氧化应激激活信号转导通路与胰岛素抵抗
综述PKR与胰岛素抵抗
综述PKR与胰岛素抵抗作者：陈珊珊来源：《科技视界》 2013年第34期陈珊珊(淮阴卫生高等职业技术学校，江苏淮安 223300)【摘要】胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的发病机制之一。
脂类、氧化应激及炎症因子等的刺激会导致胰岛素受体底物IRS的丝氨酸磷酸化，阻碍正常的酪氨酸磷酸化从而导致胰岛素与其受体结合并激活下游底物的P13K能力下降，减弱了胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗。
越来越多研究表明，PKR (double-stranded RNA-dependent protein kinase)在肥胖状态及脂类、炎症因子刺激下能够被激活，活化的PKR能通过激活IKKβ和JNK使IRS1的丝氨酸磷酸化升高，使IRS1的酪氨酸磷酸化减少从而阻碍了胰岛素的PI3K途径从而引起胰岛素抵抗。
本文综述了最新研究结果，阐明了PKR在胰岛素抵抗中发挥的重要作用。
【关键词】PKR；胰岛素抵抗；2型糖尿病2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病，它的特点是根治难、并发症多、发病率高，目前已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。
2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一般认为它的发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。
外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞的失代偿是糖尿病的重要发病机制[1-2]。
胰岛素抵抗发生的部位主要在肝脏、肌肉及脂肪组织，是对胰岛素敏感性的降低，原因是由于机体对胰岛素生理作用的反应性降低，主要是受体后部位对胰岛素的生物反应受损，从而引发糖耐量受损并最终导致糖尿病。
胰岛素抵抗中胰岛素信号通路受阻是重要的原因之一，在外周组织中发现PKR的激活能够通过激活IKKβ和JNK阻碍胰岛素信号通路的PI3K途径从而引起胰岛素抵抗[3-4]。
现将PKR和胰岛素抵抗的关系进行综述。
1 PKRPKR (double-stranded RNA-dependent protein kinase)是一种双链RNA依赖性蛋白激酶，在干扰素、dsRNA、病毒等诱导下激活。
抗氧化相关的信号通路
抗氧化相关的信号通路抗氧化相关的信号通路可以包括以下几个重要的途径：1. NF-κB通路：核因子-κB（NF-κB）是一种转录因子，通过调节大量抗氧化相关基因的表达，参与调控氧化应激反应。
在正常情况下，NF-κB处于细胞质中，并与其抑制剂IκB结合形成复合物。
在反应性氧化物的刺激下，IκB蛋白被降解，使NF-κB释放并进入细胞核，激活相关的抗氧化基因。
2. Nrf2通路：核因子相关因子2（Nrf2）是一种转录因子，它可以直接结合到抗氧化响应元素（ARE）启动子区域，激活抗氧化酶的转录。
在正常情况下，Nrf2位于细胞质中，并通过结合其抑制剂Keap1而被静止。
然而，当细胞处于氧化应激或电子接受者的激活状态时，Nrf2从Keap1中解离，并进入细胞核，激活抗氧化酶的基因表达。
3. PI3K/Akt通路：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B （Akt）通路在细胞中起着重要的生存信号传导作用。
Akt的活化可以通过多种途径增强细胞的抗氧化能力。
一方面，Akt 可以通过抑制FOXO转录因子的活性，减少抗氧化相关的基因的表达。
另一方面，Akt可以通过激活Nrf2通路来增加抗氧化基因的转录。
4. MAPK通路：线粒体抗氧化酶基因的表达往往受到线粒体孤儿受体的调节，比如P53和Nrf2。
这些线粒体孤儿受体的活性可以通过线粒体糖代谢相关激酶（AMPK）和线粒体PERK/eIF2α通路中线粒体rhodanase的活性调控来维持。
而这些通路的活化往往依赖于线粒体抗氧化酶基因的表达。
以上是几个比较典型的抗氧化相关信号通路，这些通路在细胞中的正常运行和平衡对于维持细胞的抗氧化平衡和防止过氧化损伤非常重要。
氧化应激通路
氧化应激通路氧化应激通路是一种重要的细胞信号传导途径，它在细胞内起着调节生理活动和维持内稳态的关键作用。
当细胞受到外界环境的压力或损伤时，会引发氧化应激反应，导致细胞内氧化还原平衡失调，产生过多的活性氧自由基，从而引发一系列不良生物学效应。
氧化应激通路的核心是氧化还原反应，即氧化还原平衡的破坏和自由基的产生。
在正常情况下，细胞内有一套完善的抗氧化防御系统，包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等，可以清除自由基，维持细胞内的氧化还原平衡。
但是当外界环境压力过大或内部抗氧化系统失调时，氧化应激通路就会被激活。
氧化应激通路的激活会导致一系列生物学效应。
首先，活性氧自由基的产生会损伤细胞膜、DNA、蛋白质等生物大分子，导致细胞结构和功能的异常。
其次，氧化应激还会诱导炎症反应的发生，进一步加剧细胞损伤和组织炎症。
此外，氧化应激还与许多疾病的发生和发展密切相关，如心血管疾病、神经退行性疾病、肿瘤等。
针对氧化应激通路的调节成为当前研究的热点之一。
一方面，可以通过增加抗氧化物质的摄入，如维生素C、维生素E、多酚类化合物等，来增强细胞内的抗氧化能力，减少氧化应激的损伤。
另一方面，研究人员也致力于寻找新的抗氧化剂和氧化应激通路的调节剂，以期通过干预氧化应激通路来治疗相关疾病。
总的来说，氧化应激通路在细胞生物学中扮演着不可或缺的角色，它既是细胞应对外界环境压力的重要途径，也是许多疾病发生发展的关键环节。
通过深入研究氧化应激通路的机制和调节途径，有望为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法，从而促进人类健康的发展。
希望未来能有更多的科研人员投入到这一领域的研究中，共同探索氧化应激通路的奥秘，为人类健康作出更大的贡献。
胰岛素抵抗与心血管病理生理机制分析
胰岛素抵抗与心血管病理生理机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，它与心血管疾病的发生发展密切相关。
胰岛素抵抗是指机体组织对胰岛素的反应性降低，导致胰岛素的生物效应减弱，从而影响了葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢。
胰岛素抵抗不仅与糖尿病相关，还与很多心血管疾病密切相关，包括高血压、冠心病、脑血管疾病等。
在本文中，我们将对胰岛素抵抗与心血管病理生理机制进行深入分析。
让我们来了解一下正常胰岛素信号通路。
胰岛素通过结合靶细胞表面的胰岛素受体，启动一系列信号传导通路，促进葡萄糖摄取和利用、脂肪合成和抑制葡萄糖生成等生理效应。
当胰岛素抵抗发生时，胰岛素受体的信号传导通路受到干扰，造成细胞内信号转导通路的异常活化或抑制，导致了胰岛素生物效应减弱。
这种生物效应的减弱不仅导致了血糖升高，还直接影响了血脂代谢，加速了动脉粥样硬化的发生和发展。
胰岛素抵抗导致的高血糖状态会直接影响心血管系统。
高血糖通过多种机制影响血管内皮细胞功能，包括促进炎症因子分泌、增加氧化应激、促进血小板聚集等，从而促进动脉粥样硬化的形成。
高血糖还会影响血管壁的纤维蛋白溶解系统，导致纤维蛋白溶解活性降低，加速血栓形成。
胰岛素抵抗还会导致血脂异常，包括高甘油三酯、低密度脂蛋白等异常，这些异常血脂也是动脉粥样硬化的重要诱因。
胰岛素抵抗与高血压也有着密切的关系。
胰岛素抵抗可通过多种机制导致血管紧张素生成增加，血管紧张素是强烈的血管收缩剂，它会直接引起血管紧张，导致血压升高。
胰岛素抵抗还影响肾小管对钠的重吸收，导致体液潴留，也是高血压的重要原因之一。
胰岛素抵抗还会引起血管内皮功能异常，包括血管内皮细胞增生、血管紧张素生成增加、氧化应激增加等，这些异常会导致血管重构发生异常，从而加速了动脉粥样硬化的形成。
胰岛素抵抗还会导致炎症因子、凝血因子的异常分泌，从而加速了血栓形成。
胰岛素抵抗与心血管病理生理机制密切相关，它在多个方面影响了心血管系统的功能，从而加速了心血管疾病的发生和发展。
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制糖尿病是一种由胰岛素不足或不起作用引起的严重慢性疾病。
胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，它可以帮助身体的细胞吸收血液中的葡萄糖并转化为能量。
在糖尿病患者中，胰岛素无法发挥作用，导致血液中的葡萄糖不能被细胞所利用，从而导致高血糖和其他身体问题。
糖尿病的发生和发展与许多分子机制有关。
其中一个关键因素是胰岛素信号转导的分子机制。
胰岛素信号转导是指胰岛素通过与细胞表面上的受体相结合，激活一系列内部酶、蛋白质和信号分子，最终促进葡萄糖吸收和利用的过程。
在正常情况下，胰岛素可以与胰岛素受体结合，并激活胰岛素受体底物1（IRS1）和2（IRS2）。
IRS1和IRS2是两种关键的胰岛素信号分子，它们可以激活一些重要的细胞信号通路，包括糖原合成酶通路、葡萄糖转运体(GLUT4)通路和脂肪酸合成酶通路等。
这些信号通路可以在细胞内产生多种反应，包括调节葡萄糖的代谢和利用、促进糖原和脂肪的合成以及增强葡萄糖的吸收等。
然而，对于糖尿病患者而言，这个过程并不顺利。
糖尿病患者中，IRS1和IRS2的功能被抑制，因此，它们不再能够有效地激活信号通路。
这一病理机制通常被称为“胰岛素抵抗”。
此外，还有一些其他的分子机制可能导致糖尿病的发生和发展。
例如，在糖尿病患者中，存在一种叫做“脂肪酸诱导胰岛素抵抗”的现象。
这种现象表现为，在饮食中摄入大量脂肪酸时，脂肪酸可以抑制胰岛素信号的转导，导致胰岛素信号不畅通和胰岛素抵抗。
此外，在糖尿病患者中，还存在一些其他的分子机制，如细胞死亡和氧化应激等，这些也可能影响胰岛素信号转导以及胰岛素反应。
幸运的是，研究人员们已经取得了很多关于糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控的突破。
他们正在探索各种可能的治疗方法，包括药物、生物治疗、改变饮食和运动等。
在未来，这些方法可能会结合在一起，形成更有效的综合治疗方法。
总之，糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控是非常复杂、多变的过程。
虽然我们已经做了很多工作来理解这些过程，但仍有很多未知的领域需要研究和探索。
氧化应激 新思路 国自然-概念解析以及定义
氧化应激新思路国自然-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述随着科技的发展和人类生活方式的改变，现代社会人们面临着日益增多的环境压力和生活压力，导致身心健康问题的日益突出。
在这个背景下，研究氧化应激及其对人体健康的影响成为了当前医学和生物学领域的热点研究。
氧化应激是指生物体内外的氧自由基和氧反应产物过量积累，导致细胞发生一系列的不可逆反应，从而引发一系列生理和病理过程的综合总称。
氧化应激在正常生理状态下与组织机能的维持有着一定的关系，是生物体内氧代谢抵达平衡的一种机制。
然而，当环境中的氧自由基和氧反应产物超过生物体抗氧化能力时，就会导致氧化应激的产生。
氧化应激对细胞、组织和器官产生了广泛而复杂的影响，对人体的健康产生了重要的影响。
随着对氧化应激研究的深入，科学家们逐渐认识到氧化应激与多种疾病的发生发展密切相关。
氧化应激已经被证实与多种疾病的发生发展密切相关，包括心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤和炎症等。
目前，研究氧化应激对疾病的发病机制和临床治疗具有重要的意义，对于预防和治疗这些疾病具有重要的价值。
因此，本文旨在通过对氧化应激进行全面深入的研究，探讨其对人体健康的影响，提出新的研究思路和治疗策略，为促进人类健康和疾病的防治提供新的思路和方法。
通过深入研究，相信可以为人类的健康事业作出贡献，为解决氧化应激相关问题提供有力的科学支持。
在结论部分，我们将总结前文的研究成果，提出新的思路和展望未来的研究方向。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章将分为三个主要部分：引言、正文和结论。
引言部分主要介绍氧化应激的背景和研究意义。
首先，概述氧化应激的概念和相关领域的研究进展。
其次，明确文章的目的，即通过新思路探索和解决氧化应激相关的问题。
最后，总结引言部分，为接下来的正文做铺垫。
正文部分将分为三个要点进行讨论。
第一个要点将详细介绍氧化应激的基本原理和机制。
包括氧化应激的定义、生成机制以及对细胞和生物体的影响等内容。
高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化
高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化【摘要】胰岛素在调节血糖水平中起着至关重要的作用。
高血糖状态下，胰岛素的信号转导通路会发生一系列的变化。
本文旨在探讨高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化，并对其潜在的机制进行分析和讨论。
通过对相关文献的综合分析，我们发现，在高血糖状态下，胰岛素受体的表达和活性降低，导致信号传递的减弱；同时，多种调节胰岛素信号通路的分子如IRS-1、PI3K、Akt等也发生了异常变化。
此外，氧化应激、炎症反应、脂肪酸转运等内外环境因素都可能参与了高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化。
这些变化不仅会影响胰岛素的生物学功能，还会进一步加重胰岛素抵抗和高血糖的程度。
因此，深入研究高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化对于预防和治疗糖尿病具有重要意义。
【关键词】高血糖状态；胰岛素信号转导通路；胰岛素抵抗；糖尿病一、引言随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病已经成为全球范围内一种日益普遍的慢性代谢性疾病。
根据世界卫生组织的统计数据，全球约有4.14亿糖尿病患者。
胰岛素作为对血糖水平起调节作用的关键激素，在糖尿病的发生和发展中起着重要的作用。
胰岛素的主要作用机制是通过与胰岛素受体结合，激活一系列下游信号传导通路，最终调节葡萄糖的代谢和血糖水平的稳定。
然而，高血糖状态下，胰岛素信号转导通路会发生一系列的变化，导致胰岛素的生物学功能下降，引起胰岛素抵抗和高血糖等症状。
因此，深入研究高血糖状态下胰岛素信号转导通路的变化对于预防和治疗糖尿病具有重要意义。
二、高血糖状态下胰岛素受体的表达和活性降低胰岛素信号转导通路的起始点是胰岛素受体。
胰岛素受体是由两个亚基构成的跨膜蛋白，在胰岛素的结合下发生构象变化，激活其自身酪氨酸激酶活性。
这一过程是胰岛素信号转导通路的关键步骤。
在高血糖状态下，胰岛素受体的表达和活性均会降低，从而影响其对胰岛素的敏感性。
研究表明，高血糖状态下胰岛素受体的表达受到糖尿病相关基因的调控，如PPARγ、GLUT4等。
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。
本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。
2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。
胰岛素抵抗_血脂异常与氧化应激_杨曦
作者单位：５３００２１南宁市，广西医科大学第一附属医院老年内分泌代谢科胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）与血脂异常是心血管疾病的主要危险因素，是代谢综合征（ＭＳ）主要机制和主要成分。
近年来，越来越多的证据表明ＩＲ、血脂异常与氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｒｅｓｔｒｅｓｓ）关系密切。
探讨ＩＲ与血脂异常的氧化应激机制，是寻找ＭＳ、ＩＲ新的治疗方法，以及充分利用当前药物的关键。
现将近年有关研究作一综述。
１氧化应激氧在机体组织的正常代谢反应过程中，可以形成一些自由基，包括Ｏ２－、过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）、羟基（ＯＨ－）等。
通常这三种自由基被称为活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）。
正常机体组织细胞中ＲＯＳ的产生和清除处于动态平衡状态，而病理因素则使ＲＯＳ产生过多或代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时，过剩的ＲＯＳ参与氧化生物大分子过程，使细胞脂质过氧化并使溶酶体、线粒体损伤，称为氧化应激。
氧化应激包括外源性和内源性［１］，是细胞损伤的主要原因。
２ＩＲ与血脂异常２．１ＩＲ导致血脂异常ＩＲ时，胰岛素抑制游离脂肪酸（ＦＦＡ）释放作用减弱，内脏脂肪细胞对糖皮质激素和儿茶酚氨等激素的作用更加敏感，后者使脂肪细胞将大量的ＦＦＡ释放入门静脉系统，这种游离的非酯化的脂肪酸不能转化为酮体，而作为原料使胆固醇、甘油三酯（ＴＧ）、极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）在肝脏合成增加。
脂肪组织的脂蛋白酯酶（ＬＰＬ）对胰岛素的反应减弱使ＶＬＤＬ降解减少，血浆中ＶＬＤＬ水平升高，为低密度脂蛋白（ＬＤＬ）的合成提供了更多的原料，使ＬＤＬ合成增加。
同时ＶＬＤＬ和乳糜微粒分解代谢降低，释出的磷脂、载脂蛋白Ａ（ＡｐｏＡ）减少，使ＨＤＬ合成减少；机体代偿性地产生过多的胰岛素，激活肝脏的内皮细胞酶活性，使ＨＤＬ分解代谢增加，血浆水平下降；组装高密度脂蛋白（ＨＤＬ）颗粒首先要将游离胆固醇运出细胞外，然后游离胆固醇与ＨＤＬ颗粒结合形成ＨＤＬ－Ｃ。
NF_B信号转导通路与胰岛素抵抗_薛冰
第14卷 第8期 2012 年 8 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMV ol. 14 No. 8 Aug .，2012胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍，是2型糖尿病、代谢综合征、血脂紊乱和动脉粥样硬化的主要病理生理学机制。
目前研究认为，胰岛素抵抗是一个慢性亚临床炎症过程，在此过程中，炎症和胰岛素抵抗相互促动，导致机体内环境的一系列改变。
核因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）在多种组织细胞中广泛存在，在细胞信号传导及基因表达调控中起重要作用，是炎症启动、调节的关键核因子，其介导的炎症反应是近年来有关胰岛素抵抗机制研究的热点之一。
本文就NF-κB 信号转导通路与胰岛素抵抗的研究进展做简要综述。
1 NF-κB信号转导通路概述NF-κB 信号转导通路主要包括NF-κB、NF-κB 抑制蛋白（ inhibitory nuclear factor-kappa B，IκB）和IκB 激酶（ IκB kinase，IKK）。
1986年，Sen 和Baltimore 应用凝胶电泳迁移率分析实验，首先报道了在B 细胞核提取物中，存在一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB 序列（GGGACTTTCC）特异结合的核蛋白因子，称之为NF-κB [1]。
NF-κB 属于Rel 蛋白家族，目前在哺乳动物细胞中已发现有5种成员，它们分别是RelA （p65）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52），在其氨基末端均含有一个由300个氨基酸组成的Rel 同源结构域，内含DNA 结合域、二聚化域、IκB 结合域和核定位信号域，其中RelA、RelB 和c-Rel 的C 端还含有转录活化结构域。
胰岛素信号通路中的关键蛋白与糖尿病
胰岛素信号通路中的关键蛋白与糖尿病糖尿病是一种常见的代谢性疾病，世界范围内患病率逐年增加。
胰岛素信号通路是糖尿病发生发展过程中的一个重要环节。
该信号通路参与了机体对血糖的调控，旨在维持血糖水平在正常范围内。
然而，胰岛素信号通路的紊乱会导致糖尿病的发生和发展。
本文将介绍与胰岛素信号通路相关的关键蛋白以及它们在糖尿病发生发展中的作用。
一、胰岛素与糖尿病的关系糖尿病是由于胰岛素信号通路的异常引起的一组疾病。
人体中的胰岛素由胰岛细胞合成和分泌，它的主要作用是调节血糖水平。
胰岛素与细胞介导的卡路里代谢、脂肪合成、葡萄糖摄取和胰岛素抵抗等关键过程密切相关。
胰岛素信号通路的正常功能是维持血糖水平的重要保证，而当该信号通路出现异常时，就会导致糖尿病的发病。
二、胰岛素信号通路的基本过程胰岛素信号通路包括多个重要的信号蛋白和分子，其中包括胰岛素受体、胰岛素受体底物、下游信号分子等。
胰岛素受体是整个信号通路的起始点，它位于细胞膜上，由两个亚单位组成。
当胰岛素结合到受体上时，可以激活受体酪氨酸激酶活性，进而启动下游的信号传导。
在胰岛素信号通路中，胰岛素受体底物磷酸化是一个关键的步骤。
磷酸化的胰岛素受体底物能够结合到多个信号分子，如胰岛素受体底物-1 (IRS-1) 和-2 (IRS-2)。
这些底物起着传递信号的作用，将胰岛素信号传递给细胞内的下游分子。
三、胰岛素信号通路中的关键蛋白1. PI3K/Akt信号通路磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 是胰岛素信号通路中的一个重要蛋白。
当IRS-1和IRS-2磷酸化之后，它们能够与PI3K结合。
PI3K进而磷酸化磷脂酰肌醇二磷酸 (PIP2)，生成磷脂酰肌醇三磷酸 (PIP3)。
PIP3能够激活蛋白激酶B（Akt）这一重要的下游信号分子。
Akt在胰岛素信号通路中发挥着重要的调控作用，它能够促进葡萄糖摄取和糖代谢，同时还参与了脂肪和蛋白质的合成等关键过程。
2. MAPK/ERK信号通路线粒体逆向传递调节蛋白 (MnSOD) 是胰岛素信号通路中的另一个重要的蛋白。
糖尿病 百度百科
糖尿病百科名片糖尿病的早期症状，糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。
通常用紫灵芝来调养糖尿病，以恢复血糖平稳状态，防止糖尿病并发症。
基本概述症状及分类我国最早的医书《黄帝内经素问》及《灵枢》中就记载了“消渴症”这一病名。
汉代名医张仲景《金匮要略》之消渴篇对“三多”症状亦有记载。
唐朝初年，我国著名医家甄立言首先指出，消渴症患者的小便是甜的。
糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病和2型糖尿病。
在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。
1型糖尿病其中1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。
2型糖尿病2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。
胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。
胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。
临床观察胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，高达90%左右。
糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。
糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。
症状分析糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。
多食由于大量尿糖丢失，如每日失糖500克以上，机体处于半饥饿状糖尿病环境因素态，能量缺乏需要补充引起食欲亢进，食量增加。
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强李宏亮李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。
目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和氧化应激（oxidative stress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。
本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。
1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
ERS 是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。
目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。
1.1 内质网应激与胰岛β细胞胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。
但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。
Scheuner D等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示e IF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。
I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。
氧化应激激活信号转导通路与胰岛素抵抗
ｑａｙｏ ｓ ｎｕｎｒ ｉ ｎ ｃ ｔｌ ［ ］ Ｊ Ｃｉ Ｅ ｄｃｎｌ ｕ ｌ ｂ ｅ ｉ ｌ— ｓｔ ｔ ｏ ｒ ｓ Ｊ ． ｌ ｎｏｒ ｏ ｌ ｅ ｓｉ ｅｓ ｎｏ ａ ｎ ｉ
［ 文章编号】１７－ ６ （０８０ － ８－ ６３ ７８２０ ）６０ ９０ ７ ８ ３
氧 化 应 激 激 活 信 号 转 导 通 路 与 胰 岛 素 抵 抗▲
孙晓菲 刘 红 审校） （ ， （ 广西 医 大学 科 研究生院 ２０ 级一班 ， ０６ 南宁 ５０２ ； ３０ １
第一 附属 Ｉ Ｅ 内分 泌科 ， ＫＩ 南宁 ５０２ ） ３０ １
［ 关键词］ 氧化应激 ； 信号转导 ； 岛素抵抗 胰
［ 中图法分类号 】Ｒ５ ２６ １． ［ 文献标识码 】 Ａ
胰岛素抵抗（ｎｕｉ Ｒ ｓ ｔ ｃ ， 、 岛 Ｂ细胞功能受损 体现在 ： 方面通过 直接清 除生成 的各 种 自由基 ， 护组织免 Ｉｓｌ ｅｉａ ｅ Ｉ 胰 ｎ ｓ ｎ Ｒ） 一 保
ｉ ｔｗｔ ｐｌ ｙｉ ｖ ｙｓ ｄ ｍ Ｊ． ｉ Ｅ ｄｃｎ ｔ ， ｆｎ ｉ ｏ ｃｓｅ ａ ｎｒ ｅ［］Ｊ ｌ ｎｏ ｉ ｌ ｅｂ ｅ ｓ ｈ ｙ ｔｏｌ ｙ ｏ Ｃｎ ｒ ｏＭ ａ
２０ ８ （０ ４ ０ ４ １． ０２，７ １ ）：６ ７～ ６ ０
［］Ｎｕｏ ｉ ｅ ， ０ ，４（ ）７ ７ ． Ｊ． ｅｒ ｃ Ｌｔ２ ３３９ ２ ： ｓ ｔ ０ ５－ ８ ［９ 杨凌辉 ， １］ 邹大进． 肥胖 致胰 岛素 抵抗 的机制 ［］ 中华 内分泌 代 Ｊ．
氧化应激和糖尿病
一、氧化应激的定义相关及其作用氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。
氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。
氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。
机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。
它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。
正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。
但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。
ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。
1 葡萄糖自氧化葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。
2 蛋白质的非酶促糖基化在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。
即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。
内质网应激、JNK通路在胰岛素抵抗发生中的相关作用
主堡医堂盘查呈塑！堡！旦！旦筮！！鲞笠！翅塑堕！丛塑』垡堕塑：里尘型！翌！：！塑！，ｙ！！：！！：盟！：鱼内质网应激、ＪＮＫ通路在胰岛素抵抗发生中的相关作用侯志强李宏亮李光伟胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能减退是２型糖尿病（１２ＤＭ）发病的两个关键因素，但他ＤＭ的病因和发病机制尚未完全阐明。
近年来众多证据表明糖尿病时不同组织中的氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ）和内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲｓ）的水平升高，二者均可通过ｃ—Ｊｕｎ氨基端激酶（ｃ—ＪｕｎＮ－ｆｅＨｎｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）通路的活化在胰岛素抵抗中发挥重要作用。
本文将对上述三者在胰岛素抵抗发生中的作用及相互影响作一综述。
１．内质网应激与胰岛素抵抗：内质网（ＥＲ）广泛存在于真核细胞中，ＥＲ不但是贮存ｃａ２＋的主要场所而且还可加工合成各种分泌型蛋白和膜蛋白，故其对应激极为敏感，应激状态下ＥＲ功能紊乱可导致ＥＲｓ。
近来研究认为ＥＲｓ与Ｔ２ＤＭ外周组织中胰岛素抵抗密切相关¨…。
在饮食诱导（高脂喂养）和遗传性（ｏｂ／ｏｂ）的肥胖小鼠模型及体外诱导肝细胞ＥＲｓ的研究中发现肝脏和脂肪组织中ＥＲＳ标志物如内质网激酶（或ＰＲＫ样激酶，ＰＥＲＫ），真核细胞翻译起始子（ｅＩＦ２ｄ）口１，ＪＮＫ及葡萄糖调节蛋白７８（ＧＲＰ７８）／ＢｉｐＨｏ的ｍＲＮＡ水平均显著增加。
０ｚｃａｎ等”ｏ在体外应用毒胡萝卜素诱导肝细胞发生ＥＲｓ时发现胰岛素受体底物１（ＩＲｓ．１）的酪氨酸磷酸化是明显降低的，而ＪＮＫ依赖性的丝氨酸磷酸化是升高的，这说职ＥＲｓ减弱了胰岛素受体信号通路；给予合成抑制剂ｓＰ６００１２５或抑制性多肽一ＪＩＰ阻断ＪＮＫ通路后，可阻断胡萝卜素诱导的胰岛素受体信号受损。
这提示ＥＲｓ可通过促进ＪＮＫ依赖性的ＩＲｓ—ｌ丝氨酸磷酸化而影响胰岛素的受体信号通路，导致胰岛素抵抗。
ｘ一盒结合蛋白－１（ｘＢＰ一１）是一种调节多种基因表达的转录因子，是调控ＥＲｓ的关键因子。
氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究
氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究近年来，胰岛素抵抗成为了许多人所关注的问题，这是一种导致细胞对胰岛素反应性降低的病理状态，是糖尿病、高血压等疾病的主要原因之一。
而氧化应激作为一种细胞应激反应，近年来也成为了研究糖尿病、高血压以及多种疾病的热点话题之一。
本文将从氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究，从分子机制出发，理解其之间的关联。
一、什么是氧化应激氧化应激是指在细胞内发生氧化还原反应，导致氧化还原物质的平衡发生破坏，形成过量的自由基，这些自由基反应活性强，能够破坏细胞内的生物大分子，如蛋白质、脂质和核酸等，使它们的功能丧失或被改变，导致细胞死亡或功能异常。
氧化应激的形成常常由于多种原因，如缺氧、氧气过量、化学物质、辐射，以及饮食不良等。
二、什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指机体对胰岛素反应性降低。
在正常情况下，胰岛素在血液中泵送糖分进入肝脏、肌肉和脂肪细胞，促进糖代谢、饱和度控制和脂肪的降解，使血糖保持在正常范围内。
但胰岛素抵抗状况下，细胞对胰岛素的反应性下降，胰岛素的效果降低，饱和度控制失控，而糖和脂肪细胞的合成则增加，导致血糖水平升高。
胰岛素抵抗是糖尿病、高血压等疾病的主要病因之一，严重危害人体健康。
三、氧化应激与胰岛素抵抗的关系氧化应激和胰岛素抵抗之间的关系有很多研究，研究表明氧化应激与胰岛素抵抗之间具有着密切的联系。
首先，氧化应激与胰岛素抵抗有着相互作用的作用。
氧化应激状况下，会产生大量的自由基，可以直接或间接地影响胰岛素受体的结构和功能，改变胰岛素受体分子的数量和结构，导致胰岛素分子与受体结合能力下降。
此外，氧化应激对胰岛素受体下游的生物信号通路，如磷酸化、酪氨酸激酶等都有重大的影响，使得胰岛素效应发生异常，胰岛素的分泌、稳定性与代谢也会发生改变。
其次，氧化应激在糖尿病、高血压等疾病中发挥着重要作用。
糖尿病患者存在大量氧化应激，经过一段时间的处理后，胰岛素分泌会减少，使得患者充分利用葡萄糖的能力降低，胰岛素抵抗也随之发生。
金属元素与糖尿病关系的研究进展
综述һ基金项目:广西壮族自治区临床重点专科建设(２０１８)作者简介:何明杰(１９８６~)ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主治医师ꎬ研究方向:糖尿病基础与临床ꎮ通信作者:吴标良(１９７８~)ꎬ男ꎬ博士ꎬ主任医师ꎬ研究方向:内分泌代谢性疾病ꎬ电子邮箱:ｍｕｃｕｎ８８９＠１６３.ｃｏｍꎮ金属元素与糖尿病关系的研究进展һ何明杰㊀吴标良(右江民族医学院附属医院内分泌科ꎬ广西百色市㊀５３３０００ꎬ电子邮箱:３７２８０７２３４＠ｑｑ.ｃｏｍ)ʌ提要ɔ㊀环境中的金属元素可影响人体细胞的代谢和功能ꎬ甚至可诱发一些疾病ꎮ研究发现部分金属元素可影响体内葡萄糖和脂肪代谢ꎬ导致胰岛素抵抗ꎬ与糖尿病发病密切相关ꎮ本文就铜㊁铁㊁锌㊁铝与糖尿病的关系进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀糖尿病ꎻ金属元素ꎻ氧化应激ꎻ胰岛素抵抗ꎻ铜ꎻ铁ꎻ锌ꎻ铝ꎻ综述ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ５８７.１㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０１９)２４￣３１８１￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１９.２４.２０㊀㊀糖尿病是遗传和环境等因素共同作用而引起的慢性非传染性疾病ꎬ具有高致死率和高致残率的特点ꎬ严重威胁人类健康ꎮ金属元素是人体不可或缺的必要营养物质ꎬ其参与人体细胞代谢和生理生化过程ꎮ有研究发现ꎬ部分金属离子失调可影响体内葡萄糖和脂肪代谢ꎬ导致胰岛素抵抗ꎬ而胰岛素抵抗是２型糖尿病的主要发病机制之一ꎮ因此ꎬ某些金属元素与糖尿病的发病密切相关[１－２]ꎮ本文就常见的金属元素铜㊁铁㊁锌㊁铝与糖尿病的关系进行综述ꎬ为预防及早期发现糖尿病提供参考ꎮ１㊀铜与糖尿病的关系铜是人体必需的微量元素ꎬ是人体内蛋白质和酶的重要组成部分ꎬ在机体的代谢过程中具有重要作用ꎮ人体铜代谢失衡时ꎬ可导致内分泌㊁血液㊁神经系统疾病的发生ꎮ有研究发现ꎬ糖尿病患者血清中的铜离子浓度高于非糖尿病患者ꎬ血清铜离子浓度与胰岛素抵抗成正相关[３]ꎮ还有研究发现ꎬ头发中铜离子浓度与胰岛素抵抗呈正相关[４]ꎮ以上研究结果提示铜可促进胰岛素抵抗的发生ꎮ此外ꎬ血铜水平高是代谢综合征和糖尿病并发症发生的影响因素[５]ꎻ铜还是一种强氧化剂ꎬ是催化电子转移理想的辅酶因子[６]ꎮ铜可以参与活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的Ｆｅｎｔｏｎ样反应ꎬ过多的活性氧可引起氧化应激ꎬ损伤人体细胞ꎬ而氧化应激在胰岛素抵抗过程中也扮演重要角色[７]ꎮ线粒体是产生三磷酸腺苷的中心ꎬ具有消耗能量和清除ＲＯＳ的作用ꎮ过多的ＲＯＳ及能量底物可导致线粒体功能障碍ꎬ从而间接影响脂质及葡萄糖代谢ꎬ进而引起胰岛素抵抗[８]ꎮ铜在人体以铜离子和铜结合蛋白形式存在ꎬ铜螯合剂可与铜离子结合形成无活性的化合物ꎮ动物实验发现[９]ꎬ糖尿病小鼠血清中的铜离子和活性氧水平均高于非糖尿病小鼠ꎬ使用铜螯合剂治疗可降低血清铜离子及ＲＯＳ水平ꎬ减轻胰岛素抵抗ꎬ说明铜离子具有促进胰岛素抵抗和糖尿病发生的作用ꎬ铜螯合剂可能成为治疗糖尿病的新药物ꎮ２㊀铁与糖尿病的关系铁是人体维持正常生命活动不可或缺的金属元素ꎬ其参与血红蛋白合成㊁氧气运输㊁呼吸运动㊁能量代谢等ꎮ铁失调是导致肥胖相关性代谢性疾病(如２型糖尿病)的一个潜在因素ꎮ有研究表明ꎬ铁过载发生在胰岛素抵抗之前ꎬ降低血清铁水平可以增加胰岛素敏感性[１０]ꎮ目前ꎬ关于铁导致糖尿病发生的机制主要有诱发炎症反应和促进氧化应激两种假说ꎮ当机体铁过载ꎬ可引起氧化剂和抗氧化剂失衡ꎬ诱导氧化应激[１１]ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ其中过氧化最主要的产物丙二醛可造成人体胰腺组织特别是胰岛Ｂ细胞损伤[１２－１３]ꎬ而胰腺组织坏死或胰岛Ｂ细胞凋亡都可导致胰岛素分泌减少ꎬ进而导致血糖升高ꎮ此外ꎬ铁过载还可激活细胞核因子ꎬ同时促使肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ￣α)释放增加[１４]ꎬ而ＴＮＦ￣α通过激活多个炎症通路诱发胰岛Ｂ细胞凋亡ꎬ导致胰岛素分泌下降ꎮ其次ꎬ炎症反应可导致胰岛素信号转导通路中断ꎬ引起胰岛素敏感性下降[１５]ꎬ继而出现糖代谢紊乱ꎮ血清铁蛋白在能量代谢紊乱中起关键作用ꎬ高水平的血清铁蛋白可能通过影响脂质代谢异常来影响糖代谢[１６]ꎬ铁蛋白水平升高会使促炎细胞因子诱发炎症反应ꎮ临床研究表明ꎬ血清铁蛋白水平与绝经后妇女的胰岛素抵抗和代谢综合征呈正相关[１７]ꎮ铁调素是铁代谢和脂质运载蛋白２的主要调节器ꎬ肥胖人群的铁调素基因表达水平显著升高ꎬ而肥胖常常伴随铁过载ꎬ这也是肥胖导致胰岛素抵抗和代谢综合征的原因之一[１８]ꎮ研究显示ꎬ采用去铁酮治疗可降低糖尿病心肌病大鼠的血清铁㊁血清铁蛋白㊁丙二醛㊁血糖水平和胰岛素抵抗指数ꎬ升高超氧化物歧化酶水平ꎬ说明去铁治疗有利于降低血糖ꎬ减轻胰岛素抵抗[１９]ꎬ进而降低糖尿病发生风险ꎮ３㊀锌与糖尿病的关系锌原子是胰岛素分子中的重要组成部分ꎬ参与维持胰岛素的稳定性和生物效应ꎮ锌可在胰腺α和β细胞中检测到ꎬ其对于胰岛β细胞中胰岛素的合成㊁储存和分泌起关键作用ꎬ能够增加胰岛素信号通路的活性ꎬ当锌缺乏时可导致胰岛素分泌减少[２０]ꎮ此外ꎬ锌缺乏还会增加糖尿病的发病风险ꎬ其原因是胰岛素在合成过程中需形成含锌六聚体ꎬ而缺锌将导致胰岛素合成受限ꎬ胰岛素敏感性降低[２１]ꎮ有研究显示ꎬ青春期前儿童的血清锌水平与胰岛素抵抗相关ꎬ血清锌浓度下降的儿童胰岛素抵抗发生率为９６％[２２]ꎮ且有研究显示ꎬ血清锌水平与空腹血糖㊁餐后血糖㊁糖化血红蛋白水平及胰岛素抵抗指数呈负相关ꎬ表明锌可促进胰岛素分泌㊁提高胰岛素敏感性ꎬ在维持血糖稳定中发挥积极作用[２３]ꎮ锌还能抑制胰高血糖素的分泌ꎬ虽然其具体机制尚不明确ꎬ但补锌可以改善２型糖尿病患者的血糖控制情况[２４]ꎬ但并不能增加糖尿病患者的胰岛素分泌ꎮ有研究认为ꎬ锌主要通过抗氧化应激㊁抑制炎症因子及抗凋亡的作用降低血糖[２５]ꎮ细胞内的锌是由锌转运蛋白严格调控ꎬ金属硫蛋白调节锌的吸收㊁储存和分布[２６]ꎮ研究发现ꎬ锌浓度高于１００μｍｏｌ/Ｌ时具有抑制炎症反应及抗凋亡的作用[２７]ꎬ增加锌的摄入可升高金属硫蛋白水平ꎬ后者在介导抗凋亡等方面发挥重要作用[２８]ꎮ有学者认为ꎬ高锌摄入降低血糖的原因可能与高锌减少了锌转运蛋白的变异有关[２９]ꎮ锌的转运蛋白参与维持哺乳动物细胞中锌的稳态ꎬ与人类及哺乳动物的胰岛素抵抗和２型糖尿病的发生风险密切相关[３０]ꎮ因此ꎬ锌在血糖控制方面发挥重要作用ꎬ缺锌可导致糖代谢紊乱ꎬ高锌摄入可能可以减少糖代谢紊乱和糖尿病的发生风险ꎮ４㊀铝与糖尿病的关系铝作为常见的金属元素ꎬ广泛存在于环境中ꎮ其可通过呼吸㊁口服㊁皮肤接触等多种方式进入机体ꎬ并在肝肾㊁血液㊁大脑及骨骼等沉积ꎬ长期大量摄入可造成多种组织㊁器官损伤ꎮ人体内的铝主要来源于水㊁食物㊁空气㊁铝制剂等ꎬ高含量的铝对人体肝肾㊁骨骼㊁免疫系统及神经内分泌系统均有影响[３１]ꎮ越来越多的研究发现过多的铝摄入与人体血糖升高相关ꎮ阎飞[３２]调查发现ꎬ长期铝作业工人的血糖高于正常人群ꎮ本课题组前期研究亦发现ꎬ铝工业基地居民的血糖水平与血清铝含量呈正相关ꎬ表明长期高铝暴露可导致糖代谢紊乱[３３]ꎮ何明杰等[３４]前期研究发现ꎬ铝暴露组大鼠血糖水平较对照组升高㊁胰岛素分泌指数较对照组下降ꎬ提示铝暴露对大鼠血糖及胰岛细胞功能均有影响ꎮ铝引起糖代谢紊乱的机制较为复杂ꎬ目前未能完全阐明ꎮ铝进入机体后导致体内的炎症因子(白细胞介素６㊁ＴＮＦ￣α等)通过与胰岛素抵抗相关的炎症通路诱导胰岛素抵抗可能是其机制之一[３５]ꎮ有研究发现ꎬ长期高铝暴露人群血清中白细胞介素６㊁Ｃ反应蛋白等炎症因子水平显著升高ꎬ并伴随有胰岛素抵抗[３６]ꎬ说明高铝可通过炎症反应引起胰岛素抵抗及糖代谢紊乱ꎮ铝是强氧化剂ꎬ氧化应激在铝致糖尿病代谢紊乱方面起到关键作用ꎮ血清胰岛素样生长因子(ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＩＧＦ)是维持血糖稳定的重要因子ꎬ低ＩＧＦ￣１水平与糖尿病的发生紧密相关ꎮ有研究发现ꎬ健康大鼠注射硫酸铝后ꎬ肝脏ＩＧＦ￣１水平明显下降ꎬ使用抗氧化剂维生素Ｅ干预能提高ＩＧＦ￣１的水平[３７]ꎬ说明铝可通过氧化应激降低ＩＧＦ￣１水平ꎬ进而导致血糖升高ꎮ综上所述ꎬ炎症反应和氧化应激可能是铝引起糖代谢紊乱的主要机制ꎬ炎症因子可通过激活多个炎症通路诱发胰岛Ｂ细胞凋亡ꎬ而氧化应激可降低胰岛Ｂ细胞的基因表达ꎬ进而诱导细胞死亡[３８]ꎮ５㊀小㊀结铜㊁铁㊁铝能通过增强炎症反应及氧化应激导致葡萄糖代谢紊乱ꎬ长期摄入铜㊁铁㊁铝或暴露在高含量的上述金属环境中可能诱发糖尿病ꎬ避免长期接触和减少体内金属元素的沉积是预防糖尿病的重要措施ꎮ而锌作为糖尿病的保护元素ꎬ高锌摄入可降低血糖ꎬ预防糖尿病ꎬ缺锌会增加糖尿病发生风险ꎮ这些金属元素在环境中广泛存在ꎬ深入研究各种金属元素对糖代谢紊乱的影响ꎬ有利于糖尿病的防治工作ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀李芳萍ꎬ张四青ꎬ王㊀斐ꎬ等.２型糖尿病和非酒精性脂肪肝病患者的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能[Ｊ].中华内科杂志ꎬ２００９ꎬ４８(１１):９４０－９４３.[２]㊀熊㊀婵ꎬ蒋学慧ꎬ田亚平ꎬ等.Ⅱ型糖尿病患者与健康男性血清中１９种微量元素含量对比[Ｊ].质谱学报ꎬ２０１７ꎬ３８(２):１９５－２０２.[３]㊀杜雪雪ꎬ朱凤萍ꎬ刘秀英ꎬ等.Ⅱ型糖尿病患者体内微量元素含量及相关性分析[Ｊ].现代预防医学ꎬ２０１３ꎬ４０(１７):３１７６－３１７９.[４]㊀ＫｉｍＨＮꎬＳｏｎｇＳＷ.Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｃｈｒｏｍｉｕｍꎬｓｅｌｅｎｉｕｍꎬａｎｄｃｏｐｐｅｒｉｎｔｈｅｈａｉｒｏｆｖｉｓｃｅｒａｌｌｙｏｂｅｓｅａｄｕｌｔｓａｒｅａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｌＴｒａｃｅＥｌｅｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１５８(２):１５２－１５７.[５]㊀ＸｕＪꎬＺｈｏｕＱꎬＬｉｕＧꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｅｒｕｍａｎｄｕｒｉｎａｌｃｏｐｐｅｒａｎｄｚｉｎｃｉｎＣｈｉｎｅｓｅｎｏｒｔｈｅａｓｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｏｒｄｉａｂｅｔｅｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖꎬ２０１３ꎬ２０１３:６３５２１４[６]㊀ＲｅｎｓｉｎｇＣꎬＭｃＤｅｖｉｔｔＳＦ.Ｔｈｅｃｏｐｐｅｒｍｅｔａｌｌｏｍｅｉｎｐｒｏｋａｒｙ￣ｏｔｉｃｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｅｔＩｏｎｓＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１３ꎬ１２:４１７－４５０. [７]㊀ＨｕｒｒｌｅＳꎬＨｓｕＷＨ.Ｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｉｎｓｕ￣ｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＪꎬ２０１７ꎬ４０(５):２５７－２６２. [８]㊀ＢｏｕｒｎａｔＪＣꎬＢｒｏｗｎＣＷ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｏｂｅｓｉ￣ｔｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１０ꎬ１７(５):４４６－４５２.[９]㊀ＴａｎａｋａＡꎬＫａｎｅｔｏＨꎬＭｉｙａｔｓｕｋａＴꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｃｏｐｐｅｒｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＪꎬ２００９ꎬ５６(５):６９９－７０６.[１０]Ｆｅｒｎáｎｄｅｚ￣ＲｅａｌＪＭꎬＰｅ ｎａｒｒｏｊａＧꎬＣａｓｔｒｏＡꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄｌｅｔ￣ｔｉｎｇｉｎｈｉｇｈ￣ｆｅｒｒｉｔｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ:ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉ￣ｔｉｖｉｔｙａｎｄｂｅｔａ￣ｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２００２ꎬ５１(４):１０００－１００４.[１１]ＬｅｅＴＩꎬＫａｏＹＨꎬＣｈｅｎＹＣꎬｅｔａｌ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｉｔｈｒｅｇｉｏｎａｌｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１０ꎬ４０(８):６９２－６９９.[１２]ＭａｌｌｅｔＮＳꎬＭａｌｌｅｔＳＧꎬＭｕｓａｌｌａｍＫＭꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓｆｏｒｒｅｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｂｅｔａ￣ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ[Ｊ].ＪＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１３ꎬ２６(５):８２１－８２８.[１３]ＬｉＹꎬＣｈｅｎＭꎬＸｕＹꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｌｙｓｏｓｍａｌｍｅｍ￣ｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｅｔｈａｎｏｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅａｎａｐｏｐｔｏｓｉｓ:ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎ[Ｊ].ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖꎬ２０１６ꎬ２０１６:４１４１７６１０. [１４]ＣｈｏＭＲꎬＰａｒｋＪＫꎬＣｈｏｉＷＪꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｕｍｆｅｒｒｉｔｉｎｌｅｖｅｌｉｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎ:ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｐｏｐｕｌａ￣ｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｍａｔｕｒｉｔａｓꎬ２０１７ꎬ１０３:３－７.[１５]ＳｈｏｅｌｓｏｎＳＥꎬＬｅｅＪꎬＹｕａｎＭ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＩＫＫｂｅｔａ/ＩｋａｐｐａＢ/ＮＦ￣ｋａｐｐａＢａｘｉｓｉｎｏｂｅｓｉｔｙ￣ａｎｄｄｉｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｂｅｓＲｅｌａｔＭｅｔａｂＤｉｓｏｒｄꎬ２００３ꎬ２７(Ｓｕｐｐｌ３):Ｓ４９－Ｓ５２.[１６]ＬｉＪꎬＢａｏＷꎬＺｈａｎｇＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｆｅｒｒｉｔｉｎｌｅｖｅｌｓａｎｄｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｓ:ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(１２):ｅ０１９０３１０.[１７]ＴｏｒｍｏｓＫＶꎬＡｎｓｏＥꎬＨａｍａｎａｋａＲＢꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃｏｍｐｌｅｘⅢＲＯＳｒｅｇｕｌａｔｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ１４(４):５３７－５４４.[１８]Ｐｉｈａｎ￣ＬｅＢａｒｓＦꎬＢｏｎｎｅｔＦꎬＬｏｒéａｌＯꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｏｆｉｒｏｎｓｔａｔｕｓａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｏｒｂｉｄｏｂｅｓｉｔｙ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ４２(２):１０５－１１１.[１９]ＺｏｕＣꎬＬｉｕＸꎬＸｉｅＲꎬｅｔａｌ.Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｒａｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２００７ꎬ４８６(４):９３０－９３６.[２０]ＭｏｏｎＳＳ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｌｅａｄꎬｍｅｒｃｕｒｙａｎｄｃａｄｍｉｕｍｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｔｈｅＫｏｒｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ:ｔｈｅＫｏｒｅａＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＳｕｒｖｅｙ(ＫＮＨＡＮＥＳ)２００９－２０１０[Ｊ].ＤｉａｂｅｔＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３０(４):ｅ１４３－ｅ１４８. 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[文章编号 ] 167327768 ( 2008) 0620889203
研究生之窗
氧 化 应 激 激 活 信 号 转 导 通 路 与 胰 岛 素 抵 抗▲
孙晓菲 1 ,刘 红 2 (审校 ) (广西医科大学 1 研究生院 2006级一班 ,南宁 530021; 2第一附属医院内分泌科 ,南宁 530021)
▲广西科学基金项目 (桂科自 0832137)
体现在 :一方面通过直接清除生成的各种自由基 ,保护组织免 遭损害 ;另一方面通过白蛋白 、乳铁蛋白 、结合珠蛋白等蛋白质 与产生 ROS所必需的金属离子结合 ,从而抑制 ROS的生成 。 2 氧化应激与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是 2型糖尿病的基本病理生理现象之一 ,并贯 穿其始终 。胰岛素抵抗可以被定义为胰岛素靶组织对胰岛素 反应能力的缺陷 。临床特征表现为高胰岛素血症 。发生胰岛 素抵抗的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官 ,如骨骼 肌 、肝脏 、脂肪组织 。虽然胰岛素受体数目减少 ,以及受体的结 合能力下降均可导致胰岛素抵抗 ,但有证据显示这可能是继发 于高胰岛素血症的结果 ,绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛 素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果 [4 ] ,主要缺陷包括 胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降 、胰岛素信号传导的异常 、 葡萄糖转运减少 、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等 。而 越来越多的资料表明氧化应激产生的活性氧作为一种信号分 子 ,能够激活细胞内一系列应激信号通路 ,阻断胰岛素作用通 路 ,导致胰岛素抵抗 [5～7 ] 。 2. 1 胰岛素作用的细胞信号转导通路与胰岛素抵抗 生理状 态下 ,胰岛素结合到胰岛素受体的 α亚单位 ,引起 β亚单位酪 氨酸残基自身磷酸化 ,这种自身磷酸化促使胰岛素受体底物蛋 白家族成员 ,包括胰岛素受体底物 21 ( IRS21 )和胰岛素受体底 物 22 ( IRS22) ,与之结合 。 IRS C2末端酪氨酸残基自身磷酸化被 激活后 ,导致多种包含 SH22 结构域的信号分子的高特异性结 合位 点 产 生 [8 ] 。这 些 信 号 分 子 包 括 磷 脂 酰 肌 醇 23 激 酶 ( P I3K) 、Nck和 Grb2。 P I3K是一种介导胰岛素效应的重要信 号分子 。 P I3K包括一个催化结构域 Pll0 和一个调节结构域 P85, P85与激活的 IRS的 PH结构域结合 ,导致 Pl10催化活性 增强 [5 ] 。 P I3K可以激活广泛的下游靶分子 ,主要是丝 /苏氨酸
890
In terna l M ed icine of C h ina, D ec. 2008, V ol. 3, N o. 6
激酶 , 如 磷 酸 肌 醇 依 赖 的 蛋 白 激 酶 ( PDK1 ) 、蛋 白 激 酶 B ( PKB ) 、蛋白激酶 C ( PKC)γ和 ζ、p70S6 激酶和糖原合成酶 3 ( GSK3) ,产生胞内糖利用 、蛋白合成和糖原合成等生物学效 应 [5 ] 。如激活的 PKB、PKCγ或 ζ促使下游葡萄糖转运 体 24 ( Glut4)囊泡从胞浆转运到胞膜 ,促进葡萄糖的利用 ,激活的 p70S6激酶促进蛋白质和糖原合成 ,激活的 GSK3促进胞内糖 原合成 , IRS1 /2 通过与 Grb2 结合激活了 Ras/Raf /M EK / ERK 通路 ,促进胞内蛋白质合成 [5 ] 。胰岛素信号转导的任一环节异 常均会干扰胰岛素的生理功能 ,从而导致胰岛素抵抗 [9, 10 ] 。 2. 2 氧化应激激活的信号转导通路与胰岛素抵抗 氧化应激 产生活性氧和活性氮 ,通过活化核因子 κ2B (NF2κB ) 、c2Jun氨 基末端 激 酶 /应 激 活 化 蛋 白 激 酶 ( JNK / SAPK) , 蛋 白 激 酶 C ( PKC)以及 p38 丝裂原活化蛋白激酶 ( p38MAPK)等 ,干扰细 胞胰岛素信号转导 ,导致胰岛素抵抗 。 2. 2. 1 IKKβ/NF2κB NF2κB 是高血糖和氧化应激的一个细 胞内靶点 [11 ] 。在静止细胞内 , N F2κB 以无活性的异二聚体形式 存在于细胞浆 ,有 p50 和 p65 两个亚单位 。经氧化应激激活 后 ,丝氨酸激酶连锁被激活引起抑制蛋白 κI B ( inhibitor kappa B , κI B )磷酸化 ,使 κI B 作为泛蛋白化的底物发生降解 ,游离出 NF2κB 异二聚体转运至细胞核 ,结合到靶基因的同源 DNA 结 合位点 ,从而启动靶基因转录 ,调控着各种炎症因子的生成 ,如 IL 21、IL 26、细胞间黏附分子 21 ( ICAM 21 ) 、血管细胞黏附分子 21 (VCAM 21)和单核细胞趋化蛋白 21 (MCP21) 。催化磷酸 2κI B 的 泛蛋白化与降解是连续激活的 ,提示 NF2κB 激活的主要调节步 骤是 κI B 磷酸化 [12 ] 。使 κI B 磷酸化的酶是 κI B 激酶 ( κI B Ki2 nase, IKK) ,一个由两个催化亚基 IKKα ( IKK1 ) 、IKKβ ( IKK2 ) 和一个调节亚基 IKKγ构成的异三聚体复合物 。由上游丝氨酸 激酶 , 包括 NF2κB 诱导激酶 (N IK)和 NF2κB 激活激酶 (NAK) 催化的丝氨酸磷酸化后 , IKK被激活 。由上可见 , IKK是激活 NF2κB 调节炎症的重要因素 。同时有研究显示抑制 IKKβ的活 性或敲除该基因 ,可改善胰岛素抵抗 [7 ] 。原因为 IKK又是胰岛 素受体和 IRS21的丝氨酸磷酸化激酶 ,可使 IRS307位的丝氨酸 磷酸化 [13 ] ,导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制 ,减弱胰岛素受体 与 IRS的结合 、妨碍胰岛素信号向 P I32K传递 ,从而导致胰岛 素抵抗 。
[关键词 ] 氧化应激 ;信号转导 ;胰岛素抵抗 [中图法分类号 ] R 512. 6 [文献标识码 ] A
胰岛素抵抗 ( Insulin Resistance, IR ) 、胰岛 β细胞功能受损 是 2型糖尿病的主要病因 。高血糖 、高血脂导致在代谢过程 中 ,线粒体产生大量活性氧 ,其可损坏线粒体功能 ,引起氧化应 激反应 。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路 ,如 核因子 κ2B (Nuclear factor2KappaB , NF2κB ) 、c2Jun氨基端激酶 (NH 2term inal Jun kinase, JN K) 、蛋白激酶 C ( p rotein kinase C, PKC) 、p38 丝裂原活化蛋白激酶 (M itogen2activated p rotein ki2 nase,MAPK) 、己糖胺通路等 。这些应激通路的激活可以产生 以下结果 : (1)阻断胰岛素作用通路 ,导致胰岛素抵抗 ; ( 2)降 低胰岛素基因表达水平 ; (3)抑制胰岛素分泌 ; ( 4)促进 β细胞 凋亡等 。本文就氧化应激与应激激活的信号转导通路导致胰 岛素抵抗的分子机制做一简要综述 。 1 氧化应激 1. 1 概念 氧化应激是指活性氧簇 ( ROS)产生过多或发生代 谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时 ,过剩 的 ROS参与氧化生物大分子的过程 ,其最终产生细胞脂质过 氧化并致使溶酶体 、线粒体损伤 ,除了对细胞内大分子产生损 害外 , ROS还能激活应激敏感性信号通路 ,从而调节基因表达 , 损伤细胞 [1 ] 。氧化应激包括外源性和内源性 [2 ] ,是细胞损伤的 主要原因 。ROS包括活性氧自由基及在细胞内 、外环境中能产 生自由基的各种物质 ,如超氧阴离子自由基 (O2 - )和羟自由基 ( ·OH ) 、过氧化脂质 、次氯酸以及过氧化氢等 [3 ] 。 1. 2 内源性抗氧化防御系统 机体存在两类抗氧化系统 ,一 类是酶抗氧化系统 ,包括超氧化物歧化酶 ( SOD ) 、过氧化氢酶 (CAT) 、谷胱甘肽过氧化物酶 ( GSH2Px)等 ;另一类是非酶抗氧 化系统 ,包括维生素 C、维生素 E、谷胱甘肽 、褪黑素 、α2硫辛酸 、 类胡萝卜素 、微量元素 (铜 、锌 、硒 )等 。内源性抗氧化防御机制
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