4 手性催化技术

原因二
生命物质是有手性的
• 生物大分子(如多糖、蛋白质等)由许多手性单体 (单糖、氨基酸等)聚合而成，含有很多手性中心，
故在结构上形成高度不对称的微环境空间，而在
功能上则作为一种“手性受体”，对手性的药物 (配体)或手性的底物具有立体专一性识别作用。
手性药物的三点作用模式
• 药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在 空间的相互作用。 • 药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补 位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高 。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物 活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空 间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配， 这就要求药物分子有特定的构型。
对映体与生物大分子的三点作用模式
d
c
a b

c a
d b

手性分子的a、b、c三个 基团与受体分子的活性作 用点、、 结合，是高
手性分子的a、b、c三个基团中 只有a和b与受体分子的活性作 用点和结合，是低活性对映
活性对映体（优映体）。
体（劣映体）。
手性合成的研究
外消旋体的拆分
太阳系的所有天体 （包括小行星）都 是按照右旋方向旋 转的(右手定则)。
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
（2）当手性产物被释放出后，又会形成新的手性 配合物。因此，非手性的反应物由手性催化剂转 化为具有手性的产物，这就是不对称合成。
手性催化剂
优 点
金属有机催化 广泛的反应底物 配体灵活可控 高选择性 高活性 催化剂来源广泛 易制价格便宜 易操作、无毒 缺 点 催化剂价格昂贵 不易操作、有毒 反应底物范围较窄
COOH H C R NH2
HOOC C R H2N H
手性(chirality)
药物的手性因素
D A C B B C D A a c d C b b c d C a
手性四面体
c S a b b c S a a c b N
手性碳
b N a c
手性硫
手性叔胺
药物的手性因素
a a C C O C c d b
原因一
天门冬酰胺
HO O O N H O H OCH3 H3CO O 苦的 H N H O O OH H 右旋
H 左旋
NH2
NH2
甜的 COOH H2N H 青霉胺
HS 左旋
HOOC H NH2
SH 右旋
抗关节炎药
致突变物
原因一
可见，与使用外消旋手性药物相比，服用单一有
效的对映纯手性药物可以：
◆减少剂量，降低代谢负担，更好地控制药物动力学； ◆减少其对映体带来的毒副作用。
(S)
O O NH O O N COOH COOH
• 原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促 水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘， 干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干 扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解 的酶结合，不会产生相同的代谢产物。
曲霉蛋白酶
实 例 2
• 用酶催化拆分胺类：在脂酶的作用下，对胺基进
行选择性酰化，然后拆分。
• 当一种胺类与一种活泼的草酸单酯反应时，则形 成草酸酰胺单酯衍生物．这样非常适合用脂酶直
接水解进行拆分，余下草酸酰胺很容易去保护。
离子液体中的不对称催化反应
☆☆☆☆☆
1、IL在酶催化反应中的应用
• 酶一般不溶解于离子液体，成悬浮状态，常以固定化的
沙立度胺（Thalidomide）事件
O N NH O O O
• R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠 妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。 S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。 • 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数 千例畸胎。
O N O
原因一
药物
反应停 乙胺丁醇 氯霉素
作用
镇静 抗结核 抗菌
有效成分 对映体作用
R S S S 致畸 R 导致失明 R 抗菌活性低
酮基布洛芬
抗炎
S
R 防治牙周病
手性与人类健康: “反应停”悲剧
O N NH O O O
(R)-thalidomide
O O N H O N O
(S)-thalidomide
☆☆☆☆☆
所以，获得手性物质途径
外消旋拆分 非手性物质 手性产物 （50%） 手性产物
（80%以上）
手性催化
（不对称合成）
手性催化
Chiral catalyst*
S S S S S S S S SS S SSS R S S SSS S S S SS S S S S
☆☆☆☆☆
手性催化合成的含义
• 利用催化剂的不对称中心来诱导产物的手性。
的产物时，则
[R] - [S] %ee = [R] + [S]
100%
为什么要研究手性物质？
• 原因一：
手性物质表现出不同的生物活性
• 原因二：
生命物质是有手性的
原因一
手性化合物的对映异构体，对生物会产生以下行为：
（1）具有等同或近乎等同的生物活性
（2）都具有定性上的生物活性，但又一定量的差异
（3）一种对映异构体有所期望的活性，另一异构体的活 性则很差或呈惰性 （4）两种对映异构体呈现出截然不同生物活性。
D/L标记法
• D、L是一种相对构型，不表示旋光性（右旋/左旋） • 旋光性用（＋），（－）表示
以 甘 油 醛 为 标 准
CHO H OH CH2OH Deg. H CHO OH CH2OH P-(+)-甘油醛 [O] H HO CHO H CH2OH L COOH OH CH2OH D-(-)-甘油酸 [H] COOH H OH CH3 D-(-)-乳酸
O
b
c b (CH2)n
d a
d a
c b
取代丙二烯 类手性轴
环芳香类 手性平面
取代联苯手性轴
手性药物的表示方法
• 左旋体和右旋体
–能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体 称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或 (+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory）， 在药名前加l-或(-)-表示。 –外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右 旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表 示。
实 例
在药物分子中频繁出现手性仲胺，开发有效又
实用的手性纯仲胺合成路线仍然是个挑战．动
力学拆分仍是选择之一。
实例1
瑞辉用酶催化拆分仲胺
（1）用氯氧代乙酸乙酯对外消旋胺进行酰化，得到草酸乙酯衍生物；
（2）用酶选择性水解R-对映体酯键，S-对映体不变；
（3）用HCl分离酯。 收率45%左右，e.e 为99%
酶催化
有机催化
手性金属配合物催化不对称反应示意图
有机小分子催化实例
• 脯氨酸及其类似物 • 手性二胺-质子酸催化剂
脯氨酸及其类似物
脯氨酸及其类似物作为最简单的
酶，在有机合成中最重要的碳-碳
形成反应中的催化作用是一个研
究的热点。
脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应
氨基的亲核进攻 醇氨中间体脱水 亚 胺 的 脱 质 子 化 作 用
亚 胺 醛 中 间 物 水 解
碳一碳键形成
亚胺-醛中间物水解
脯氨酸参与催化的烯胺反应
1 2
产物
脯氨酸催化合成 六碳糖
不对称生物催化技术
酶催化剂的特点
• 酶是手性催化剂，是经过进化而具有转移性催化
结构的特殊蛋白质，可以与底物特异性地结合在 一起，从而表现相互高度的区域、立体和对映选 择性； • 生物催化一般在温和的反应条件（20-30 ℃ ） 下进行。
• 机理：手性单位增值效应（使用一个单位的手
性催化剂可以得到几千甚至上万个单位的手性
产物）。
手 性 催 化 的 原 理
手性催化的原理
（1）过渡金属Rh配合物中连结着一个手性膦化
合物，该手性催化剂具有同时与H2和反应物结合 的能力，所得复合体再次起反应，并且使H2加成 在反应物双键位臵，这是必不可少的氢化阶段。
CH2OH
相对构型和绝对构型
CHO H OH CH2OH
O
H
COOH OH CH2OH
H
H
COOH OH CH3
D-(+)-甘油醛
D-(-)-乳酸
绝 对 构 型
能真实代表某一 光活性化合物的 构型（R、S）
相 对 构 型
与假定的D、L甘油 醛相关联而确定的 构型。
对映体过量百分率（ee值）
若产物是一对对映体，当R 构型的产物大于S 构型
（1）机械拆分法：利用结晶形态差别，辨认区分
（2）生物拆分法：利用生物催化剂催化反应的高浓 度底物、区域、位点，进行外消旋体拆分。 （3）化学拆分法：将对映体转变成非对映体，然后 用一般方法分离。
获得手性化合物的不同途径
天然手性 化合物 消旋 化合物
或
手性池
或
拆分
和
前手性 化合物
催化不对称合成
化学拆分技术：
原因二
生命物质是有手性的
在微观世界中： • Байду номын сангаас成生物大分子的核糖都是右旋的D一核糖，蔗糖是 右旋65. 6°的光学活性分子．人体仅能吸收利用右旋 的糖类．自然界正好提供了右旋的糖类供人类食用。
• 更为重要的是人体细胞核染色体中的遗传物质DNA的 双螺旋结构正好是右旋向上的。 宏观世界：处处是不对称的右手螺旋现象: 如所有的海 螺、海贝和蜗牛的贝壳都可以看到鲜明的右手螺旋现 象；一些细菌的生长亦是右手螺旋的。在全世界的体 育跑道上人总是在跑道上向右旋……
在贝类中较普遍的方向 是往右旋转，但也有些 种类的贝壳，如大西洋 海边熠熠发光的海螺一 般是往左旋转。
原因二
一种较为合理的解释：
• 地球上生命的右手螺旋的不对称现象最终应该来 自太阳的不对称诱导。太阳对地球的吸引力原本 是不对称的。地球上生命的不对称右手螺旋直接 来自地球右旋的公转和自转的不对称力场 。
形式应用，这种情况下酶一般不失活，能保持甚至会获
得较水相或有机溶剂体系更高的催化活性。
• 如果酶溶解于离子液体，则溶解部分的酶无效。
• 离子液体在生物催化过程中的作用主要集中在水解酶催 化的反应。
2、在催化加氢反应中的应用
• 离子液体与有机金属配合物及有机物的相溶性可调，是 液/液两相催化理想的溶剂。 • 在这种两相体系中，金属配合物催化剂溶解在离子液体 里成为极性相，反应物和产物溶于有机溶剂中成为有机 相，通过搅拌两相能充分混合，近似于均相反应。 • 反应结束后，两相分层使催化剂与产物分离，与用有机 溶剂的均相体系相比，所获得加氢产物的ee值相差不多 或更高．同时，保留在离子液体中的催化剂可循环使用。
结构的对映体，互成镜像，彼此对称不重合。
基本概念
1、手性碳原子：当碳原子四个键连接四个不同的原子
或基团，形成手性中心，称为手性碳原子
2、对映体：分子的构造相同, 但构型不同,形成实物与 镜象的两种分子,称为对映异构体。 3、旋光性：能使偏振光振动平面旋转的特性。若某物 质能使透射过它的偏振面顺时针方向旋转，此物质具 有右旋光性（+）。 4、外消旋体：对映体的等量混合物叫外消旋体。
第五章 不对称有机合成 ——手性合成技术
主要内容
• 基本概念、知识
• 手性化合物 • 手性合成 （1）有机小分子催化
（2）不对称生物催化
（3）手性离子液体在不对称合成中的应用
• “手性”这个词源于古希腊语“Cheir”，它
的原意是手。
• 手性是指因碳原子连接的4个不同原子或基 团，在空间排布上可以以两种形式形成不同
R、S标记法
由大到小，按次序规则。 从大到小，顺时针为R；反时针为S
OH OH
C2 H 5 H H CH3
CH3 C2 H 5
R
S
当最小基团处于横键位臵时，其余三个基团从大到小
的顺序若为逆时针，其构型为R；反之，构型为S。
CHO CHO H OH CH2OH H OH H HO
CHO
R
CH2OH
（1）化学拆分法：利用手性试剂与两种对映体形成复合物，
根据反应速度及所形成复合物的物化性质的不同将两种
对映体分开。 （2）化学不对称合成：在不对称催化剂作用下，利用化学 反应的动力学和热力学不对称性进行单一对映体的合成。 （3）手性色谱分离：需要使用手性色谱分离柱或使用一般 色谱分离柱，采用手性流动相进行对映体分离。
2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿 大科学家L. Jesson和S. Barrett研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控 制花柱的左右，其中向右是显性的。
在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。