细胞自噬与代谢

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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.1 自噬的分子机制
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❖ mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素 靶蛋白复合物1
❖ Atg12/LC3：两种泛素样加工 系统，包裹自噬底物形成自噬 体。
❖ Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜 结合，促进伸展
❖ Atg5:决定膜伸展方向 ❖ LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，判
❖ 所以，癌症中自噬的作用具有两面性：自噬既能够抑制某些癌变的发 生，也能促进某些肿瘤的生长。
❖ 自噬缺乏导致自噬底物p62积聚，通过NF-κB信号途径诱发肿瘤。 ❖ 自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制，能促
进肿瘤细胞的转移
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Part P3ar自t 1噬的代谢与疾病
3.2 自噬与肿瘤
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总结
❖ 自噬是细胞代谢的主要贡献者。
▪ 当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养，而且自噬还 在细胞成分更新、组织代谢、正常发育过程中起重要作用。
❖ 在成体中，自噬可以促进体内的代谢平衡并阻止神经退行性 疾病、肿瘤、肌病、病原微生物感染等疾病的发生。
❖ 随着对自噬研究的深入进行，我们或许可以通过调控自噬， 延缓衰老，控制疾病，延长寿命。
关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。 ▪ PKA、casein激酶 Ⅱ、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调控网
格中，但其机制还不甚清楚。
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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.2 自噬的调控
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❖ PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 ❖ MAPK：促分裂素原活化蛋
▪ 比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体 （autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了
“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖。 Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖
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目录
1
自噬的概念
2
自噬的机制与调控
3 自噬的代谢与疾病
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Part 1Par自t 1噬的概念
❖ 自噬（autophagy）
▪ 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为Ⅱ型 细胞死亡，是细胞在自噬相关基因 (autophagy related gene，Atg) 的调控下利用溶酶体降解自身受损 的细胞器和大分子物质的过程。
白激酶 ❖ AMPK：腺苷酸活化蛋白激
酶 ❖ TSC 1/2:结节性硬化复合
物1/2 ❖ Rheb:鸟苷三磷酸酶 ❖ HIFs:缺氧活化因子
❖ 紫色的线表示对自噬的正 调节作用，而黄线则表示 负调节作用。
❖ 许多通路都集中于AMPKmTORC1轴上。绿线指mTOR独立的通路。
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3.1 自噬的代谢功能
❖ 自噬能清除不正常构 型的蛋白质，并消化 受损和多余的细胞器 ，是真核细胞中广泛 存在的降解/再循环系 统。
❖ 在细胞新陈代谢、结 构重建、生长发育中 起着重要作用。
❖ 在饥饿和新生儿早期 ，自噬作用明显加强 ，自噬体显著增多
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Part P3ar自t 1噬的代谢与疾病
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.3 细胞自噬的生物学意义
❖ 应激功能
▪ 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强， 使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。
❖ 防御功能
▪ 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬来自百度文库一定的防御作用。
❖ 维持细胞稳态
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.4 自噬过程
❖ 自噬的诱导 ❖ 自噬体的形成 ❖ 自噬体的运输、融合 ❖ 自噬体的裂解
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1.2 自噬过程
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2.1 自噬的分子机制
❖ 研究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及其编码的 蛋白参与自噬体的形成
❖ 内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。
❖ 细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被 的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
1 大自噬（一般）
▪ 由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体 融合并降解其内容物；
▪ 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞 浆成分，包括线粒体，进行更新。
❖ 延长寿命
▪ 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 ▪ 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。
❖ 控制细胞死亡及癌症
▪ 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。 所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。
断诱导或抑制 ❖ Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动
活化该激酶复合物从而产生自 噬分隔膜。 ❖ PE:磷脂酰乙醇胺
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2.2 自噬的调控
❖ 依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬
▪ PI3K-AKT-mTOR信号通路 ▪ AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路
http://news.dxy.cn/bbs/thread/18181343
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1.1 细胞内成分的主要降解途径
❖ 蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化 (ubiquitination)的蛋白质。
▪ 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。 ▪ 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。
❖ 其它的信号通路
▪ 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class Ⅲ PI3K的活性抑制自噬。 ▪ beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与
组成Class Ⅲ PI3 复合物调控自噬。 ▪ GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬；GDP结合的Gαi3蛋白活化自噬。 ▪ 死亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相
❖ 当饥饿持续时，脂肪和肌肉的 降解在为肝脏提供底物时起着 越来越重要的作用，而肝脏则 为大脑提供葡萄糖和酮体。
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3.2 自噬与肿瘤
❖ 与正常组织相比，恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管，导致肿瘤细 胞通常生活在营养不良、生长因子缺乏、氧气不足的恶劣环境中。
2 小自噬
▪ 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；
3 分子伴侣介导的自噬（CMA）：
▪ 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被 溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋 白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。
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3.1 自噬的代谢功能
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3.1 自噬的代谢功能
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❖ 自噬在成年哺乳动物饥饿时的 作用。
❖ 在肝脏和心脏中的自噬产生脂 肪酸和氨基酸，异化分解产生 能量。在肝脏中，这些能量驱 动着糖原异生和生酮作用的发 生。
❖ 氨基酸是生酮作用和糖原异生 的底物，而由脂肪酸生成的乙 酰辅酶A只能用作生酮作用。
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1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
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Part 1Part 1自噬的概念
1.2 自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性
❖ 通常认为大 自噬是一种 非特异过程 。但是，在 一些情况下 细胞器，如 ：线粒体， 过氧化物酶 体等，似乎 是优先包裹 的对象，提 示有一定选 择性或特异 性。