地中海贫血基因检测的临床应用
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16
.
地贫患者的困境
➢ 4000元：重型地贫患儿平均每月需4000元的治疗费用以维持生
命。成年人每月的治疗费用接近万元，每年治疗费用至少10万元，每例 重症地贫患儿出生给社会和家庭带来的经济负担高达100-300万元。
➢ 20岁：重型β地贫患儿需要终生输血治疗，平均存活年龄仅10岁左
右，得不有效治疗的重型地贫患儿很难活到20岁。
正常或增加 增加
通常增加
增加
15
.
地贫的危害
➢ 轻度地贫患者无特别不良反应 ➢ 中、重度地贫患者有贫血症状，如浑身 无力、 肝脾肿大等，随着年龄增长会越来 越严重。 ➢ 重型α地贫患儿在出生24－48小时之内 死亡，而且产妇因胎儿水肿、大胎盘，极 易导致死产。 ➢ 重型β地贫以及部分中间型α地贫患者在 出生后半年左右出现进行性贫血，只能靠 输血维持生命，多在童年夭折。
重度
中度～重度
HbH带或伴 HbBart’s HbConstantSpring
正常或轻度减少
重度
大量HbBart’s 伴HbPortland
少量HbH
无
HbH包涵体 α/β
基因诊断
无
1∶1 缺失1个或突变 αα/α-，ααT/αα
无或可有
0.7～0.95 缺失2个或突变 αα/--或αα/αT-
强阳性
<10% (At birth)
0 0 <2% 5-40%
Hb Bart‘s
0
70-80% (with 20% Hb Portland)
0-20%
12
β地中海贫血及基因型
两个基因正常 :纯合子 β Gene β Gene
一个正常，另一个 :杂合子 不正常
两个基因都不正常 :纯合子
.
β Gene
Xβ Gene
6
.
地中海贫血定义及分类
根据珠蛋白肽链基因（简称α基因或β基因）缺失、缺陷或 基因突变和珠蛋白肽链合成障碍的不同，可将地贫分为α型、 β型、δβ型和δ型四种，其中以α型和β型地贫较为常见。
7
人类血红蛋白的合成和演变
.
胚胎期
gower 1- ζ2ε2 gower 2- α2ε2 Portland- ζ2γ2
＜3个月
轻型或标准型 （α地贫1）
儿童，成人
中间型（HbH病 /CS 型HbH病）
儿童，成人
重型HbBart’s 胎儿水肿综合征）
胎儿
贫血程度
无
无或轻度
中度～重度
重度
.
黄疸
无
无
轻度～中度
无或轻度
肝脾肿大 血片RBC： 形态异常
血红蛋白电泳
HbF
无 正常 正常 正常
无或轻度 轻度 正常 正常
轻度～中度
点突变，病变基因 不成β肽链
点突变，仍可做成 β肽链
β肽链合成减少， βE肽链合成
β肽链合成减少， βS肽链合成
.
重型
重型或 中间型 重型或 中间型
轻型
轻型
重度贫血
取决于β基因缺失程 度和α基因代偿和度
一般重于β +/β+纯合子
无症状，偶然发现
无症状，偶然发现
HbF 99.6%
HbF、 HbA2
HbF、 HbA2
2 1
2 1 2
2 1 2 1
2 1 2 1
2 1 2 1
.
血红蛋白正常
静止型： 1个 α缺失或 突变
轻型： 2个α基因 缺失或突 变
中间型（HbH 疾病）：3个 α 基因缺失或 突变
Hb Bart‘s： 3个 α 基 因缺失或 突变
10
α地中海贫血的临床特征
临床特点 发病年龄
静止型 （α地贫2）
.
地区
地贫
携带率(%) β地贫 合计
广东 广西 四川
8.53 14.95
1.92
2.54 6.78 2.18
11.07 21.73
4.1
台湾
4.20
1.10
5.3
香港
5.02
3.41
8.43
Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22.
Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.
0.3～0.6 缺失3个或突变 α-/--，ααT/--
阳性
11
缺失4个 --/--
α-地贫血红蛋白比较
.
表型 Hb A Hb Bart’s Hb H
正常人
97-98%
静止型携带者 96-98%
轻型地贫症状 85-95%
Hb H 疾病
下降
0
0-2% (At birth)
2-8% (At birth)
Xβ Gene
Xβ Gene
Baidu Nhomakorabea
13
β地中海贫血的基因型和临床类型
基因型
遗传型
β0/β0
纯合子
β+/β+
纯合子
β0/β+ 双重杂合子
β0/β
杂合子
β+/β
杂合子
β+/βE 双重杂合子
β+/βS 双重杂合子
分子遗传基础
临床类型
临床特点
Hb电泳
无β肽链合成
有少量β肽链合成
等位基因均有病 变，β肽链合成10%
胎儿期
成人
HbF- α2γ2 HbA- α2β2
HbA- α2β2 HbA2- α2δ2 HbF- α2γ2
8
.
地贫血红蛋白的组成
正常成人血红蛋白（Hb）有三种：HbA(α2β2)( 2.5—3.5%)、 HbA2(α2δ2)(96.5-97.5%)、HbF(α2γ2)(0-1.0%)。
9
α地中海贫血及基因型
4
4
.
遗传性血红蛋白病三大类
♪地中海贫血 (地贫)（Thalassemias ）
常见为-地贫 和 -地贫
♪异常血红蛋白病
珠蛋白结构异常，绝大部分没有或有轻度临床诊断
♪遗传性持续性胎儿血红蛋白
珠蛋白的合成不随着胎儿的发育而发生改变，胎儿血 红蛋白持续表达。
5
.
地中海贫血定义及分类
地中海贫血（Thalassemia）简称地贫（Thal），是由于 血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，使某种珠蛋白肽 链合成障碍而致的一种遗传性慢性溶血性贫血。 血红蛋白分子是由珠蛋白+血红素组成，珠蛋白由两对（4 条）肽链构成。
➢ 造血干细胞：根治重型地贫患儿的唯一方法移植造血干细胞。费
.
1 地中海贫血基因检测的临床应用
.
一、地中海贫血
2
地中海贫血的地域分布
.
α-地贫分布
β-地贫分布
➢ 全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%） ➢ 中国南方高发地区人群携带率最高可达到24%
3
中国南方地贫基因携带率
在我国，地中海贫血主要在南方广东、广西、海南、四川、 重庆等省市发病率较高，以广西、广东最为严重。
HbA2、 HbF
HbA2、 HbF
重型
中重度贫血
HbE、HbF
重型
中重度贫血
HbE、1H4bF
β地中海贫血血红蛋白组成
表现型 正常 静止型携带者 β THAL 轻型 β THAL 中间型 β THAL 重型
Hb A 正常 正常 降低 降低 降低
Hb A2 正常
Hb F 正常
.
正常
正常
正常或增加 正常或增加
.
地贫患者的困境
➢ 4000元：重型地贫患儿平均每月需4000元的治疗费用以维持生
命。成年人每月的治疗费用接近万元，每年治疗费用至少10万元，每例 重症地贫患儿出生给社会和家庭带来的经济负担高达100-300万元。
➢ 20岁：重型β地贫患儿需要终生输血治疗，平均存活年龄仅10岁左
右，得不有效治疗的重型地贫患儿很难活到20岁。
正常或增加 增加
通常增加
增加
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地贫的危害
➢ 轻度地贫患者无特别不良反应 ➢ 中、重度地贫患者有贫血症状，如浑身 无力、 肝脾肿大等，随着年龄增长会越来 越严重。 ➢ 重型α地贫患儿在出生24－48小时之内 死亡，而且产妇因胎儿水肿、大胎盘，极 易导致死产。 ➢ 重型β地贫以及部分中间型α地贫患者在 出生后半年左右出现进行性贫血，只能靠 输血维持生命，多在童年夭折。
重度
中度～重度
HbH带或伴 HbBart’s HbConstantSpring
正常或轻度减少
重度
大量HbBart’s 伴HbPortland
少量HbH
无
HbH包涵体 α/β
基因诊断
无
1∶1 缺失1个或突变 αα/α-，ααT/αα
无或可有
0.7～0.95 缺失2个或突变 αα/--或αα/αT-
强阳性
<10% (At birth)
0 0 <2% 5-40%
Hb Bart‘s
0
70-80% (with 20% Hb Portland)
0-20%
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β地中海贫血及基因型
两个基因正常 :纯合子 β Gene β Gene
一个正常，另一个 :杂合子 不正常
两个基因都不正常 :纯合子
.
β Gene
Xβ Gene
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地中海贫血定义及分类
根据珠蛋白肽链基因（简称α基因或β基因）缺失、缺陷或 基因突变和珠蛋白肽链合成障碍的不同，可将地贫分为α型、 β型、δβ型和δ型四种，其中以α型和β型地贫较为常见。
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人类血红蛋白的合成和演变
.
胚胎期
gower 1- ζ2ε2 gower 2- α2ε2 Portland- ζ2γ2
＜3个月
轻型或标准型 （α地贫1）
儿童，成人
中间型（HbH病 /CS 型HbH病）
儿童，成人
重型HbBart’s 胎儿水肿综合征）
胎儿
贫血程度
无
无或轻度
中度～重度
重度
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黄疸
无
无
轻度～中度
无或轻度
肝脾肿大 血片RBC： 形态异常
血红蛋白电泳
HbF
无 正常 正常 正常
无或轻度 轻度 正常 正常
轻度～中度
点突变，病变基因 不成β肽链
点突变，仍可做成 β肽链
β肽链合成减少， βE肽链合成
β肽链合成减少， βS肽链合成
.
重型
重型或 中间型 重型或 中间型
轻型
轻型
重度贫血
取决于β基因缺失程 度和α基因代偿和度
一般重于β +/β+纯合子
无症状，偶然发现
无症状，偶然发现
HbF 99.6%
HbF、 HbA2
HbF、 HbA2
2 1
2 1 2
2 1 2 1
2 1 2 1
2 1 2 1
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血红蛋白正常
静止型： 1个 α缺失或 突变
轻型： 2个α基因 缺失或突 变
中间型（HbH 疾病）：3个 α 基因缺失或 突变
Hb Bart‘s： 3个 α 基 因缺失或 突变
10
α地中海贫血的临床特征
临床特点 发病年龄
静止型 （α地贫2）
.
地区
地贫
携带率(%) β地贫 合计
广东 广西 四川
8.53 14.95
1.92
2.54 6.78 2.18
11.07 21.73
4.1
台湾
4.20
1.10
5.3
香港
5.02
3.41
8.43
Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22.
Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.
0.3～0.6 缺失3个或突变 α-/--，ααT/--
阳性
11
缺失4个 --/--
α-地贫血红蛋白比较
.
表型 Hb A Hb Bart’s Hb H
正常人
97-98%
静止型携带者 96-98%
轻型地贫症状 85-95%
Hb H 疾病
下降
0
0-2% (At birth)
2-8% (At birth)
Xβ Gene
Xβ Gene
Baidu Nhomakorabea
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β地中海贫血的基因型和临床类型
基因型
遗传型
β0/β0
纯合子
β+/β+
纯合子
β0/β+ 双重杂合子
β0/β
杂合子
β+/β
杂合子
β+/βE 双重杂合子
β+/βS 双重杂合子
分子遗传基础
临床类型
临床特点
Hb电泳
无β肽链合成
有少量β肽链合成
等位基因均有病 变，β肽链合成10%
胎儿期
成人
HbF- α2γ2 HbA- α2β2
HbA- α2β2 HbA2- α2δ2 HbF- α2γ2
8
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地贫血红蛋白的组成
正常成人血红蛋白（Hb）有三种：HbA(α2β2)( 2.5—3.5%)、 HbA2(α2δ2)(96.5-97.5%)、HbF(α2γ2)(0-1.0%)。
9
α地中海贫血及基因型
4
4
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遗传性血红蛋白病三大类
♪地中海贫血 (地贫)（Thalassemias ）
常见为-地贫 和 -地贫
♪异常血红蛋白病
珠蛋白结构异常，绝大部分没有或有轻度临床诊断
♪遗传性持续性胎儿血红蛋白
珠蛋白的合成不随着胎儿的发育而发生改变，胎儿血 红蛋白持续表达。
5
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地中海贫血定义及分类
地中海贫血（Thalassemia）简称地贫（Thal），是由于 血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，使某种珠蛋白肽 链合成障碍而致的一种遗传性慢性溶血性贫血。 血红蛋白分子是由珠蛋白+血红素组成，珠蛋白由两对（4 条）肽链构成。
➢ 造血干细胞：根治重型地贫患儿的唯一方法移植造血干细胞。费
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1 地中海贫血基因检测的临床应用
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一、地中海贫血
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地中海贫血的地域分布
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α-地贫分布
β-地贫分布
➢ 全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%） ➢ 中国南方高发地区人群携带率最高可达到24%
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中国南方地贫基因携带率
在我国，地中海贫血主要在南方广东、广西、海南、四川、 重庆等省市发病率较高，以广西、广东最为严重。
HbA2、 HbF
HbA2、 HbF
重型
中重度贫血
HbE、HbF
重型
中重度贫血
HbE、1H4bF
β地中海贫血血红蛋白组成
表现型 正常 静止型携带者 β THAL 轻型 β THAL 中间型 β THAL 重型
Hb A 正常 正常 降低 降低 降低
Hb A2 正常
Hb F 正常
.
正常
正常
正常或增加 正常或增加