阿尔茨海默症发病机制

阿尔茨海默症发病机制

目前针对AD发病机制的研究，发现Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、中枢胆碱能神经元损伤、小胶质细胞激活、自由基损伤及氧化应激等均和AD发病有关。ApoE、APP及PS基因突变促使正常细胞内存在的APP更多的经β-分泌酶和γ-分泌酶协同作用下产生Aβ，增加的Aβ聚集成可溶性寡聚体可激活小胶质细胞产生炎症反应及氧化应激，过多的Aβ产生级联反应使神经元退行性变。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相关基因的突变，导致Tau蛋白的异常磷酸化，同时存在异常糖基化和泛素化，异常修饰的Tau蛋白就会形成神经纤维缠结（NFT），导致神经元功能降低，直至神经元死亡。中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，Aβ的沉积会增加AchE，ChAT活性的降低和AchE活性的升高，使AD患者脑内Ach水平明显降低，Ach减少会导致神经营养因子NGF的合成减少，AD患者内在神经营养因子缺乏，NGF的营养作用得不到发挥，会进一步加重Aβ的沉积和NFT的形成。

3.神经递质耗竭学说

神经生长因子（NGF）可与基底前脑胆碱能神经元表达的TrkA受体结合，使基因表达胆碱乙酰转移酶（ChAT），合成乙酰胆碱（Ach）。Ach可增加NGF的合成与转运，也可增加神经营养作用。AD患者的皮质与海马NGF的减少使基因表达Ach分泌减少，引起认知功能减退4.胆碱能损伤学说

中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AD

患者脑内ChAT水平明显降低，ChAT和胆碱酯酶活性亦均降低，胆碱能神经元变性及脱失。

5.兴奋性氨基酸毒性学说

Aβ刺激小胶质细胞释放NO，增加谷氨酸的释放，过度激活突触后的NMDAR，导致Ca2+内流，胞内Ca2+超载引起细胞死亡。

6.免疫炎症损害学说

小胶质细胞活化释放炎症因子白介素IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF-α），使神经元受损。小胶质细胞活化和星形胶质细胞聚集是促进Aβ沉积的。

7．氧化应激学说

Aβ可通过诱导产生ROS而使神经细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，ROS也可促进APP裂解，增加Aβ的生成。

8. 金属离子代谢紊乱学说

钙离子参与神经系统发育，调节并维持神经元的兴奋，还作为第二信使介导着细胞信号转导等功能。AD患者神经元内钙浓度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂质膜上形成非电压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，引起毒性反应，最终使神经元损伤。而且Tau蛋白的磷酸化也与钙的调节有关。

脑内异常升高的铁可以通过多种途径促进AD的形成：①促进Aβ的分泌、聚集形成老年斑，②过量的铁与过磷酸化Tau蛋白结合促进NFT形成，③激活小胶质细胞产生氧自由基，诱发大量炎症介质和和

神经毒素的释放④过量的铁通过 Fenton反应加剧神经元的损伤。总之，异常增高的脑铁启动机体级联放大机制，最终导致神经元死亡。

Aβ可以通过与Cu2+相结合，诱导有害的ROS的过量产生，对AD 脑组织显示出显著的氧化损伤。

9.内分泌失调学说

证据证实雌激素、胰岛素水平与AD的发病有关。雌激素对中枢神经系统有广泛的作用，大脑属于雌激素作用的靶组织，它的作用机制可能为：雌激素直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长和突触的形成，并能促进星形胶质细胞发育，支持神经元功能，对损伤的脑细胞有促进修复的作用；促进神经递质的合成，营养基底前脑胆碱能神经元，起到神经生长因子(NGF)的作用，还有保护海马区神经元的作用。

胰岛素抵抗导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。

10．脂类代谢紊乱学说

高胆固醇和高脂肪可增加患AD的风险

11.神经血管学说

神经经血管功能的衰退使神经血管解偶联、血管退化、脑底灌注等，最终影响血管屏障功能，从而导致神经外环境失衡，引起AD。

12.细胞周期重返障碍学说

AD发病的细胞周期正常抑制机制障碍。体外培养的大脑皮质细胞给予Aβ后，星形胶质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化

的神经元出现细胞周期的紊乱。

13. 褪黑素(melatonin, MT)缺失学说

AD 患者分泌MT明显减少，衰老过程加速，MT 在抗氧化、拮抗自由基、减少Aβ生成、抑制Tau蛋白过度磷酸化等方面发挥重要作用。

14.线粒体功能紊乱学说

AD 患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶活性下降，Aβ可使线粒体释放超氧阴离子自由基，后者转化成过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素C，进而促使细胞凋亡。

15. 轴突转运障碍学说

AD 患者转运发生障碍，APP 和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部Aβ沉积，神经元发生变性，Aβ 的异常聚集又能加重轴突转运障碍。

16. 突触受损学说

突触受损是AD早期的病理变化之一，脑内注射Aβ，可立即诱发脑内突触减少，从而导致学习记忆功能受损。

除上述机制外，年龄因素、免疫异常、病毒感染、情绪因素、教育水平、头部外伤、用脑减少等在 AD 的发病环节中也发挥着作用。

发病机制