多基因遗传病

多基因遗传病

摘要：多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。这种病有家庭聚集现象，同时又性别差异和种族差异，常见的多基因遗传病种，如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、消化性溃疡、冠心病等。.易感性在多基因遗传病中，若干微效致病基因的累加作用，使带有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险称为易感性。易患性变异与群体发病率一个个体的易患性高低，目前无法测量，一般只能根据家庭成员中的发病情况作出大致的估计。同时，对多基因遗传病遗传率做了概述，对多基因遗传病发病风险的进行了估计。

1 多基因遗传病的定义

多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用。与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫遗传度，用百分数表示。如精神病中最常见的也是危害人类精神健康最大的疾病——精神分裂症，是多基因遗传病，其遗传度为80%，也就是说精神分裂症的形成中，遗传因素起了很大作用，而环境因素所起的作用则相对较小。多基因遗传病一般有家族性倾向，如精神分裂症患者的近亲中发病率比普通人群高出数倍，与患者血缘关系越近，患病率越高。多基因遗传病的易患性是属于数量性状，它们之间的变异是连续的。孟德尔式遗传即单基因遗传性状是属于质量性状，它们之间的变异是不连续的。

2多基因遗传病的特点

家族聚集现象

①这类病有家族聚集现象，但患者同胞中的发病率远低于1/2～1/4，且患者的双亲和子代的发病率与同胞相同。因此，不符合常染色体显、隐性遗传。

②遗传度在60%以上的多基因病中，病人的第一级亲属（指有1/2的基因相同的亲属，如双亲与子女以及兄弟姐妹之间，即为一级亲属）的发病率接近于群体发病率的平方根。例如唇裂，人群发病率为1.7/1000，其遗传度76%，患者一级亲属发病率4%，近于0.0017的平方根。

③随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险率明显下降。又如唇裂在一级亲属中发病率为4%，二级亲属（叔、伯、舅、姨）中约0.7%，三级亲属（堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等）仅为0.3%。

④亲属发病率与家族中已有的患者人数和患者病变的程度有关，家族病例数越多，病变越严重，亲属发病率就越高。

⑤近亲结婚所生子女的发病率比非近亲结婚所生子女的发病率高50～100%。

⑥易受环境因素影响。

性别差异和种族差异

○7有些多基因病有性别的差异和种族的差异。如先天性幽门狭窄，男子为女子的

5倍；先天性髋脱臼，日本人发病率是美国人的10倍。如唇裂的黑人中发病率为0.04‰，白人为1‰，而黄种人为1.7‰，且男性发病率高于女性。又如无脑儿在英国发病率为2%，在北欧为0.05%，且妇性高于男性。

○8再发危险率（recurrent risk）与患儿数目有关。患儿愈多，发病率愈高。如一对

夫妇已生育一例唇裂患时，再生唇裂的机会是4%（一级亲属发病率）；如已生二例唇裂患儿，则再生唇裂机会增至10%；三例唇裂患儿则再生唇裂的发病率可增至16%。

3常见的多基因遗传病种

如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、消化性溃疡、冠心病、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水、原发性高血压、冠心病等。

4○1易感性、易患性与发病阈值

○1.易感性在多基因遗传病中，若干微效致病基因的累加作用，使带有致病基因的个体有患

病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险称为易感性。所以易感性仅指个体的遗传基础。

○2.易患性与发病阈值在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个

个体是否易于患病，称为易患性。易患性的变异呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的个体数量都很少。当一个个体的易患性高达一定水平即达到一个限度时.这个个体就将患病。这个易患性的限度称为阈值。这样，连续分布的易患性变异就被阈值划分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。阈值代表在一定的环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因(即致病基因)的数量。

○3.易患性变异与群体发病率一个个体的易患性高低，目前无法测量，一般只能根据家庭成

员中的发病情况作出大致的估计。然而一个群体的易患性平均值的高低，则可从该群体的发病率作出估计。衡量的尺度是用正态分布的标准差作单位。就是在正态分布中以平均值为零，在±一个标准差(o)范围内的面积占曲线内总面积的68.28％，此范围以外的面积占31.72％，两边各占15.86％；在±2个。以内的面积占总面积的95.46％，此范围以外的面积占4.54％，两边各占2.27％；在±3个。以内的面积占总面积的99.74％，此范围以外的面积占O.26％，两边各占0.13％。多基因遗传病的正态分布曲线下的面积代表人群总数(100％)，其易患性变异超过阈值的那部分面积代表患者所占的百分数，即发病率。从群体发病率的高低可以推知发病阈值与易患性平均值的距离。例如，一个群体中某病的发病率是2_3％，群体易患性平均值应该位于与阈值相距2个标准差的位置；如果发病率是0.13％，则群体易患性平均值应该位于与阈值相距3个标准差的位置(图5-6)。因此，如果一种多基因遗传病的阈值与平均值距离愈近，表明该群体易患性的平均值高而阈值低，易患性超过阈值的个体数多，即群体发病率也愈高。反之，二者相距愈远，则表明该群体易患性平均值低而阈值高，群体发病

率则愈低。

5遗传率

在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传率。遗传率一般用百分率(％)表示。如果一种遗传病完全是由遗传基础决定，其遗传率就是100％，这种情况比较少见。在遗传率高的多基因遗传病中，遗传率可高达70％～80％，这表明其遗传基础在决定易患性变异和发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；在遗传率低的疾病中，遗传率可仅为30％～40％或更低，这表明环境因素在决定易患性变异和发病上更为重要，而遗传因素的作用不显著。

表5-l是一些多基因遗传病的遗传率、群体发病率和患者一级亲属发病率的举例。

6多基因遗传病发病风险的估计

多基因遗传病发病风险的估计概括为以下几个方面：

○1.患者一级亲属再发风险与群体发病率的关系多基因遗传病中，群体易患性和患者一级

亲属的易患性均呈正态分布。但是，两者超过阈值而发病的部分，在数量上有所不同。患者一级亲属的患病率比群体患病率要高得多(图5-7)。

在相当多的多基因遗传病中，群体发病率为0.1％～1％，遗传率为70％～80％。在这种情况下可用Edward公式来估计发病风险，即f＝√P。式中f代表患者一级亲属发病率，P代表一般群体发病率。例如，中国人群中，唇裂的发病率为O.17％，其遗传率为76％，患者一级亲属的发病率f=√0.0017≈4％，但是，如果群体发病率和遗传率过高或过低，则上述Edward 公式即不适用。如果一种病的遗传率高于80％或群体发病率高于1％，则患者一级亲属发病率将高于群体发病率的开方值(√F)；如果一种病的遗传率低于。70％，或群体发病率低于0.1％，则患者一级亲属发病率低于群体发病率的开方值。

图5-8是一般群体的发病率、遗传率和患者一级亲属发病率关系的图解。当已知群体发病率和遗传率时，从此图很容易查出患者一级亲属的发病风险。

在图5-8中的横坐标为群体发病率，斜线为遗传率，纵坐标为患者一级亲属发病率。如唇裂±腭裂的群体发病率为0.17％，遗传率为76％，从纵坐标上看，患者一级亲属发病率为4％。消化性溃疡的群体发病率为4％，遗传率较低，仅为35％，如果按照f＝√P计算，患者一级亲属的发病率应为20％，与实际值有较大偏差。从图5-8查看，一级亲属发病率约为8％。

○2.家庭中患病人数与再发风险的关系多基因遗传病的再发风险与家庭中患者人数呈正相