ARB的药理学特性-9.0

大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天， 可使AT2受体表达增加
1. 2.
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. Zhu YZ, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Sep;1(3):257-62.
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在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压， 经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世
刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.
缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖
钯催化交叉偶联反应
• 柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个 重要的坐标也落在德国。1989年11月8日， Buhlmayer在 瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学 家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现 与时间赛跑， Buhlmayer 率领的团队，领先竞争对手， 提前 2 周递交缬沙坦的专利。 1990 年于瑞士优先评审并 获得审批
溶媒对照
正常 Na+
溶媒对照
低Na+
缬沙坦 缬沙坦 +PD
溶媒： 5%葡萄糖水溶液
†P＜0.01 vs. 正常 Na+; *P＜0.05; **P＜0.01 vs. 低Na vs. 缬沙坦.
纳入4周龄Sprague–Dawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天， 随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 μgkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min 、NO供体SNAP l.2 μg/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神 经NO合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色
Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.
• 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同 的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 • 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构， 脂溶性高
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
• ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下 ，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来 更多保护 • 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合
的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体
被激活，带来临床获益
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能
• 细胞质量由细胞生长和细胞 凋亡之间的平衡调节决定 • 激活AT1受体产生细胞生长 和增殖 • 激活AT2受体诱导细胞凋亡
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
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2000年，代文®研发小组荣获美国化学协会“化学界英 雄”殊荣
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2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙 坦的工具)获得诺贝尔化学奖
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
ARB的结构差异
• 从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团
Iwai M, et al. Circulation. 2005, 112(11):1636-43.
ARB抑制心肌梗死作用部分归因于激活AT2受体
与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用
无抑制剂 +艾替班特 +PD123319 心肌梗死面积(%)
溶媒对照组 (0.9%生理盐水)
ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
ARB抗动脉粥样硬化作用部分归因于激活AT2受体
血管紧张素原 肾素 血管紧张素I ACE 血管紧张素转换酶
ARB
AT1受体 血管收缩 血管平滑肌肥厚 水钠潴留 交感神经激活
血管紧张素II
AT2受体 血管扩张 参与细胞生长、 修ห้องสมุดไป่ตู้与正常死亡
Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.
纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇) 喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域
Iwai M, et al. Circulation. 2005, 112(11):1636-43.
AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用
AT1受体功能 • • • • 持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长
抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运
AT2受体功能 • • • • • 主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用
无抑制剂 +艾替班特 +PD123319 心肌梗死面积(%)
溶媒对照组 (0.9%生理盐水)
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用
• ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下 ，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来 更多保护 • 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合
的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体
被激活
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
追本溯源：
ARB的药理学特性
MCC批号DIO1606599 有效期2017-06-24，过期资料，视同作废
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
RAS发展中的里程碑事件
1957 年， Skeggs 提出了抑制 RAS的三个途径，并预言抑制 肾素将是最有效的途径
1986
1977
Dr. Timmermans & Dr.Wong 研发成功氯沙坦(ARB)
Dr. Cushman & Dr. Miguel Ondetti 研发成功卡托普利(ACEI)
ARB的研发历程
• 早在ACEI 诞生之前，人们就已经 开始致力于研发ARB。最初研发 的目光集中于血管紧张素的肽类 似物 1971年，沙拉新(非选择性肽类)被 用于治疗高血压和充血性心衰获 得成功，但只能静脉给药且价格 昂贵 因此，研发目标逐渐明晰，即开 发小分子非肽类物质，同时这些 非肽物质需要具备与上述血管紧 张素II 肽类似物相似的对血管紧张 素II 受体的抑制功效和结合力
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇) 喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域
Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461–R1467.
缬沙坦
缬沙坦 +PD
低Na+
AT2受体激活可抑制心梗后心室重构
与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小
左室收缩末期容积指数(μL/g)
心脏AT2受体超表达转基因小鼠 野生型小鼠
基线 心梗后 *P＜0.05 vs 野生型小鼠；†P＜0.05 vs 基线；‡P＜0.05 vs 心梗后第1天；#P＜0.05 vs 心梗后第7天 纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后 第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响
Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.
ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体
缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用 肾脏 eNOS/β-actin mRNA 肾脏 nNOS/β-actin mRNA 正常 Na+