OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析

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欧盟关于基因毒性杂质问题的解答

欧盟医药管理局（EMA）发布了《基因毒性杂质限度指引》问答。

目的是对《基因毒性杂质限制指引》（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行统一与说明，共有9个问答，具体内容如下：问题1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。

请问什么是“重要原因”？回答：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

问题2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。

如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm 左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？回答：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

问题3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？回答：i）是的。

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号:【】治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月目录一、概述 (3)二、有效性和安全性评价要点 (5)（一）适应症定位 (5)（二）受试人群 (5)（三）有效性评价 (8)（四）安全性评价 (10)（五）临床试验的质量控制 (11)三、分期试验设计 (11)（一）Ⅰ期临床试验： (11)（二）Ⅱ期临床试验 (13)（三）Ⅲ期临床试验 (15)四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 (16)（一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 (16)（二）控制疾病进展药物的临床试验 (17)五、缩略语 (17)六、参考文献 (19)七、著者 (20)治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则一、概述痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。

痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆。

阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。

多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。

虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。

药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。

内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。

在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。

早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。

oecd food additives 90-day toxicity 毒理指导原则

oecd food additives 90-day toxicity 毒理指导原则
OECD（经济合作与发展组织）食品添加剂90天毒性的指导
原则旨在评估食品添加剂在90天内是否对人体健康造成毒性
影响。

根据OECD的指导原则，进行90天毒性研究的主要步骤包括：
1. 实验设计：选择合适的实验动物（例如，小鼠、大鼠、狗等）和剂量范围，并将其分为实验组和对照组。

2. 剂量选择：根据剂量选择试验物质的最高剂量和适当的低剂量。

通常会选择一些剂量梯度，以检测潜在的剂量-反应关系。

3. 暴露期：动物会在实验期间被暴露于试验物质，通常为90天。

如果有必要，还可以选择短期暴露。

4. 观察和记录：记录动物的体重、摄食量、行为和临床症状等信息。

进行定期的血液和组织样本采集，以评估生物标志物和器官的变化。

5. 毒性评估：分析实验结果，评估试验物质对动物的毒性作用。

这包括对各种生物学系统和器官（如消化系统、肝脏、肾脏等）进行评估。

6. 结果解读：根据评估结果，判断试验物质对人类健康的毒性风险。

该评估结果可以用于制定相关的食品安全标准和规定。

OECD的指导原则对于评估食品添加剂的毒性非常重要，可以提供科学依据和规范方法，确保食品添加剂的安全使用。

同时，该指导原则还可以为食品监管机构、食品生产商和消费者提供参考，保证食品添加剂的安全性和食品供应链的可持续发展。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

oecd化学品测试准则,第4部分,细菌回复突变试验”

oecd化学品测试准则,第4部分,细菌回复突变试验”1. 引言1.1 概述在化学品安全评估领域，确保人类和环境的健康至关重要。

为了评估化学品对生物体的影响，国际上采用了一系列的标准测试方法来确定其毒性和潜在风险。

其中，OECD（经济合作与发展组织）化学品测试准则是行业内广泛认可的标准之一。

1.2 目的本文的目的是详细介绍OECD化学品测试准则中第4部分的内容，即"细菌回复突变试验"。

通过这个试验方法，我们可以评估化学品对细菌群体的遗传突变能力，从而判断潜在的基因毒性。

1.3 重要性基因突变是化学物质对生物体产生毒性作用的主要机制之一，也是判断其潜在危害程度的关键指标。

通过该试验可以获得有关某种特定化学物质与细菌反应后引起遗传突变的信息，进而为该化学物质是否具有潜在致癌性等基因毒性提供判断依据。

此外，在法律法规和标准制定方面，这一试验方法也被广泛应用，以确保化学品的合规性及人类和环境的安全。

综上所述，本文将深入探讨OECD化学品测试准则第4部分中的"细菌回复突变试验"，包括其原理、实施方式与条件、评价标准以及应用范围与限制。

希望通过该文的阐述，读者能够更全面地了解和认识这一重要试验方法，并对化学品的基因毒性评估有更深入的认识和理解。

2. oecd化学品测试准则概述2.1 什么是oecd化学品测试准则oecd化学品测试准则是指由经济合作与发展组织（OECD）制定的规定化学品评估和测试方法的指导原则和标准。

这些准则旨在提供全球范围内评估化学品在环境和人体健康方面的潜在风险所需的科学数据，并确保这些数据具有可比性和可靠性。

2.2 oecd的背景与目标经济合作与发展组织（OECD）是一个由36个成员国组成的国际组织，致力于推动经济增长、就业、社会发展和环境可持续性。

oecd的目标之一是促进在成员国之间协调安全、健康和环境方面相关政策的制定。

对于化学品风险评估和测试方法，oecd通过制定统一的准则来实现这一目标。

CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍

CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。

从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。

鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。

因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。

针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。

由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。

在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。

ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。

这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。

原料药国际注册中基因毒性杂质的法规解读

原料药国际注册中基因毒性杂质的法规解读摘要遗传毒素是一类极富挑战性的杂质，并已被证明即便在低浓度条件下依然具有毒性。

因此美国和欧盟的药品监管机构以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）都特别指定了它们在原料药和成品药中的限量。

通过解析原料药在美国和欧盟注册中涉及到的关于基因毒性杂质控制的法规，为中国制药企业提供相关技术指导以推动中国药品出口事业的增长。

1、1. 药品中的杂质的定义及分类药品中的杂质定义为无任何疗效、且可能引起副作用的物质。

因此，必须控制杂质水平，以确保药品的安全性达到人用要求。

杂质会影响药品的安全性和研发时间，例如，药物开发中，如果必须采用多种手段进行杂质表征，并将其去除至可接受水平，所需时间将会显著增加。

根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元素）杂质以及残留溶剂。

在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，既便在低浓度条件下也有着重大的安全风险。

这是因为它们可能具有致突变性，可能导致DNA 损伤，从而增加罹患癌症的风险。

原料药中的杂质来源包括以下几个方面：①原料及其污染物；②试剂和催化剂；③溶剂；④中间体；⑤降解产物；为保护患者，需要将药物的杂质水平降到可接受的安全限度内，因此各国都已相继制定了杂质控制指南，这些指南都专注于利用规定限度控制药品中的杂质含量，其中由ICH 与美国食品药品监督管理局（FDA）制定的指南较权威且影响大。

例如，ICH Q3A 通过制定杂质的报告、鉴定和认证阈值以监管新原料药中的杂质。

ICH Q3B 是其同等的新药杂质指南。

ICH Q3C 和 ICHQ3D 分别控制残留溶剂与重金属元素杂质的限量。

已经正式生效的ICH M7 是ICH 专家工作组制定的一本关于药物中DNA 反应性杂质的指南[5]，包括如何根据结构活性分析来评估药品中杂质的潜在基因毒性，如何确定关键毒性阈值（毒性关注阈值TTC）。

化学药物急性毒性试验技术指导原则

指导原则编号:【H】G P T 1-1化学药物急性毒性试验技术指导原则二○○五年三月目录一、概述 (1)二、基本原则 (1)三、研究内容 (2)四、数据分析及评价 (4)五、名词解释 (5)六、参考文献 (6)七、附录 (7)八、著者 (16)化学药物急性毒性试验技术指导原则一、概述动物急性毒性试验（Acute toxicity test，Single dose toxicity test），研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。

拟用于人体的药物通常需要进行动物急性毒性试验[1]。

急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段，对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。

急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息[1，2]。

本技术指导原则适用于化学药物的动物急性毒性试验。

本指导原则重点阐述急性毒性试验中动物、剂量、给药途径选择的基本原则；对所获得数据的分析及评价要求；以及其中所涉及的科学原理与制定本指导原则的背景。

二、基本原则（一）实验管理药物的急性毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析急性毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据化合物的结构特点、理化性质、适应症特点和试验目的等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其它药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。

（三）随机、对照、重复急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。

三、研究内容（一）受试物急性毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。

ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。

一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。

但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。

这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。

理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。

但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。

统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。

可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。

2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。

2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。

溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。

有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。

FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》

FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍审评四部王庆利审评二部黄芳华审评五部彭健摘要：FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》，该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法，尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。

现在原草案翻译稿的基础上，重新翻译整理了该指导原则，以期为药物研究者提供一些参考性信息。

关键词：遗传毒性；致癌性一、简介本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明，CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。

当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时，本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。

本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。

本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。

FDA的指导原则，包括本指导原则在内，并不具有法律上的强制性，而是描述了当前FDA 对某一问题的想法，应该被认为仅是一种建议，除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。

FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西，而不是要求某些东西。

二、背景遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。

我们建议参考这些指导原则，而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。

通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险，包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。

通过ICH程序，企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。

这些试验是用于确定化合物的遗传毒性，包括：■ 一项细菌基因突变试验■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。

以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。

我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。

三、遗传毒性试验结果的综合分析当遗传毒性结果为阳性结果时，对进入临床试验是否安全，FDA会考虑所有的安全性资料。

重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）

重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）近日国家药典委员会官网发布了：关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示，其中包括“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”按照《中国药典》2020年版编制大纲有关要求，我委组织开展了2020年版《中国药典》四部通则的增修订工作。

在广泛征求意见及我委组织的相关科研课题研究结果基础上，完成了四部相关通则的起草工作，并经第十一届药典委员会相关专业委员会审议，形成了征求意见稿（第四批）（详见附件1），为进一步完善药典通则内容，现在我委网站公开征求意见，公示期三个月。

请相关单位认真研核，将相关意见、修改建议及具体说明反馈我委（见附件2）。

来函需注明收文单位“国家药典委员会”，加盖本单位公章，并标明联系人和联系电话；同时发送来函word版到联系邮箱，邮件标题请注明“通则反馈+单位”。

通讯地址：北京市东城区法华南里11号楼国家药典委员会办公室（收文）邮编：100061传真：************E-mail:*************.cn联系人及联系方式微生物及生物检定：许华玉（电话：************）附件1： 1421-灭菌法.pdf9301注射剂安全性检查法应用指导原则.pdf细菌内毒素检查法应用指导原则（新增）.pdf遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）.pdf附件2：反馈意见单.doc国家药典委员会2019年01月23日遗传毒性杂质控制指导原则（第一次征求意见稿）遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。

为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。

一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

药物长期毒性试验中不同给药周期试验浅析

审评二部黄芳华长期毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容，通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

针对长期毒性试验，《中药、天然药物长期毒性试验技术指导原则》和《化学药物长期毒性试验技术指导原则》均在国内首次提出了“可以用不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，即对于一些临床疗程较长的药物，药品注册申请人可以根据药物开发的实际情况，选择在Ⅰ期临床前、Ⅱ期临床前或Ⅲ期临床前分别报送支持不同阶段临床研究的长期毒性试验资料。

在该指导原则发布后，有些注册申请人已开始接受该种方式，并进行了分阶段提交长期毒性试验资料。

但是有些申请者未能全面理解甚至是误解了该不同给药周期长期毒性试验的具体涵义，导致虽采用了此种方式而未能充分体现出此种方式的优越性，尤其是在中药新药的申请过程中。

现根据国际上对长期毒性试验的要求，对分阶段要求及不同给药周期长期毒性试验进行浅析。

以下仅属个人观点，有不同意见欢迎交流。

一、长期毒性试验的名称和所包含内容首先，需明确一下“长期毒性试验”这一名称，通常所指长期毒性试验，包含了不同给药周期的试验，事实上“长期毒性试验”该名称仅限于国内使用，在撰写指导原则的过程中，因为考虑到目前国内的实际使用情况和习惯，而沿用了该名词。

国际上将此类试验统称为重复给药毒性试验（Repeat dose toxicity studies），区别于急性毒性试验（Acute toxicity study），是观察动物重复给药后的影响，来预测受试物对人体是否有潜在的影响。

重复给药毒性试验包含了不同给药周期的试验，1-4周为短期毒性试验（short-term toxicity studies），3个月为亚慢性毒性试验（subchronic toxicity studies），6-12个月为慢性毒性试验（chronic toxicity studies）。

遗传毒性杂质控制指导原则

遗传毒性杂质控制指导原则遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。

为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。

一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。

致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

本指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质，非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。

药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中发现杂质后，可按本指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传毒性杂质，尤其是致突变性杂质。

如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险，应制定相应的限值。

在制订可忽略致癌风险的杂质限值时，应进一步分析生产工艺，兼顾安全性和质量风险管理成本两方面的因素，综合考虑制定合适的限值。

本指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量计算方法和限值制定方法。

本指导原则中描述的对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动物或植物来源的粗制品。

也不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料，以及与药物包材相关的可浸出物。

本指导原则中对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于用于晚期癌症适应症的原料药和制剂，以及用于其它适应症但本身在治疗剂量下就具有遗传毒性，且预计可能与癌症风险增加有关的原料药。

在这些情况下，致突变性杂质不会显著增加原料药的致癌风险。

解读欧盟化妆品法规(EC) No 12232009

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欧盟指令2001/95/EC（General Product Safety Directive, 以下简称GPSD）是为了保护消费者并确保消费品的安全而设立的基本法，该指令给出了安全的定义，即正常和可预见的条件下使用消费品不会对人体健康造成任何风险或者是只有最小风险。各个成员国根据此指令对市场上正在销售的产品（化妆品）进行检测和调查，并建立了快速警报系统（Rapid Alert System for non-food dangerous products，以下简称RAPEX）进行定期通告以方便消费者查阅。2010年共发现 66件（占总通告产品总数的3%）化妆品由于被微生物污染、含有禁用物质、限用物质超标或重金属超标等原因被官方通告。欧盟健康和消费者保护总理事会（DG SANCO）和中国国家质量监督检验检疫总局（AQSIQ）于2006年共同建立了"RAPEX-CHINA" 系统，其中欧盟负责向中方通告由中国生产和制造的违规产品，中方负责进行调查并禁止相应违规产品向欧盟出口。
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欧盟化妆品的定义：化妆品是用于人体外部任何部位（皮肤、毛发、指甲、口唇、和外阴部）或牙齿及口腔粘膜的物质 (substance)或混合物 (mixture)，主要起到清洁、香化或保护作用，以达到保护良好状况、美容或消除体臭的目的。停留类产品（Leave-on）: 是化妆品将在皮肤、头发或粘膜上停留一段时间。冲洗类产品（Rinse-off）: 是指化妆品接触到皮肤、头发或粘膜后将被迅速冲洗掉。
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OECD

２ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｉｎｔｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ）
（１ＮａｔｉｏｎａｌＳｈａｎｇｈａｉＣｅｎｔｅｒｆｏｒＮｅｗＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；
ｔｅｓｔｉｎｇｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｓａｒｅｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｅｌｉｇｈｔｏｆｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｎｇｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｅｅｄｓａｎｄａｎｉ —
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｒＥｃｏｎｏｍｉｃＣｏ — ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ）ｆｏｒｔｈｅ
ｍａｌｗｅｌｆａｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．ＴｈｅｍｏｄｉｉｅｆｄｖｅｒｓｉｏｎｓｏｆｓｏｍｅＯＥＣＤｔｅｓｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｇｅｎｅｔｉｃｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙｗｅｒｅａｄｏｐｔｅｄｏｎ２６Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２０１４，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｍａｍｍａｌｉａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｂｅｒｒａｔｉｏｎｔｅｓｔ，ｉｎｖｉｔｒｏｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｍｉ－ｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓｔｅｓｔ，ｍａｍｍａｌｉａｎｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓｔｅｓｔａｎｄｍａｍｍａｌｉａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｂｅｒｒａｔｉｏｎｔｅｓｔ．

ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。

该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。

根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。

该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。

及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。

该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。

以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。

一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。

大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。

加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。

然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。

标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。

该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。

ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

纳米材料遗传毒性试验选择指南草案

附件1纳米材料遗传毒性试验选择指南(草案)纳米材料独特的物理化学性质及其与生物体相互作用特性为其在食品加工、抗菌产品生产、药物载体开发、肿瘤诊疗、体内示踪等领域的应用提供了广泛的前景。

新型纳米材料的诞生为人类带来机遇的同时也带来了挑战。

大量纳米材料的涌现，极大程度上增加了人体与纳米材料接触的机会，纳米材料的安全性评价成为关注的热点。

如何合理评价纳米材料对人体的潜在毒性，特别是慢性或者长期毒性，预测其潜在毒性风险是目前全科学界及各相关监管部门亟需解决的问题。

国际标准（ISO / TS 80004-2：2015）[1]对纳米粒子（nanoparticle）的定义为：微小的纳米物体（长度范围约1 nm至100 nm），所有外部尺寸在纳米级，其中纳米物体最长和最短轴的长度没有显著差异。

如果尺寸差异显著（通常超过三倍），则为纳米纤维或纳米板。

纳米粒子的尺寸效应和表面活性高等特点使它极易透过细胞膜，可在表面活性和蓄积性的共同作用下，对细胞遗传物质产生直接或间接的相互作用。

尤其是携带金属离子的纳米粒子进入体内后有可能通过氧化应激等作用机制诱发染色体或DNA断裂[2-5]。

此外，纳米材料进入人体后可能在脏器蓄积并长期存在。

纳米材料的遗传毒性，现已发展成一个专门的亚分支研究领域—纳米遗传毒理学[6-7]。

对纳米材料的潜在致癌和致畸作用评估，是对纳米材料对人体安全性评价中极为重要的一环。

纳米材料与生物体作用方面存在一定特殊性，与大多数化学品和环境诱变剂有所差异，导致现行常规使用的遗传毒性标准化评价组合可能无法有效而可靠地进行评价。

美国FDA医疗器械和辐射健康中心（Center for Devices and Radiological Health, FDA）在2010年9月指出，有必要对标准遗传毒性试验方法进行评价，并分析传统方法是否适用于纳米材料的毒性评价[8]。

经合组织（The Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）纳米材料产品工作组（Working Party on Manufactured Nanomaterials，WPMN）于2013年11月18-19日在加拿大渥太华召开纳米材料产品遗传毒性专题研讨会，就是否需要在现有OECD遗传毒性试验指导原则范畴内对纳米材料遗传毒性测试方法进行特别调整，以及/或需要制定新的试验指导原则或指导性文件进行讨论。

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FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》

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解读欧盟化妆品法规(EC) No 12232009

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