第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病
细胞凋亡与疾病关系
细胞凋亡与疾病关系细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，这是一种正常的生物学现象，也是维持生命平衡和健康的重要方式。
细胞凋亡广泛存在于生物体内，但当细胞凋亡发生异常或失控时，往往会导致各种疾病的出现。
本文将探讨细胞凋亡与各类疾病的关系，以及其在相关疾病治疗中的潜在应用。
1. 细胞凋亡与癌症癌症是一个细胞异常增殖和凋亡失控的疾病。
在正常情况下，细胞在发生DNA损伤或突变时会通过细胞凋亡自我消除，从而防止癌细胞的形成。
然而，在一些情况下，凋亡途径受到损伤或失调，导致细胞逃避程序化的死亡，从而形成肿瘤。
研究表明，激活细胞凋亡途径可以促进癌细胞的消除。
因此，目前针对凋亡途径的治疗策略正在发展。
例如，使用凋亡诱导剂或下游凋亡相关蛋白的靶向药物，可以恢复细胞凋亡的平衡，有效抑制癌细胞的生长和扩散。
2. 细胞凋亡与神经退行性疾病神经退行性疾病是一类以神经元或神经细胞死亡为主要特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
在这些疾病中，细胞凋亡发挥着重要的角色。
阿尔茨海默病是一种与老年记忆减退相关的疾病，研究发现在患者脑中存在大量的神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白堆积，这些异常的蛋白质聚集会导致神经元的死亡。
细胞凋亡在阿尔茨海默病中起到了促进神经元死亡的作用，因此抑制细胞凋亡途径可能成为治疗该疾病的新途径。
对于帕金森病来说，中脑黑质神经细胞的凋亡是该疾病发展的核心。
研究发现，凋亡信号通路异常激活和线粒体功能紊乱是引起该疾病的重要原因。
因此，通过针对这些凋亡相关的信号通路或线粒体恢复正常功能，可能有助于治疗帕金森病。
3. 细胞凋亡与心血管疾病心血管疾病是目前全球范围内主要的死亡原因之一，其中缺血性心脏病和心肌梗死是最为常见的疾病类型。
研究表明，细胞凋亡在心血管疾病的发展中起到重要作用。
在心肌梗死中，心肌细胞缺氧导致凋亡信号通道的激活，从而引发心肌细胞的死亡。
凋亡信号通路、线粒体损伤以及氧化应激等因素均参与了心肌细胞凋亡的过程。
细胞增殖和凋亡异常与疾病精品PPT课件
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
26
Fas配体是三肽链，与Fas结 合后，使Fas成为三聚体，通过一 个衔接子和caspase-8结合，活化 caspase-8，启动下游的信号转导 通路，最终介导细胞凋亡。
27
PTP：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子28
（三）细胞凋亡的执行
✓Caspases ✓内源性核酸内切酶 ✓其他：组织型转谷氨酰胺酶
族的成员，包括Fas、TNFR1、死亡受体3-5 （death receptors，DR3\4\5）； （3）线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线 粒体跨膜电位的明显下降； （4）钙稳Leabharlann 失调，激活核酸内切酶等。25
（二）凋亡的信号转导系统：
1、Fas蛋白介导的凋亡通路 2、线粒体介导的凋亡通路（最重要） 3、内质网介导的凋亡通路
3
第二节
——Apoptosis
Apoptosis
•由希腊词Apo和ptosis构成，意为分离与脱落 •花瓣的凋谢或树叶的枯落
或细胞脱落离体 或细胞裂解为若干凋亡小体
5
凋亡的概念
由体内外因素触发细胞内预存的死亡程 序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡 （apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。
细胞增殖与凋亡
细胞增殖与凋亡生命细胞的生命活动离不开增殖和凋亡这两个过程。
细胞增殖是细胞数量和体积的不断增加，而细胞凋亡则是细胞数量和体积的减少。
细胞增殖和凋亡在人体内起着至关重要的作用，它们维持了生命的平衡和稳定，保护了人体的健康和生命。
1.细胞增殖和凋亡的定义细胞增殖是指细胞分裂、繁殖、增生的过程。
在细胞分裂时，细胞会复制自身的遗传物质，然后将其平均分配给两个新的细胞。
细胞增殖是细胞生命周期的普遍现象，是维持组织和器官结构的必要条件。
细胞凋亡是指细胞主动死亡的过程。
细胞凋亡是一种正常的生命现象，它是细胞数量的控制机制之一。
细胞凋亡的原因有很多，例如损伤、感染、衰老等。
在细胞凋亡过程中，细胞会自毁并释放出其内部的物质。
2.细胞增殖和凋亡的作用细胞增殖和凋亡对维持人体健康和生命发挥着重要作用。
细胞增殖能够维持组织器官的正常结构和功能，保障各种生理功能的稳定进行。
同时，细胞增殖还能够促进伤口愈合和组织修复。
细胞凋亡能够清除衰老、受损或异常细胞，维持生命内部环境的稳定。
当细胞出现异常，如遭受DNA损伤或癌变，在没有有效的修复机制的情况下，细胞就会主动启动凋亡机制，以避免异常细胞在增殖过程中引起不良后果。
3.细胞增殖和凋亡的调控细胞增殖和凋亡过程都是受到严格的调控机制的。
这些调控机制包括外源性和内源性两个层次。
外源性调控机制主要为细胞收到的信号。
这些信号来自外界环境和自身器官组织。
外界环境的信号主要包括生长因子、细胞凋亡因子等，它们通过细胞膜表面的受体与细胞内的信号传导系统互作。
内源性调控机制主要为一些调节因子、调节酶以及各种蛋白质。
这些调节因子能够刺激或抑制细胞的增殖和凋亡。
而一些调节酶则能够在成分浓度上对细胞增殖和凋亡的过程进行直接调节。
4.细胞增殖和凋亡失控的后果当细胞增殖和凋亡的调控机制失去平衡时，就会导致各种身体疾病的发生。
比如说，细胞增殖过盛可能会导致肿瘤的形成，而细胞凋亡不足则可能会导致自身免疫性疾病的发生。
细胞增殖分化异常与疾病
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
细胞凋亡和疾病的关系
细胞凋亡和疾病的关系细胞被认为是生命起源的单元，无论是健康的细胞还是疾病的细胞，都需要完成一个生命周期。
细胞的生命终结往往有两种方式，一种是凋亡，另一种是坏死。
凋亡是一种规则的程序性死亡，而坏死则是无法被控制的一种非正常的细胞死亡。
在正常情况下，细胞凋亡适度和规律的程序性死亡是维护健康和平衡的重要过程。
细胞凋亡不仅能够消除不需要的或者有害的细胞，同时还能够对细胞进行修复、调节和维护机体的生理稳态。
然而，当细胞凋亡失调或者死亡方式改变时，就会引起很多疾病。
因此，探究细胞凋亡和疾病的关系是非常重要的。
一、细胞凋亡在疾病中的作用细胞凋亡通常在很多疾病的过程中扮演着重要的角色。
例如，在肿瘤的发生和发展进程中，失控的细胞生长和分裂是导致肿瘤的重要原因之一。
然而，由于抗凋亡机制的失灵，一些损伤、有害和异常细胞不容易通过凋亡模式被淘汰。
这些细胞之后便会不受控制地增殖和发育，最终导致肿瘤的形成。
除此之外，在神经退行性疾病、心血管疾病、炎性病变以及传染病方面，细胞凋亡也是一种重要的病理生理机制。
二、细胞凋亡在癌症中的作用细胞凋亡失常是肿瘤形成和发展的一个重要因素。
正常情况下，细胞周期的调控、DNA损伤的修复以及不适合生存的细胞通过凋亡被淘汰。
但当遇到凋亡抑制性的因素时，失控的细胞增殖和分裂不受阻止，从而导致了细胞癌变。
许多人类癌症相关的基因也会对细胞凋亡的抑制或促进起作用。
癌症的治疗手段往往通过刺激癌细胞加速凋亡或者抑制基因表达来控制癌细胞生长。
三、细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病是一类病理生理过程复杂的疾病，其中多种情况下细胞凋亡失调，导致神经元的死亡和异常。
这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和渐冻人综合症等。
阿尔茨海默病病因较为复杂，其中包括细胞凋亡、炎性反应、低氧状态和脆性神经元死亡等。
患者的海马和额叶区域通常受到损害，特别是海马的神经元凋亡可引起记忆丧失。
同样，在帕金森氏病中，黑质多巴胺神经元的死亡通常伴随着炎症反应、应激和细胞凋亡。
细胞增殖与凋亡机制
细胞增殖与凋亡机制细胞是构成生物体的基本单位，其增殖与凋亡机制对于个体发育、组织修复和免疫应答等生命过程具有重要影响。
细胞增殖是指细胞数量的增加，而细胞凋亡则是细胞主动死亡的过程。
在正常情况下，细胞增殖和凋亡达到平衡状态，维持着组织和器官的稳定功能。
本文将探讨细胞增殖与凋亡的机制以及它们在生命过程中的重要作用。
一、细胞增殖的机制细胞增殖的主要机制是细胞周期的调控。
细胞周期是指从细胞分裂开始到下一次细胞分裂结束的一系列连续事件的过程。
细胞周期可分为四个连续的阶段：G1期（第一阶段），S期（DNA合成阶段），G2期（第二阶段）和M期（有丝分裂阶段）。
在细胞周期中，细胞受到多种信号的调控，包括外部环境因子和细胞内部的调节因子。
外部环境因子如生长因子、细胞-细胞相互作用以及体内激素等能够诱导细胞进入G1期。
在G1期，细胞发生生长、代谢和准备DNA复制的过程。
在细胞周期进入S期时，DNA合成酶开始复制细胞核中的DNA，使每条染色体复制成两条姐妹染色体。
随后进入G2期，细胞继续增大和准备分裂所需的物质。
最后，细胞进入M 期，进行有丝分裂。
在M期，染色体逐渐分离并移动到两端，细胞质分裂，形成两个新的细胞。
除了细胞周期的调控外，细胞增殖还受到调控因子的影响。
这些调控因子包括细胞周期蛋白激酶、细胞周期抑制蛋白和DNA损伤检测系统等。
细胞周期蛋白激酶的活性变化会导致细胞周期的不同阶段的进行。
细胞周期抑制蛋白能够与细胞周期蛋白激酶结合，从而调节细胞周期的进程。
DNA损伤检测系统则能够监测DNA损伤，并通过触发DNA修复或凋亡途径来维持细胞的稳态。
二、细胞凋亡的机制细胞凋亡是一种主动的细胞死亡过程，是维持机体内细胞平衡和清除异常细胞的重要方式。
凋亡通过控制细胞内的一系列信号传导和调节因子的作用产生，主要包括外在激活途径和内在调控。
在外在激活途径中，细胞受到外界刺激如细胞因子、辐射和化学物质等而发生凋亡。
这些外界刺激能够通过激活Caspase家族蛋白酶来引起细胞死亡。
细胞增殖异常与疾病
Regulation of the cell cycle Regulation of the cell cycle by extracellular signals
by intracellular signals
1 、细胞周期自身调控机制
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
• G2期：Cdc25(P80)
一个蛋白激酶结合在损 伤的DNA上，激活Chk1 （checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25失活，使 其不能活化cdc2，导致 细胞周期中断。
CDC25为一种磷酸酶
Cdc2基因的产物为CDK1 ， Cdc2为启动有丝分裂所必 须
MPF：mitosis promoting factor
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
【抑制途径】
▲
CKIs通过直接结合CDK-cyclin复
2. 细胞周期监控机制受损
(Impairment of checkpoint system)
主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低
（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
■
G1/S交界处失察
进入S期
▲P53
DNA损伤
G1/S检查 细胞凋亡
▲P53突变或丢失
细胞凋亡与细胞增殖
细胞凋亡与细胞增殖细胞生命周期中的细胞凋亡和细胞增殖是两个重要而相互作用的过程。
细胞凋亡是指细胞主动死亡的过程，而细胞增殖则是指细胞数量增加的过程。
这两个过程在生物体内起到平衡和调节的作用。
本文将深入探讨细胞凋亡和细胞增殖的机制、调节以及其在生物体中的重要意义。
一、细胞凋亡的机制与调节细胞凋亡是保持生物体内细胞数量平衡的一种重要机制。
它在生物体发育、组织修复以及免疫应答中发挥着重要作用。
细胞凋亡的机制主要包括以下几个方面：1. 线粒体途径：细胞凋亡的开始常常与线粒体损伤有关，受到内源性或外源性信号刺激后，线粒体膜通透性增加，导致细胞内凋亡相关蛋白释放，从而引发细胞凋亡。
2. 细胞膜受体途径：细胞凋亡可以通过细胞膜上的特定受体介导。
当细胞受到适当的信号刺激时，死亡受体会被激活，启动一系列的信号传导路径，最终导致细胞凋亡。
3. 内质网途径：内质网应激也是细胞凋亡的一个重要途径。
在一些应激状态下，内质网中的蛋白折叠异常，会触发一系列信号通路，进而导致细胞凋亡。
细胞凋亡的过程是严密调控的，多种蛋白质参与其中，包括凋亡诱导因子、凋亡抑制因子、凋亡执行酶等。
同时，许多调控因子的功能也被发现与细胞凋亡的调控密切相关。
例如，Bcl-2家族的蛋白质在细胞凋亡中起到重要作用，其促进或抑制细胞凋亡的能力取决于家族成员的不同。
二、细胞增殖的机制与调节细胞增殖是指细胞数量增加的过程，它在个体发育和组织修复过程中起到重要作用。
细胞增殖的机制主要包括以下几个方面：1. 细胞周期：细胞周期是细胞增殖最基本的调控过程之一。
它由G1期、S期、G2期和M期组成。
在细胞周期中，细胞会经历DNA复制、有丝分裂以及细胞质分裂等过程，从而实现细胞增殖。
2. 核酸合成：细胞增殖离不开核酸的合成。
在细胞增殖过程中，DNA和RNA的合成是必不可少的。
DNA合成能够保证细胞在有丝分裂之前完成基因组的复制，而RNA合成可以是细胞合成所需蛋白质的前期准备。
细胞凋亡与细胞增殖的相互联系
细胞凋亡与细胞增殖的相互联系细胞凋亡和细胞增殖是体内细胞数量得以平衡的两个重要机制。
由于在许多疾病中，细胞生长与死亡的失衡导致了一系列危害，因此对于这两个机制的研究尤为重要。
本文将从细胞凋亡和增殖的定义入手，阐述两个机制的相互联系，并考虑当其中一个机制出现异常时，对人体的危害及其可能的治疗方法。
I. 什么是细胞凋亡细胞凋亡是一种由基因编程所触发的有序细胞死亡过程，也被称为“程序性细胞死亡”。
细胞凋亡过程中，细胞膜会变得起泡，核糖体会解散，供体细胞的核酸会被降解为短链的DNA片段，最终被吞噬细胞吞噬。
细胞凋亡对于保持组织结构的完整性，预防肿瘤的发生以及控制有害病原体的入侵来说是必要的。
II. 什么是细胞增殖细胞增殖是细胞的数量增加的过程。
这种过程在正常情况下是各种成体细胞循环进入生长分裂过程并产生新细胞的结果。
当人体有损伤时，细胞增殖同样是产生新细胞来填补损坏细胞数目的必要过程。
III. 两个机制的相互联系细胞凋亡和细胞增殖两个机制在生理过程中的相互联系至关重要。
在多种生理情况中，细胞凋亡控制了细胞增殖的速度。
最典型的例子是胚胎发展过程中。
在胚胎的形成过程中，细胞凋亡的发生是一个必要的过程。
为了形成正常的组织结构和器官，备受限制的细胞凋亡最终形成组织器官发育中细胞的定位。
此外，在细胞增殖和凋亡的过程中，一些生长因子或细胞因子可以介导统计学的信号转导路线来控制细胞凋亡和细胞生长。
在这一过程中特别值得注意的是PDGF（血小板衍生生长因子）、TGF-β（转化生长因子β）、EGF（表皮生长因子）等生长因子，它们在细胞凋亡和细胞分裂中起到重要的调节作用。
IV. 当一个过程受到损害的后果当一个过程受到损害，组织细胞可能会增殖过度或凋亡过多。
许多疾病有因此产生，例如，诸如痴呆症、神经发育不良或肿瘤等，并且可以再次把它们分解为细胞凋亡或细胞增殖的疾病类型。
如果细胞凋亡出现异常，会导致细胞死亡和机体的组织损失。
例如，神经变性症、免疫性疾病、II型糖尿病、恶性肿瘤等都是这种情况。
细胞凋亡与细胞增殖
细胞凋亡与细胞增殖细胞是构成生物体的基本单位，其凋亡和增殖是生物体维持正常功能和发展的重要过程。
细胞凋亡指的是一种受控细胞死亡的过程，而细胞增殖则是指细胞数量的增加。
这两个过程在维持生态平衡、抵抗疾病以及正常发育等方面起着至关重要的作用。
一、细胞凋亡细胞凋亡是一种紧密调控的代谢过程，通过特定的信号通路控制细胞的死亡。
正常细胞在发育成熟、代谢紊乱、DNA损伤或免疫应答等情况下，会选择进入凋亡途径。
细胞凋亡的特点包括细胞体积缩小、核内染色质凝聚、核膜破裂、DNA断裂等。
细胞凋亡对生物体具有多种重要意义。
首先，它可以协助形成生物体的结构和组织。
在胚胎发育过程中，通过细胞凋亡可以消除多余的细胞，导致正确形成器官和组织。
其次，细胞凋亡对于维持生态平衡起着重要作用。
它通过清除衰老和受损细胞，对维护正常组织的健康和稳定起着关键作用。
最后，细胞凋亡也是机体抵抗疾病的一种重要策略。
当发生DNA损伤或细胞发生突变时，细胞凋亡可以阻止异常细胞的过度增殖，从而减少发生肿瘤等疾病的可能性。
二、细胞增殖细胞增殖是细胞数量的增加，是细胞生长和复制的结果。
细胞增殖是一个精确而复杂的过程，其中包括细胞周期、DNA复制、有丝分裂和无丝分裂等步骤。
细胞增殖在生物体中起着至关重要的作用。
它是维持生物体发育和生长的基础，同时也是身体修复和再生的关键过程。
细胞增殖还是身体免疫应答的基础，当机体受到病原体感染时，免疫细胞会通过增殖增加其数量以强化抗病能力。
尽管细胞增殖对生物体具有重要作用，但过度的细胞增殖也可能导致疾病的发生。
例如，细胞增殖异常会导致肿瘤的形成。
因此，细胞增殖过程的精确调控对于维持生态平衡和健康至关重要。
三、细胞凋亡与细胞增殖的关系细胞凋亡和细胞增殖通常是相互平衡的。
在正常情况下，细胞增殖和细胞凋亡之间存在一种动态平衡，以确保细胞数量处于相对稳定的状态。
当细胞凋亡发生过度，可能导致器官和组织的功能障碍。
相反地，如果细胞增殖过程异常，可能导致肿瘤等疾病的发生。
细胞凋亡与细胞增殖
细胞凋亡与细胞增殖细胞凋亡和细胞增殖是细胞生物学中两个重要的过程。
细胞凋亡指的是受到内外因素刺激后，细胞主动死亡的过程，它是机体中去除老化、不正常及有害细胞的一种重要手段。
细胞增殖则是指细胞通过增加细胞数目来实现生长和修复组织的过程。
两者在生物体内密切配合，维持着细胞和组织的平衡，对于维持生命活动至关重要。
1. 细胞凋亡细胞凋亡是一种高度有序的细胞死亡过程。
它在细胞内部通过启动特定的信号转导通路实现，主要包括两条典型的途径：内源性途径和外源性途径。
内源性途径主要受到细胞内部的因素控制，如DNA损伤、异常蛋白质积累等。
外源性途径则是由于受到外部刺激，如放射线、药物、病毒感染等，引发细胞凋亡。
不同的途径最终都会导致细胞凋亡的执行。
细胞凋亡的过程包括凋亡信号识别、凋亡信号传导、凋亡细胞特征和死亡诱导因子释放等。
在凋亡信号识别阶段，细胞会通过特定的受体或信号蛋白来感应到内外界的刺激。
凋亡信号传导阶段，细胞内部会启动一系列的信号转导通路，如线粒体通路、内质网通路等，最终导致凋亡相关蛋白的激活和死亡信号的传递。
在凋亡细胞特征阶段，细胞会出现细胞膜破裂、细胞核缩小和核染色质凝聚等明显改变。
而在死亡诱导因子释放方面，线粒体在细胞凋亡过程中起着关键作用，释放细胞凋亡激活因子进一步促进细胞凋亡的进行。
2. 细胞增殖细胞增殖是细胞通过分裂产生新的细胞，从而实现生长和修复的过程。
细胞增殖是组织和器官发育、伤口愈合以及肿瘤形成的基础。
细胞增殖主要依赖于细胞周期的调控和DNA的复制。
细胞周期通常被分为四个阶段：G1期（细胞生长期）、S期（DNA复制期）、G2期（前期期）和M期（有丝分裂期）。
在细胞周期的调控下，细胞可以有序地进入S期进行DNA复制，然后经过G2期准备进入M期进行有丝分裂。
细胞增殖的过程中，细胞核和细胞质都会进行等量的分裂，从而产生两个新的细胞。
细胞增殖的调控主要受到许多因素的影响，如细胞外基质信号、生长因子和激素的作用、细胞间黏附以及细胞内的多种调控蛋白。
第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
异常与疾病
1
第一节 细胞增殖异常与疾病 第二节 细胞凋亡异常与疾病
2
细胞增殖、分化和凋亡
?正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行 着增殖、分化或凋亡过程。
?在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍， 将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产 生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发 生。
29
（四）凋亡相关基因
1、抑制凋亡（Bcl-2） 2、促进凋亡（wtp53 ） 3、双向调节
30
Bcl-2家族
Bcl-2 B淋巴细胞瘤白血病 -2基因的缩写形式， 是第一个被确认为有抑制凋亡作用的基因。
?在凋亡中的主要作用
①灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2 ）；
②直接作用与核膜下lamins构成的板层结构，使崩解并导致染
色质浓缩；
③分解与细胞骨架构成相关的蛋白，使细胞结构重组，形成凋
亡小体；
④瓦解核结构成核碎片。
18
细胞凋亡与坏死的区别
1. 性质 2. 诱导因素 3. 基因调控 4. 形态变化
细胞凋亡的过程与调控
细胞凋亡的过程与调控
1、 凋亡信号 2、 凋亡信号转导 3、 细胞凋亡的执行 4、 细胞凋亡的基因调控 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
22
细胞凋亡的调控
1、 细胞凋亡调控相关的信号 2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路 3、 细胞凋亡调控相关的基因 4、 细胞凋亡调控相关的酶 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
能
耗能
弥散性降解，电泳呈均一DNA DNA 片段化（180-200bp ）,
片状
电泳呈“梯”状条带
19
凋亡的过程——死亡程序
凋
细胞增殖和凋亡异常与疾病
分类（增殖特性）
细胞周期
周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞 （洗发水广告→去头屑？ 小肠微绒毛）
G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞
终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞 人民卫生出版社 病理生理学
*
Kip
CDK的抑制蛋白 p21kip1、p27kip1和p57kip2等 抑制CDK N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合 ∣ ∣ ↘ ↙ 三元体或四元体
启动凋亡程序
p53↑
p21↑
CyclinE/CDK2复合物活性↓
GADD45↑
DNA损伤（射线）
G1期阻滞
DNA合成、细胞进入S期↓
G1/S期交界调控示意图
*
S期检查点
人民卫生出版社 病理生理学
S phase progression
*
【细胞增殖】
细胞增殖
细胞分裂和再生的过程。 细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 多阶段、多因素参与有序的调节过程 1953年Havard和Palw：细胞周期 人民卫生出版社 病理生理学
*
*
细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI） Ink4（Inhibitors of kinase 4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip） Cip（cdk- interacting protein1） Waf（wild-type p53 activated fragment1） 人民卫生出版社 病理生理学
*
细胞周期素依赖性激酶（CDK）
CDK 丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 CDK家族：CDK l～9 CDK的调控 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK） CDK自身的磷酸化 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解
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人民卫生出版社
病理生理学
10
细胞周期
特点
✓ 单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进 ✓ 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适
后重新活跃到下一时相 ✓ 检查点：各时相交叉处决定细胞增殖分化趋势 ✓ 细胞微环境：细胞外信号、条件等
人民卫生出版社
病理生理学
11
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
是程序性细胞死亡（PCD）的形式之一（自噬） 1972年Kerr等人提出不同于坏死的死亡新概念
人民卫生出版社
病理生理学
43
细胞凋亡概述
人民卫生出版社
病理生理学
44
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
性质
病理性，非特异性
诱导因素 强烈刺激，随机发生
生化特点 被动过程，无新蛋白合成，不耗能
形态变化 细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Leland H. Hartwell
1/3 of the prize USA
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA
b. 1939
人民卫生出版社
人民卫生出版社
病理生理学
30
S期检查点
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk7/cyc H
Cdk 2
cyc E cyc A
P
(T-160)
S phase progression
人民卫生出版社
DNA Da(mseangseors)
Chk1 kinase
Cdc25A phosphatase
人民卫生出版社
病理生理学
12
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
✓ 诱导增殖信号： GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑
✓ 抑制增殖信号： TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→细胞增殖↓
人民卫生出版社
病理生理学
13
细胞周期的调控
人民卫生出版社
Wee1 kinase family
(T-14) P P (Y-15)
Cdk 2 (T-160) P
cyc E cyc A
S phase arrest
病理生理学
31
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
人民卫生出版社
病理生理学
32
细胞周期调控异常与疾病
人民卫生出版社
病理生理学
8
细胞周期
分类（增殖特性）
✓ 周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞
（洗发水广告→去头屑？）
✓ G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞
（暴走妈妈献肝救子→肝细胞总数？重量？形态？）
✓ 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞
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病理生理学
9
细胞周期
细胞周期的四个连续阶段及其与G0期的关系 间期（interphase）：Ｇ1，Ｓ，Ｇ2
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
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病理生理学
26
Kip
CDK的抑制蛋白
p21kip1、p27kip1和p57kip2等
抑制CDK
N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合
∣
∣
↘
↙
三元体或四元体
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病理生理学
27
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
28
检查点分类和功能
DNA损伤检查点： G1/S交界处 DNA受损→G1期细胞↑→ DNA修复√→ DNA复制
DNA复制检查点： S/G2交界处 检查DNA复制进度
✓ 特异地与CDK4/6结合 ✓ 防止CDK4/6与cyclin再结合 ✓ 降低cyclin/CDK复合物的稳定性
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病理生理学
25
细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
45
理生理学
46
细胞凋亡的过程
诱导期： 凋亡的相关因素→启动信号转导 效应期： 死亡信号→基因→合成各种酶
（核酸内切酶，caspase等） 降解期：底物降解
核酸内切酶→破坏基因 caspase→细胞结构的解体
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病理生理学
DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应
凋亡小体 无
基因调控 无
凋亡
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合成，耗能 细胞皱缩，核固缩细胞结构完整 DNA片段化，电泳呈梯状条带 溶酶体完整，局部无炎症反应 有 有
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病理生理学
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病理生理学
51
细胞凋亡调控相关的信号
生理性凋亡信号
✓ 某些激素的和细胞因子的直接作用 糖皮质激素→淋巴细胞凋亡↑ 甲状腺素→蝌蚪变青蛙 兴奋性神经递质→神经元凋亡（谷-皮质）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
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病理生理学
24
Ink4
CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等 抑制CDK4活性
纺锤体组装检查点 染色体分离检查点
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病理生理学
29
DNA损伤检查点
DNA损伤（射线）
GADD45↑
p53↑ p21↑
启动凋亡程序
结合PCNA→DNA复制↓
CyclinE/CDK2复合物活性↓
pRb-E2F
pRb-P＋游离的E2F↓
G1期阻滞
DNA合成、细胞进入S期↓
G1/S期交界调控示意图
cyclin
CDK ＋ CKI
竞争性结合 抑制CDK活性
Cyclin-CDK （调控）
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病理生理学
22
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
23
细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
CDK的调控
✓ 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK） CDK自身的磷酸化
✓ 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解
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病理生理学
19
CDK的活化
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病理生理学
20
CDK的灭活
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病理生理学
21
周细胞周期素依赖性激酶（CDK）
调节亚单位
催化亚单位
病理生理学
36
细胞增殖缺陷与疾病
增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变、再障 增殖缺陷与糖尿病肾病
增殖缺陷的机制：
✓ CKI过表达：p27↑ ✓ pRb：低磷酸化状态 ✓ Cyclin/CDK2/CDK4（-）
（糖尿病实验模型）
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病理生理学
37
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
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病理生理学
38
调控细胞周期与疾病的防治
合理利用增殖相关信号 单抗→EGF↓→乳腺癌C增殖↓/NGF→神经C增殖↑
调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性 转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑
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病理生理学
39
调控细胞周期与疾病的防治
调控CKI的表达或和活性 转染基因/放疗/化疗→CKI表达和活性↑ 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→CKI表达和活性↓
修复或利用缺陷的细胞周期检查点 p53 →修复缺陷的细胞周期检查点 放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损 伤细胞↑
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病理生理学
40
第二节 细胞凋亡异常与疾病
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病理生理学
41
主要内容
细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治
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病理生理学
42
概念
细胞凋亡（apoptosis）：由体内外因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程
病理生理学
14
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
15
周期素（cyclin）
B
E
A
D
G0
G1
S G2 M
G1
S
G2 M
各时相cyclin的表达和相对浓度