微管蛋白、微管及作用于微管的抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药的发展简史
抗肿瘤药的发展简史传统的抗肿瘤药物作用于DNA复制和细胞分化，虽然有严重的副作用，但它们用于治疗一些癌症还是很有效的。
为了减少副作用，提高肿瘤药物的特异性，一些针对癌蛋白信号通路的药物被开发出来，由于这类药物易产生耐药性而在应用上受到限制。
如今，作用于不同细胞机制的小分子抗癌药物不断涌现，它们作用的靶点包括染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等，与正常细胞相比，这些靶点对于癌细胞更为重要。
本文将回顾抗肿瘤药物研发历程，并比较作用于肿瘤依赖的细胞机制和信号传导分子两类靶点的抗癌药物的优点和局限性。
抗肿瘤药物大致可以分为三代产品。
第一代：抗肿瘤药物主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰DNA和干扰微管蛋白聚合。
第二代：抗肿瘤药物主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显著的受体或激酶有BCR-ABL和BRAF。
第三代：抗肿瘤药物的开发不再以直接干扰DNA复制或细胞分化为导向，转而靶向对肿瘤细胞生长发展更为重要的细胞机制，比如染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等。
针对这些靶点的药物已有上市，如用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米。
但是越来越多的研究者证实RNA和蛋白合成的机制、胞内运输、代谢途径和细胞器的完成性等对肿瘤细胞的生长发展比正常细胞更为重要。
第一代抗肿瘤药物第一代抗肿瘤药物(化疗)都是偶然发现或者基于其结构与造血关键因子的相似性开发。
例如第一个修饰DNA的药物由芥子气衍生而来：在战争中受芥子气毒害的幸存者患有白细胞减少症，这引导人们在1943年使用芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤。
在二十世纪，这类药物的使用(其用量，时机及方案)纯粹基于临床观察来决定。
后来才慢慢明白这些化疗药物的作用机理包括：干扰DNA的完整性、干扰DNA的复制、作用于有丝分裂纺锤体中的微管，从而抑制有丝分裂。
这些早期的抗肿瘤药物(如铂衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类似物、长春新碱类和紫杉醇)，如今仍然是临床上使用较多的药物，它们能成功地治疗睾丸癌和各种儿童白血病，但它们并不是对所有类型的癌症都有效。
中药抗肿瘤有效成分作用机理及使用现状分析
中药抗肿瘤有效成分作用机理及使用现状分析随着国家的发展和科学技术的不断进步，医学界也在这些年取得了突飞猛进的发展。
重要作为我国医学界与西方国家的最主要差别之处，是我国医疗体系的重要组成部分，中医在中国悠久的历史中给中华人民带来了巨大的帮助。
随着近些年肿瘤问题愈发严重，肿瘤在各类人群中的发病率都有所上升，医学界在西药治疗出现瓶颈的情况下，越来越多的人开始关注中药的抗肿瘤作用。
本文中，笔者将根据这一问题进行详细的论述，对中药抗肿瘤应用中的有效成分进行分析，并对其作用研究现状进行了综述，以期能够更好地促进中药治疗和对抗肿瘤疾病过程中的应用发展，为业内的研究和应用者提供参考和借鉴。
标签：中药；机理；有效成分；抗肿瘤引言随着近些年肿瘤疾病越来越多的出现在人们的生活中，更多的人开始寻求针对肿瘤疾病进行治疗的有效方法。
在西医对肿瘤治疗出现瓶颈的今天，利用中药中的有效成分来进行肿瘤疾病治疗逐渐出现在人们的研究范围之中，中药作为我国的传统医疗方式有着很多特有的优势，尤其是与西药相比起毒副作用小、价格底料、制作工艺简单，因此对重要治疗肿瘤的机理研究意义重大。
下面，笔者将对中药有效成分在肿瘤疾病治疗领域的应用进行阐述。
1调节机体免疫功能从医学免疫学的角度来讲，免疫的最基本功能就是免疫监视功能，这一功能的失调或缺失是导致肿瘤疾病发生的主要原因，因此，在运用中药进行肿瘤疾病抵抗时首先就是要对身体免疫力进行调节，通过中药有效成分的作用恢复或加强身体的免疫功能，这类的成分主要为多糖类物质，如：海藻多糖、香菇多糖、银耳多糖、枸杞多糖等，都是进行提高身体免疫力的有效成分。
这些多糖能够对机体的巨噬细胞和淋巴细胞产生激活作用，加快各类有益因子的产生，促进体内各类抗体的产生和发挥作用，对提高身体免疫力有很好的作用效果。
2抑制肿瘤微血管生成肿瘤的生长和恶化过程中都离不开微血管的生成，因此对微血管进行抑制能够简介抑制肿瘤的生长。
中药成分对微血管的生成有很好的抑制效果，通过抑制血管的内皮增值和黏附分子（adhesion mole2 cule，AM）和微血管内皮细胞（micro vascular endothelial cell，MVEC）的表达来实现抑制微血管的生成，并且，中药成分还能够通过对血管内皮生长因子（vasculsr endothelial growth factor，VEGF）的抑制来限制微血管内皮细胞生长因子受体（micro vascular endothelial cell growth factor receptor，MVECGFR）的表达，进而限制肿瘤细胞的运动和扩散。
微管蛋白的研究进展
微管蛋白的研究进展徐忠东 吴 琴 摘 要 本文综合介绍了Α、Β和Χ微管蛋白的生化特征、解聚和聚合及功能,Α、Β微管蛋白是微管的主要组成成分,Χ微管蛋白是微管在体内的组装所必需的。
微管蛋白对于细胞功能的正常发挥起着重要作用。
关键词 微管蛋白 微管 微管组织中心 微管(m icro tubu le)是细胞骨架的组成部分之一,是真核细胞所独有的并普遍存在的结构,多存在于细胞质中,是纤毛、鞭毛等运动性器官的组成部分,也是中心粒的组成部分。
微管的基本单位是直径5nm的Α、Β微量蛋白,还有Χ微管蛋白和少量微管结合蛋白(M icro tub lu le A ssociate P ro tein s,M A PS),Α、Β连接在一起形成二聚体,由它螺旋盘绕装置成微管的壁,13个二聚体构成一周。
微管可装配单管、二联管(纤毛和鞭毛)或三联管(基体和中心粒)。
11微管蛋白的生化性质111 Α、Β微管蛋白70年代研究确知,微管蛋白分子量约为120KD,在SD S-尿素凝胶电泳中呈两条清晰的带表明,它由两个亚基组成,现称Α-微管蛋白(Α-tubu lin)和Β-微管蛋白(Β-tubu lin)。
通过氨基酸序列分析,认为亚基分子量为50000,双带中Β微管蛋白走在前面。
真核生物微管蛋白呈酸性的。
人们进一步对猪脑微量蛋白研究,发现Α-微管蛋白(Α-亚基)有450个氨基酸(A a),分子量50000,C-末端呈强酸性,后40个A a 序列含47%酸性A a,可能是AM P或正离子(如Ca6)的结合部位。
Α-亚基含有12个半胱氨酸,其中4个形成一个二硫键(295-316位)和两个甲硫氨酰残基。
-SH在微管聚合中起着重要作用。
15%的Α-亚基,在C-末端有一酪氨酸转移酶加上去的。
Α-亚基二级结构有26%-Α-螺旋,30%Β-折叠。
猪脑Β-微量蛋白(Β-亚基)有445个A a,C-末端强酸性,也含有一组甲硫氨酰残基,但没有酪氨酸修饰。
抗肿瘤药物概述及中药抗肿瘤药的作用机制研究
Part o3
中药抗肿瘤的作用机制
中药抗肿瘤的作用机制
诱导细胞分化
诱导细胞凋亡 干扰核酸的合成 抑制微管蛋白的活性
淫羊藿苷（Icariin）
苦参碱(Matrine) 当归多糖（Angelica Polysaccharide
蟾蜍灵(Bufalin) 莪术提取物榄香烯(Elemene)
丹参酮(Tanshinone ) As2O3（Arsenic Trioxide ）
在体外实验中有人从中药制剂筛选出Ans-11、 Fww-13、Tul-17三种中药逆转剂，都能明显增强多药 耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转Pgp高表 达人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春花碱的耐药性。由于 钙离子通道阻滞剂也具有逆转多药耐药作用，它们能 与P170蛋白结合，使细胞内药物浓度增高，起到抗肿 瘤作用，因此推测中药的抗多药耐药或许具有钙离子 通道阻滞剂样作用。
能
的
药
4.拓扑异构酶抑制剂
喜树碱类(camptothecine, CPT)
物
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍
生物
(三)干扰转录过程和阻止DNA合成药物
放线菌素(dactinomycin 更生霉素DACT)嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌 呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止 RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。
中占有越来越重要的地位。 临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂和抗代谢物两大类。一些天然产物或
二、肿瘤治疗方法
肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。 三种治疗手段各有各的特点，互相补充。
三、抗肿瘤药的分类
（一）根据药物化学结构和 来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 杂类
Stathmin蛋白与肿瘤的研究进展
Ｓｔａｔｈｍｉｎ蛋白与肿瘤的研究进展Stathmin蛋白不同的研究组给予其不同的命名，主要有P17、P18、P19、P19K、metablastin、癌蛋白18（Op18）、LAP18等。
研究发现，由于其特有的微管解聚活性，在细胞周期纺锤体的形成过程中发挥十分重要的作用。
多种恶性肿瘤中Stathmin都有高水平表达，通过抑制其表达可以干扰恶性细胞的分裂，从而使细胞生长停滞于G2/M期。
Stathmin的过表达会影响作用于微管化疗药物的疗效。
Stathmin基因反义核酸对多种恶性肿瘤有抗细胞增殖和抗肿瘤效应，为肿瘤生物治疗提供了一个分子新靶点。
1 Stathmin基因Stathmin基因定位于人染色体lp35～36.1上，这个区域在肿瘤中是杂合性丢失或删除频率非常高的位点，该基因全长6.3 kb，由5个外显子和4个内含子组成，翻译起始信号位于第二个外显子末端。
2 Stathmin蛋白的分子结构和生物学活性2.1 分子结构：Stathmin蛋白是从淋巴瘤中筛选出的特征性基因的表达产物，最初从牛大脑中提纯，位于核周体。
其家族成员包括Stathmin，SCG10，SCLIP 和RB3 。
SCG10、SCLIP和RB3 都与Stathmin蛋白在碳末端有高度的同源性，称为Stathmin样结构域。
各种Stathmin样结构域都具有共同的碳末端螺旋并具有共同的属性，仅在活性上稍有差异。
Stathmin由149个氨基酸组成，分子量20 kD，在脊椎动物细胞中普遍存在，是一种高度保守的胞质磷蛋白[1]。
Stathmin 有2个区域：一个是N端的“调节”区域，其16、25、38及63位点为4个丝氨酸( Ser16、Ser25、Ser38和Ser63) ，蛋白激酶作用于这些位点可以使Stathmin 磷酸化[2]；另一个是C端的“作用”区域，存在一个@螺旋结构以螺旋域的形式与其它蛋白相互作用。
2.2 生物学活性：Stathmin蛋白由于其在细胞周期中特有的微管解聚活性，在细胞的增殖和分化及肿瘤发生中有十分重要的作用。
抗肿瘤药物研究与发展ResearchandDevelopmentofAnticancerDrugs
HCC-2998 神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，
SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5，
（一）抗肿瘤新药的来源
3、生物治疗药物的出现 ： 肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临
床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫 苗等象雨后春笋般拥现。
尽管这些药物大多仍处在试验阶段， 疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一 条新路子，前景是很被看好的。
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
当前抗肿瘤药物的主要研究方向
b 寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因) b 寻找新的抗癌活性物质 b 寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设
计、药物基因组学、药物蛋白组学等）
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
（二）抗肿瘤新药的筛选
1、肿瘤细胞系分析法： 应用已建立的有代表性的 肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。
优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细 胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适
缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用 于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿 瘤物质的筛选。
微管蛋白与肿瘤的研
摘要：微管是细胞骨架的主要成分这一。
微管的重组与去重组为细胞生命周期和细胞分裂功能所必需；使用药物对肿瘤细胞微管的重组与去重组进行干扰，进而抑制肿瘤细胞的增值，从而可以达到抗肿瘤的目的。
近年来，人们对微管与肿瘤关系的研究取得了不少进展，开辟了治疗肿瘤疾病新的途径1。
本文就肿瘤与微管关系研究综述如下。
关键词：微管；微管蛋白药；肿瘤；靶点1.微管的结构与功能概述微管（microtubule）是由微管蛋白亚基组成，每个微管蛋白亚基都是由两个非常相似的球状蛋白（α －微管蛋白和β －微管蛋白）结合而成的二聚体，这种α β －微管蛋白二聚体是细胞质游离态微管蛋白的主要存在形式，也是微管组装的基本结构单位2，3。
发挥功能的微管为管状结构（如图），由α β 异二聚体首尾相连的1214 根原纤丝平行连接而成。
马达蛋白利用水解ATP 产生的能量携带所运输的货物沿微管运动，为细胞的增值提供物质基础。
为适应细胞质的变化，这种管状结构不断以不对称的方式在其一端组装正端，而在另一端去组装负端。
2.微管、微管抑止药与抗肿瘤肿瘤细胞具有快速增殖能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。
因此，若微管组装、去组装的动态循环被打破，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制并凋亡。
微管蛋白抑制剂有两种分类方法4，一种是根据作用机制的不同分为两种类型：5：①抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂；②促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂。
另一种分类方法是根据微管蛋白抑制剂以及微管蛋白作用位点的不同分为3 类：①在微管蛋白上有1 个结合位点的药物，如秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等；这些药物均能抑制微管聚合，它们均作用于相同的结合位点；②在微管蛋白上有2 个结合位点的药物：如长春新碱、长春碱和美登素等，它们均与秋水仙碱的结合位点不同，在微管蛋白上有2 个结合位点，也是抑制微管聚合；作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂6。
③紫杉醇是一新近研制的抗癌药，它是目前惟一能促进微管聚合并抑制微管解的天然药物。
研究生综述--抗肿瘤药2
近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4 是T细胞的标志，在多数T细胞淋巴瘤中表达。
全球首个单抗制剂利妥昔单抗（美罗华）和首个放射免疫复合物替伊莫单抗（泽娃灵）的靶点均为CD20，最新上市的药物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab 是一个全人源的抗CD20 抗体，与美罗华相比，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似，诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗，有效率分别为58％和47％，中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4 个月。
2内分泌治疗药
某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此应用某些激素或其它拮抗药来改变激素平衡状态,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长。目前临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素类、芳香化酶抑制剂和促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物。
2.1抗雌激素类药
目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬,1969年首次用于晚期乳腺癌的治疗,目前已有300多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗,并取得了满意的疗效。新雌激素类药有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬对于绝经后、初治、雌二醇相对结合力强的乳腺癌患者有效率达到50%～60%。对他莫昔芬耐药者仍有21%～33%的有效率。疗效优于他莫昔芬,在许多国家已成为乳腺癌治疗的一线药物。
抗肿瘤药
摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物 、络铂类化合物 、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂 、拓扑异构酶 I 抑制剂 、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。
肿瘤细胞耐药性与Keap1Nrf2P62的研究进展
肿瘤细胞耐药性与Keap1/Nrf2/P62的研究进展【摘要】肿瘤细胞耐药性是导致化疗失败及愈后不良的重要原因。
在肿瘤治疗中，化疗药物作用于肿瘤细胞， Keapl/Nrf2通路上调, Nrf2及其介导的下游二相抗毒酶表达增高，是导致肿瘤细胞耐药性升高的重要机制。
近年来有报导认为自噬通过促进肿瘤细胞产生凋亡抵抗从而产生耐药性。
P62参与调节Keapl-Nrf2通路，影响了Keapl 的基础水平和Nrf2的基本活性，对肿瘤细胞耐药都具有重要意义。
本文对肿瘤细胞耐药性与P62/Keapl/Nrf2通路的相互作用和分子机制进行综述。
【关键词】 Keap1；Nrf2； P62；自噬；肿瘤细胞耐药性肿瘤严重影响着人类健康，目前人类已知的癌症种类已经超过200多种。
通常情况下，化疗对于大多数癌症患者能取得较好疗效，但少数患者会走向难以治愈的耐药阶段，肿瘤细胞产生耐药性仍是目前肿瘤治疗中面临的一大难题。
在反复多次使用化疗药物后，少数肿瘤细胞能抵抗化疗药物的杀伤作用而存活下来并不断增殖，导致患者肿瘤复发，这严重影响了癌症患者的生存质量。
肿瘤细胞为了适应高氧化应激(ROS)的内环境，抗氧化能力会得以提升并可导致其耐药性增强。
因此，研究肿瘤细胞适应这种氧化应激的相关机制，有助于寻找克服肿瘤耐药的途径。
肿瘤细胞产生耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。
肿瘤细胞对于化疗药物的耐受性分为先天性耐药和获得性耐药。
先天性耐药是指肿瘤细胞在未接触药物时，耐受相关因子就已存在肿瘤细胞内；获得性耐药则是接触药物后，肿瘤细胞内相关信号通路代偿性反应，某些基因或其表达发生改变，使得化疗效果降低。
肿瘤产生耐药性的机制多而复杂，包括凋亡抵抗、细胞内药物泵出增强、核酸损伤修复能力增强、P 糖蛋白（P-gp ）表达增加、多药耐药相关基因（Mdr ）的表达增多以及活性氧(ROS)水平升高等。
1. 肿瘤耐药性与ROS ROS 是有氧代谢产生的一类活性含氧化合物的总称，主要包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢和单线态氧等，ROS 能作为信号分子参与对肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等多种信号转导途径的调控[1]。
靶向抗肿瘤药物研究进展
靶向抗肿瘤药物研究进展2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。
近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。
现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。
1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR)以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。
治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。
反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。
实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。
可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。
VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。
1.1针对VEGF的靶向治疗1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。
紫杉醇药物作用机制、协同作用与耐药性、不良反应和泌尿系肿瘤化疗研究进展思考
紫杉醇药物作用机制、协同作用与耐药性、不良反应和泌尿系肿瘤化疗研究进展思考紫杉醇属于目前已发现的最佳的天然抗癌药物，临床上已经应用于卵巢癌、乳腺癌以及部分肺癌和头颈癌患者的治疗。
紫杉醇属于二萜生物碱类化合物，具有一定的抗癌活性，特点是广泛显著的生物活性、创新复杂的化学结构、奇缺的自然资源以及全新独特的作用机制，受到多个学科专家的青睐。
紫杉醇是从被称为太平洋杉的树皮以及木材中分离提取出来的一种粗提物。
紫杉醇的分子式为C47H54NO14，其作用靶位点在微管系统或者微管蛋白系统，有助于微管的聚合，对其降解进行抑制，将细胞分裂周期抑制在G2/M期，最后造成细胞凋亡。
作用机制紫杉醇导致细胞凋亡与Bcl-2磷酸化、与P53、与C-Mos 基因表达、具有浓度依赖性以及细胞周期有关。
Bcl-2磷酸化在细胞微管损伤引起死亡中属于重要步骤，紫杉醇可诱导Bcl-2磷酸化并将Raf1活化，进一步造成癌细胞凋亡。
这表示紫杉醇对肿瘤的治疗具有潜在可能性。
P53属于基因组的守护者，当DNA抗肿瘤药物作用于细胞时，其含量会急剧上升，并对一系列的基因表达进行有效激活进而使细胞凋亡。
紫杉醇可对P53进行诱导并进一步使其表达，但是P53不属于紫杉醇诱导癌细胞凋亡的决定性因素，这表示P53在细胞对抗癌细胞药物起反应的才有可能是决定性的因素。
C-Mos 基因属于重要的一个细胞抑制因子，可对成熟因子进行稳定，使其分裂抑制在分裂2期。
紫杉醇的高浓度性可使细胞形成稳定的微管束，并有大量的微管聚合物生成，对纺锤体的运动进行有效抑制，进而使细胞分裂停止在G2/M期，而低浓度的紫杉醇只是对细胞周期和生长进行抑制，没有表现出细胞的凋亡，表示细胞凋亡依赖于高浓度的紫杉醇。
典型的细胞周期包括G1、S、G2、M这4个阶段，细胞周期的正常完成取决于是否可以通过若干个关卡，其中G1/S转换和G2/M转换最为重要。
紫杉醇对细胞进行作用，使其停止在G2/M时期，出现在细胞凋亡之前。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期J O URNAL OF T HE GRAD UATES VOL129l42008S UN YAT2SEN UN I VER SIT Y(NAT URAL SC I ENCES、MEDI C I NE)2008抗肿瘤药物的研究进展*郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。
随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。
细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。
随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。
导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于D NA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。
相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。
正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。
靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
*收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱k i2 ki118576@sohu1co m。
微管抑制剂诺斯卡品抗肿瘤作用研究进展
关键词诺斯卡品；微管蛋白＃抗肿瘤
诺斯卡品是一种苄基异喹啉类生物碱．与秋水仙碱 具有相似的结构．在随机筛选过程中发现其具有良好的 抗肿瘤活性。是一种微管抑制剂。它与微管蛋白结合可 改变微管蛋白动态性能。主要是延长微管蛋白静止 期““。诺斯卡品并不能显著改变微管蛋白聚合体质量 和结构．而只能激活纺锤体检查点并阻滞细胞周期于有 丝分裂期口。。受诺斯卡品抑制的正常细胞在药物代谢或 清除后可恢复细胞周期，而在某些肿瘤细胞，由于突变损 害过早地火活纺锤体检查点，经几次ＤＮＡ合成却未发生 细胞分裂，ＤＮＡ数量积累至具有细胞毒性时，最终导致 肿瘤细胞死亡Ｌ１１。
作者单位：３１１¨１９杭州，浙江大学医学院附属第二医院骨科
万方数据
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细胞灾难频率（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ ｔ＇ｒｅｑｕｅｎｃｙ），增加营救频率 ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）。可见，诺斯号品与微管蛋白结合后是 通过延长微管静止期来抑制其动态尽稳定性的。诺斯卡品 鹣这一特装霹彩响耱矮缨施绣淫薅徽篱凌态不稳窝毪，导 致纺锤体不熊恰当地吸附染色体着锻粒．染色体小能在赤 道板上正确地排列并受纺锤体牵拉而平均分配至两个子细 胞中来完成缨瞧分裂过穗，从两使脞瘿细胞增殖停滞于 Ｇ２／Ｍ期。实验研究。５“７。￡表瞬，不闲浓度翁诺繇卡晶玛 可使某些肿瘸中处于Ｇ２／Ｍ期的肿瘤细胞比例明娃增高， 且染色体密繁分布，排列异常。但纺锤体几乎正常。 Ｎｅｗｃｏｍｂ等ｎ虬辑究涯实，诺囊卡慧毒增熟森丝分裂 特异性标志物有丝分裂磷蛋白单克隆抗体（ＭＰＭ－２）和磷 酸化组蛋白Ｈ３的表达，表明细胞增殖停滞于Ｍ期；可改 变细胞周期凝自Ｂ１、细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＣ）－２ 犟瑟躅亡攘裁恭毽ｓｕｒｖｉｖｉｎ豹表达求擎。使囊穗鼹期蛋鑫 脚和ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达增加。磷酸化ＣＤＣ一２表达显著减少。这 贱变化与有缝分裂受损引起细胞死亡时蛋白改变相一 致。在调节套丝分裂秘有熬分裂捡查点中起重要豫塌。 ２－２诱导肺籀细胞凋亡 诺斯卡品可诱导某然肿瘤细胞凋亡。且凋亡率呈时 间和剂量依赖性Ｌ““”“∥。Ｚｈｏｕ等一・为研究原瘸基因 ｅ－ｊＩｌＩｌ氨基溃激酶（ＪＮＫ）转毒途经激活是否在诺斯卡鑫诱 婷的蠲亡过稷中起作用，Ｊ澎用ｊＮＫ特骅性反义榱符酸（在 人细胞中可有效抑制ＪＮＫ的表达）对３种细胞作用１２小 时，再经诺糍卡品处理．发现ＪＮＫ蛋内表达水平照著下
多西他赛及其制剂的研究进展
多西他赛及其制剂的研究进展摘要】多西他赛为一种紫杉烷类抗肿瘤药物，近年来在临床上应用取得了较大的进展，广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗。
但由于多西他赛水溶性差，传统的多西他赛制剂存在毒性大等问题，限制了临床应用。
目前各种多西他赛纳米制剂如乳剂、脂质体、纳米粒、胶束等新型给药系统的研究成为近年来药剂学领域的研究热点。
本文就近年来多西他赛制剂的研究情况进行综述。
【关键词】多西他赛抗肿瘤乳剂脂质体纳米粒胶束【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）33-0085-02多西他赛（Docetaxel，又名多西紫杉醇，商品名Taxotere?）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。
其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N 末端的31个氨基酸残基及中段的217～231 氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M 期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。
它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物[2]。
另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使TNF-α1、白介素-1（1L-1）、1L-2、1L-6、α干扰素（INF-α）以及INF-β的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。
鉴于多西他赛治疗肿瘤确切的疗效和广阔的市场前景，本文着重就近年来多西他赛的制剂研究情况进行综述。
1. 多西他赛上市剂型目前多西他赛上市剂型仅为注射液，为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。
每瓶20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween 80 0.5ml中制成（国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛）；每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween 80 2ml中制成。
抗肿瘤药物研究进展1
抗肿瘤药物研究进展综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等。
肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690 万人，新发病例为870 万例，且数字还在逐年增加[1]。
因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。
近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一综述。
新的细胞毒类抗肿瘤药已开发的具有良好的细胞毒性的抗肿瘤药物中，最典型的产品是紫杉醇。
紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，具有高度亲脂性，不溶于水。
与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine、秋水仙素等的作用相反，紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。
紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体。
从而使肿瘤细胞停止在G2 期和M 期，直至死亡；第二，紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素(IL)-1、(TNF)-2、(IL)-6、干扰素(IFN)-1，(IFN)-1 因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。
紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。
细胞是否对它敏感，同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD 糖蛋白有密切的联系。
非敏感的细胞有这种膜蛋白存在，敏感的细胞则没有。
由于其为憎水结构，紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。
作用于血管生成的抗肿瘤药物进展
作用于血管生成的抗肿瘤药物进展
郭琛;郭其森
【期刊名称】《世界肿瘤杂志》
【年(卷),期】2007(6)1
【摘要】肿瘤生长转移具有血管依赖性,肿瘤血管生成抑制药物能破坏或抑制血管生成,有效阻止肿瘤的生长、转移和复发,是近年来肿瘤研究的新热点之一,也是肿瘤防治的一条新途径.本文对肿瘤血管生成抑制药物的种类,临床研究的新进展作一综述.
【总页数】4页(P48-51)
【作者】郭琛;郭其森
【作者单位】山东省肿瘤医院,内一科,山东,济南,250117;山东省肿瘤医院,内一科,山东,济南,250117
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
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