新药设计论文

新药设计论文文档编制序号：[KKIDT-LLE0828-LLETD298-POI08]

药

物

设

计

论

文

一药物基本参数

中文名:丁酸氯维地平

汉语拼音：ding suan lv wei di ping

英文名：Cleviprex

CAS登记号：

结构式：

分子式：C21H23CL2NO6

分子量：

:系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯

二：药品上市时间及机构

丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。

三：药品功效及作用机制

药品功效：

丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。

作用机制：

丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。

四药理作用

药效学：

本品有较强的收缩性和变时性的选择性。临床试验和药效学试验表明其降低动脉血压的作用呈剂量依赖性, 但不会改变心充盈压。本品可降低健康受试者的平均动脉压、全身血管和肺血管阻力, 增加心搏出量, 对心率和心脏前负荷无影响。短时间静注停药后, 健康受试者血压和心率在10~15min内恢复到基线水平。高血压患者注射本品出现剂量依赖性收缩压和舒张压降低以及心率轻度增加, 血压降低到收缩压基线值的25%达到平台期, 给药速度约10mg#h-1时达到最大效应的50%。起始剂量为0. 4Lg#kg

-1#min-1, 注射2~4min收缩压降低4%~5%, 停药后5~15min血压可完全恢复。由于代偿性压力感受器反应, 高剂量( 48nmol#min-1#kg-1)患者出现心动过速, 但心率和血压在停药后15min内恢复到给药前水平。丁酸氯维地可能有利尿作用, 临床试验中观察到多尿症。

药动学：

丁酸氯维地平的药动学为线性,対映体之间无明显区别。给药2min内动脉血药浓度达到稳态水平, 10min内静脉血药浓度达到稳态水平, 动脉浓度是静脉浓度的2倍,

2~10min血压出现峰值。由于本品具有快速分布和代谢之特点, 其半衰期极短, 注射后动脉血药浓度以多相模型降低。初始小于1min, 终末半衰期为15min。注射停止后5min药物浓度不到稳态浓度的10%。37e 下血浆蛋白结合率>99. 5%。其分布容积为0. 19L#kg-1, 清除率为0. 069L#min-1#kg-1。由于酯基的存在, 被血液和血管外组织酯酶快速代谢为无活性的羧酸代谢物和甲醛, 进一步经葡萄苷酸化或氧化为吡啶衍生物, 其清除率为0103L#h-1#kg-/1, 终末半衰期为9h, 药动学不受肝肾功能损伤的影响。在尿和粪便中没

有检测到丁酸氯维地平原形药

五不良反应与禁忌症

不良反应

本品最先在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。本品其最常见的不良反应(>2%)：头痛，恶心和呕吐。其他不良反应有急性肾衰、心房颤动、心肌梗死、心率加快、低血压、多尿、面部发红发热、眩晕等。氯维地平制剂为注射用乳剂，需冰箱2~8℃保存

禁忌症

临床浓度下丁酸氯维地平不会诱导或抑制CYP450酶。但体外高浓度可以诱导CYP3A4或抑制CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4，动物实验显示丁酸氯维地平可能与异氟烷有药物相互作用。对大豆油或大豆油产品,鸡蛋和鸡蛋制品敏感的患者,脂质代谢缺陷的患者不能使用本品。如,病理学高血脂、类脂性肾病变、急性胰腺炎并发高血脂。由于后负荷减少能降低心脏供氧,严重主动脉狭窄患者也不能使用丁酸氯维地平。静脉滴注剂量视血压变化而定,并全过程进行血压监测

六国内应用情况

一项由18名施行冠状动脉分流移植术(CABG)的患者参加的试验考察了氯维地平，，，3ug／kg/min)的安全性和有效性。其中5名患者因术后出血需再行手术、术后血压正常或冠状窦导管错位而退出研究。该研究比较了高血压期给予氯维地平±／kg/min)和硝普钠±和±／kg/min分别在输注氯维地平前、后给予)的术后降压效果(n=13)。同时，还测定了氯维地平，，，3ug／kg/min)在正常血压期的剂量～效应曲线(n=9)。在高血压期，一旦患者的平均动脉压达到75mmHg，氯维地平组的体循环血管阻力和心率均低于硝普钠组，而心脏前负荷、心搏量和肺循环血管阻力则高于硝普钠组，乳酸盐代谢物或摄氧量未见差异。在正常血压期，平均动脉压、体循环血管阻力及肺循环血管阻力以剂量依赖方式分别降低19%、27%和15%，而心搏量则增加10%，心率未见增加，心脏前负荷也无变化。给予氯维地平后能将心肌摄氧量由54%降低至45%，表明其具有血管调节作