ARB的药理学特性-9.0
ARB剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）一、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂(A T1受体亚型拮抗剂)的基础特性ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。
在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。
特别是替米沙坦的出现，真正维持了24小时，服用一个月达到稳定的血浓度，即使突然停药也不会出现反跳。
目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种，研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。
各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。
阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用A T1与A T2的比值、化学活性物质不尽相同。
根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对A T2受体亚型亲和力强3000倍［6］。
化学活性有的是母体，有的是代谢物。
氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长［7］。
二、ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）的临床应用沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治，国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。
1. 高血压病：以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究［7-10］。
但多项安慰剂对照的研究中，氯沙坦50～100 mg/d，4～12周对轻中度高血压有明显降压作用。
至1996年治疗人数3700余人。
以谷值舒张压（DBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或DBP≥90 mm Hg而试验结束时下降≥10 mm Hg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4 mm Hg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0 mm Hg者有效率为50%～76%［7］。
降压疗效最好的ARB
傲坦®对AT1受体有反向激动作用
多数ARB仅能选择性阻断AⅡ激动AT1受体的作用，其 作用不完全。傲坦由于同时具有羧基和羟基，与AT1 受体结合时，使AT1受体的空间构型以顺时针转位， 即反向激动作用，不仅阻断AⅡ激动AT1受体，而且还 能使AT1受体从部分激动状态(R’)转为失活状态(R)。
在第八周时ABPM舒张压变化
白天
夜晚
最后2小时
最后4小时
24-hour
（8:00-19:59） （20:00-7:59） （6:00-7:59） （4:00-7:59）
0
D DBP (mm Hg)
-2
-4
-*3*.*2
-*3*.*1
-4**.2
-6
-6**.2 -*5*.*6
-5.2 -5.9
-5.8
19
Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
傲坦®的达标率更高
第八周时24小时血压达标率‡
60 50 40 病人数 (%) 30 20 10
<140/90 mm Hg
52.9
P=0.038
40.3
*
P=0.004
35.4
*
P=0.330
47
†
<130/80 mm Hg
*和奥美沙坦酯比有显著差异, †和奥美沙坦酯比无显著差异, ‡平均基线血压的二级分析: 156-157/104 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
厄贝沙坦 150mg/天
(n=134)
20
奥美沙坦酯比氨氯地平达标率更高
ARB类药物
ARB类药物替米沙坦【英文名称】：Telmisartan Tablets【成份】本品主要成分为替米沙坦，其化学名称：4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)-甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸。
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】用于原发性高血压的治疗。
坎地沙坦【商品名】维尔亚【别名】坎地沙坦环己氧羰氧乙酯, 坎地沙坦【适应症】高血压。
【用法用量】成人初始剂量4mg，1次/d，维持剂量一般8mg，1次/d，最大剂量16mg，1次/d。
不推荐在儿童中使用。
【不良反应】上呼吸道感染、背痛、头痛。
坎地沙坦西酯【商品名】必洛斯【药物名称】坎地沙坦西酯【适应证】①高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用。
②心力衰竭。
伊贝沙坦【商品名】安搏维【别名】厄贝沙坦片,苏适,伊贝沙坦【外文名】Tablets。
Irbesartan, Aprovel, Karvea【适应症】高血压病。
【用法用量】口服。
推荐起始剂量为0.15g，每日一次。
根据病情可增至0.3g，每日一次。
可单独使用，也可与其它抗高血压药物合用，对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物替米沙坦【药物别名】美卡素Micardis【药物名称】替米沙坦telmisartan【适应证】原发性高血压的治疗。
缬沙坦胶囊商品名代文通用名：缬沙坦胶囊英文名：Valsartan Capsules【适应症】各类轻中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。
氯沙坦钾药品名称氯沙坦钾片通用名：氯沙坦钾片商品名：科素亚英文名：LosartanPotassiumTablets 汉语拼音：LushatanjiaPian海捷亚（氯沙坦/氢氯噻嗪）[适应证] 适用于适宜联合用药的高血压患者，以及重度高血压患者的初期治疗。
ARB
外临床益处
ARB不仅可以有效降压,同时还具有降压外益处。
延缓颈动脉内膜中层厚度:颈动脉硬化进展与卒中直接相关。LIEF研究亚组分析证实,氯沙坦能使颈动脉内膜 中层厚度的进展延缓7.9%。
改善胰岛素抵抗:ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。Top C等发现,缬沙坦可显著改善患者胰岛素敏感性。 VALUE研究显示,缬沙坦显著降低新发糖尿病发生率达23%(P < 0.0001)。
一级循证证据
高血压、LVH、房颤、糖尿病等为卒中的可控危险因素。JNC-7、ESC/ESH和我国高血压防治指南均明确指 出,ARB为一线降压药物。以下3项研究为ARB一级预防卒中提供了循证证据。
LIFE研究显示,与对照组(阿替洛尔)相比,氯沙坦可显著降低原发性高血压合并LVH患者主要终点事件(心血管 死亡、卒中、心梗)危险13%(P=0.012),其中卒中危险降低25%。
MOSES研究——依普沙坦和尼Байду номын сангаас地平对卒中二级预防影响的前瞻性对照研究显示,对于2年内发生过脑血管事 件的高危高血压患者,在降压作用相似的情况下,依普沙坦降低主要终点(全因死亡、所有卒中事件和所有心血管 事件)方面较尼群地平作用更显著,其中卒中事件发生率降低24%。
总之,ARB对AT2受体的刺激可能带来扩张血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等有益作用,并且患者对ARB有较 好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中发生和再发。
总之,循证证据证实,ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤 方面作用肯定,在预防卒中的发生及再发方面有重要意义。
图1 JIKEI HEART研究中缬沙坦显著降低新发卒中相对危险
预防作用
2007年Fournier荟萃分析显示,升高AngⅡ的药物具有降压外降低卒中风险的作用,而降低AngⅡ的药物可削 弱降压对卒中的保护作用。2007年William等发表的综述也指出,升高AngⅡ的药物对卒中保护作用优于降低 AngⅡ的药物.
ARB的差异性
按2010年我国人口的数量与结构， 目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压
患 病 率 （ % ）
2010年版中国高血压指南
中国高血压流行病学变化趋势
近20年来，我国高血压患者的 检出，治疗和控制都取得了显著的进步
我国2次高血压患者 知晓率、治疗率和控制率调查
26
必洛斯®的谷/峰比值在ARB 药物中最理想
10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2： S63-4 11. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2：S55-6 12. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-4 13. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50
Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf
抗高血压治疗： 剂量增加--副作用增加
• 耐受性：354个实验的荟萃分析 • 不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）
一半剂量 Thiazide BB CCB ACEI 2.0 5.5 1.6 3.9
13
ARB的化学结构
CI N N N S N CO2H N N N NH N COOH O
CO2H
N
N
N NH
COOH
EXP 3174
依普沙坦
缬沙坦
CH3 N
CO2H
必洛斯
N N
N
OCH2CH3
N N NH N N CH3
N N
CH3
N
O N
N
N NH
血管紧张素II受体阻滞剂ARB
尼卡地平（Nicardipine佩尔地平）
01
04
02
03
氨氯地平(络活喜amlodipine besylate)
长效，作用与硝苯地平相似，但血管的选择性更强，用于治疗高血压，心绞痛尤其是对硝酸盐和β-b无效者
非洛地平（波依定 Felodipine） 作用与硝苯地平相似，对血管选择性更好，对冠脉及外周血管均有扩张作用
硝苯地平（Nifedipine心痛定，长效的为伲福达）
尼莫地平（Nimoldipine尼莫通）
亲脂性强，易透过血脑屏障，逆转脑血管痉挛、增加脑血流、改善脑循环
用于治疗颅内疾病（脑血管病和蛛网膜下腔出血所致的急性缺血性中风
对心脏骤停后脑缺血可能具有一定的保护作用
超量应用可致外周血管扩张及相关的低血压。理论上药物引起的脑血管扩张可使颅内压增高，尤其是在颅脑顺应性降低的患者
有利尿和钙拮抗作用，不属噻嗪类，使小动脉舒张，降低血管壁张力和血管对升压物质的反应性，使SVR下降
不良反应：上腹不适、恶心、头痛、低钾等，伴糖尿病或高脂血症的高血压患者，需使用利尿剂本品是很好的选择，对磺胺过敏或有活动性肝病时禁用
吲哒帕胺（寿比山）
β-受体阻滞剂
用于心衰、劳力性心绞痛、心梗后、快速性心律失常 哮喘、COPD，周围血管疾病、AVB禁用；高脂血症，1型糖尿病慎用 ⅠA ： 无ISA的β1、β2-b （普萘洛尔） ⅠB ：有ISA的β1、β2-b （吲哚洛尔） ⅡA ：无ISA的β1 - b （阿替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔） ⅡB ：有ISA的β1 - b （醋丁洛尔） Ⅲ ：β-b及α-b （拉贝洛尔） ISA---内在拟交感活性
07
直接血管扩张剂
08
降压药的种类
利尿药
血管紧张素II受体阻滞剂ARB课件
ARB在未来的临床应用中，将 更加注重个体化治疗和精准医 疗，以满足不同患者的需求。
感谢您的观看
THANKS
01
吸收
ARBs口服吸收良好，一般在2-3小 时内达到血药浓度峰值。
代谢
ARBs主要通过肝脏代谢，代谢产物 主要通过肾脏排泄。
03
02
分布
ARBs广泛分布于组织器官中，尤其 是血管、肾脏和心脏。
排泄
ARBs的半衰期一般在10-12小时左 右，因此需要每天服用一次。
04
ARB的药效学特性
抑制血管紧张素ii的生理作用
ARB可单独使用或与其他药物联合治疗，对于收 缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭均有一定疗效。
ARB在心力衰竭的预防和治疗过程中能够降低心 血管事件和死亡风险，提高患者生存率。
糖尿病肾病治疗中的应用
ARB在糖尿病肾病治疗中具有独特作用，能够减少尿蛋白排泄，延缓肾功 能恶化。
ARB通过抑制肾素-血管紧张素系统活性，降低血压和肾小球内压，减轻 肾脏负担，保护肾脏功能。
ARB具有口服有效、长效、副作用少 等优点，是高血压、冠心病、心力衰 竭和糖尿病肾病等疾病的常用治疗药 物。
ARB在药物分类中的位置
ARB属于血管紧张素受体拮抗剂（ ARBs）类药物，是继血管紧张素转化 酶抑制剂（ACEIs）后的又一重要降 压药。
ARBs类药物还包括选择性血管紧张素 受体拮抗剂和非选择性血管紧张素受 体拮抗剂等。
ARB的研发现状
01
ARB已成为治疗高血压和心血管疾病的重要药物之一，具有广 泛的临床应用。
02
目前市场上已经存在多种ARB类药物，如氯沙坦、缬沙坦、厄
贝沙坦等。
ARB的研发经历了从早期的非选择性拮抗剂到选择性拮抗剂的
阿利吉仑的临床药理学特点100726
ｗｉｔｌｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ
Ｓｏｃ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００７，ｌ：２６４－２７７．
［４］Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ
Ｆ，Ｇｌａｅｎｚｅｌ
Ｕ，ｗｉｒｚ
Ｂ，ｅｔ
ａ１．Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ， ｌｅｎｉｎ
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ
２．阿利吉仑与其他药物相互作用：不足５％阿利吉仑经 肝ＣＹＰ３Ａ４代谢，ＣＹＰ３Ａ４抑制剂通常会影响Ｐ．糖蛋白 （Ｐ・ｇＰ），而阿利吉仑是Ｐ－ｇＰ家属中ＭＤＲｌ高亲和力底物。 因此任何影响ＣＹＰ３Ａ４活性药物可能会与阿利吉仑产生药 物相互作用。当与雷米普利、缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪、 阿替洛尔、二甲双胍、吡格列酮、洛伐他汀、非诺贝特、地高 辛、５－单硝酸异山梨醇酯、塞来考昔、呋塞米、别嘌呤醇等联 用时口Ｊ，阿利吉仑ＡＵＣ和ｃ一变化＜３０％，但不具有临床意 义。阿利吉仑与厄贝沙坦合使用时，Ｃ一下降２７％一４３％， ＡＵＣ下降１８％，但未见有确切临床意义¨１。 当阿利吉仑与阿托伐他汀或酮康唑合用时，由于后二者 为Ｐ－ｇＰ中效抑制剂，可致阿利吉仑暴露量显著增高，其临床 意义有待于进一步观察，联合用药需谨慎”Ｊ。由于环孢素是 高效Ｐ—ｇｐ抑制剂，当阿利吉仑７５ ｍｇ与环孢素２００ ｍｇ或
［３］黝ｆ
ＭＲ，Ｂｕｓｈ
Ｃ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＤＲ，耐ａ１．Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
ｒｅｎｉｎ
ｒａｉｎ Ｈｇ。
ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｄｉｒｅｃｔ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
４．阿利吉仑药动学与药效学相关性：阿利吉仑药动学与 ＲＡＳ抑制相关性研究显示，２４ ｈ末血浆阿利吉仑浓度仅约为 高峰时的１／１２．５时，ＰＲＡ活性仍仅相当于服药前４０％。这 一结果提示阿利吉仑药效学已扩展并超越每日１次给药间 隔期。动物研究中显示，阿利吉仑在动物体内局部化并滞留 于肾脏，且在停药３周后，仍可检出阿利吉仑，肾脏滞留是阿 利吉仑长药效学原因之一【ｓｏ。 在短期或长期应用阿利吉仑治疗后停药或撤药研究中 发现旧１，停药后对ＰＲＡ抑制作用及降压效应可持续２～４ 周，血压在停药４周后才回至原水平，且无血压反跳现象。 这种长效持久药效学，并非单纯是由于阿利吉仑长半衰期药 动学特点所致，Ｍａｒｉｎｅ等¨叫报道，阿利吉仑累积于肾素分泌 颗粒。这就产生长而持久的肾素阻断作用。这种由阿利吉 仑提供持续肾素活性抑制和平稳的血压下降对临床十分重
替米沙坦在ARB中的独特性
安全性和耐受性
尽管有数据显示不同ARB药物的安全性及耐受性，但 ONTARGET™ 研究是迄今为止全球入组病人最多 （25,620 名）、观察时间最长（随访4.7年）的关于ARB的 终点试验。
ONTARGET研究显示替米沙坦80mg的安全性、耐受性优 于雷米普利10mg.4，而且以ARB中最详实的数据有力证实了 替米沙坦80mg在广泛心血管高危患者，尤其是亚洲人群中 的安全性与耐受性。
替米沙坦是受体解离半衰期最长的ARB
缬沙坦
† 氯沙坦
坎地沙坦 奥美沙坦
替米沙坦
0 50 100 150 200 250
受体解离半衰期 (分钟)
Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:41–46
受体结合能力
1,2
替米沙坦与靶受体 AT1 受体结合能力高于其它 ARB。
KJ, et al. Drugs 1998; 56:1039-44. F, et al. Blood Press Monit 2002; 11:173-81. 3.Fenton C, et al. Drugs 2003; 63(19):2013-26. 4The ONTARGETTM Investigators. NEJM 2008; 358(15):1547-59. 5.The ONTARGET™/ TRANSCEND® Investigators. Lancet 2008; 372 (9644):1174 – 1183. 6.Sharma AM, et al. Clin Nephrology 2005; 63:250-7
保护的ARB （降低心血管死亡、心梗、卒中以及因充血性心衰住院的风险）
Thanks !
ARB的肾脏保护作用
慢性肾小球肾炎
慢性肾小球肾炎是一种常见 的慢性肾脏疾病，ARBs可以 通过降低血压和尿蛋白，延 缓慢性肾小球肾炎的进展。
ARBs可以抑制肾素-血管紧张 素系统，减少肾小球内压， 降低尿蛋白排泄，从而保护 肾脏功能。
临床研究表明，ARBs可以显 著降低慢性肾小球肾炎患者 的尿蛋白水平，延缓肾功能 下降的速度。
ARBs能够降低肾小球内压，减少尿蛋白的 排泄，延缓肾脏损害的进展。
抑制炎症反应
抗纤维化
ARBs具有抗炎作用，能够减轻肾脏的炎症 反应，保护肾脏功能。
ARBs能够抑制肾脏纤维化的过程，防止肾 脏组织结构的破坏。
未来研究方向
01 02 03 04
深入探究ARB在肾脏保护中的作用机制，为临床治疗提供更有效的药 物选择。
Arb类药物简介
Arb类药物是一种血管紧张素受体拮 抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用 ，扩张血管，降低血压，主要用于治 疗高血压和心脑血管疾病。
Arb类药物在肾脏保护方面也具有重 要作用，能够减轻肾脏负担，延缓肾 功能下降，减少尿蛋白的排泄，从而 对肾脏起到保护作用。
02
Arb类药物的作用机制
抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）
急性肾损伤
01
02
03
急性肾损伤是一种紧急情况，可 能导致肾功能衰竭，ARBs可以 通过降低血压和尿蛋白，缓解急 性肾损伤的症状。
ARBs可以抑制肾素-血管紧张素 系统，减少肾小球内压，降低尿 蛋白排泄，从而保护肾脏功能。
临床研究表明，ARBs可以显著 降低急性肾损伤患者的尿蛋白水 平，缓解肾功能下降的速度。
肾素-血管紧张素系统（RAS）在高血压和肾脏疾病的发展中起着关键作 用。
ARB类药物通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）来降低血压，从而减轻 肾脏负担。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物概述
（一）分类及作用特点：血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病肾病等的发生、发展中起主要作用。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)部分阻断ATⅡ的形成，对上述的心、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断ATⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡRA）。
目前已知ATⅡ的受体亚型有4个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和AT Ⅱ4，简称AT1、AT2、AT3、AT4，但目前对AT3、AT4的研究较少。
AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺，其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。
AT2主要分布于人的胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质，AT2的作用则恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。
现有的ATⅡ受体拮抗剂都是选择性AT1受体亚型拮抗剂（ATRA1），其AT1：AT2的作用比值在1000倍以上。
ATⅡRA可分为三类：（1）二苯四咪唑类：以Losartan（洛沙坦，氯沙坦，商品名科素亚，MSD生产）为代表，还有Candesartan,Irbesartan等；（2）非二苯四咪唑类：以Arbesartan为代表，还有B1AR—2771等；（3）非杂环类：以Valsartan（缬沙坦，商品名代文Norvatis生产）。
目前已有临床应用报告的ATⅡRA有12之多，其中应用最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦，两药的不同在于后者不是前体药可用于肝功能不全的病人。
（二）对高血压病的疗效：氯沙坦50mg～100mg/d与缬沙坦80mg～160mg/d对轻中度高血压的降压幅度等同于B受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂（控释硝苯地平及氨氯地平）、ACEI如依那普利。
氯沙坦与缬沙坦降压效果比较也相似。
对心力衰竭，保护肾功能、延缓肾病进展，逆转左室肥厚，抗血管重塑等都与ACEI相似或是更强，而无明显ACEI 副作用。
ARBs—强效降压,全面保护
ARB平稳降压
反映降压平稳的指标是平滑指数(SI) 缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦及坎地沙坦均有较高的平滑 指数
说明ARBs平稳降压，长期应用避免了血压过度波动及过度 变异造成的器官损害
降压药物改善血压变异性的指标: 平滑指数
血压测量方法 – 进行2次24小时动态血压监测，计算平均每小时的血压
高平稳性是高品质降压的必须
平稳降压是保护血管及心、脑、肾等靶器官的必须要求
不同ARB平滑指数比较
1.6 1.4
SBP 1.29** 1.19*
0.98 0.7
0.61 1.04
1.4*
DBP
1.45**
1.29
1.2 1
0.8 0.6 0.4 0.2 0
1.18
0.83
0.72
缬沙坦 氯沙坦 替米沙坦
缬沙坦B
以缬沙坦为主的降压方案控制血压的疗效与以氨氯地平为主 的方案相当
690例轻中度高血压患者为期12周研究结果
4周
0 -5 -10 -15 -20 -10.1 -10.3 -14.3 -19.5 -20.2 缬沙坦 80mg （n=342） 氨氯地平5mg （n=348） -13.8
ARB治疗高血压的作用机制
血管紧张素II(AngII) 已知的作用最强的血 管收缩物质
AT1受体 分布在人体血管、 心脏、肾脏、脑、 肺及肾上腺皮质
AT2受体 分布在人体胚胎 组织，少量分布 于成人的心、脑凋亡、血管扩 张、生长抑制作 用
ARB
AT2
血管扩张 参与细胞生长、 修复与程序性细 胞死亡
目录
ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化
ACEI和ARB药物简介专题知识
ACEI和ARB药物简介专题知识
第12页
福辛普利
是一个前体药品，必须经肝脏酯酶从酯键部位裂解后形成福辛普利拉。 口服吸收迟缓且不完全，生物利用度约36%。食物影响吸收率但不影响吸收程度。 福辛普利拉到达血浆峰值时间约3小时 福辛普利拉有效血浆半衰期约为11.5小时 经过尿和胆汁排泄，肾功效障碍不会显著改变其去除率
消除路径 肾 肾、肝 肾 肾 肾 肾、肝 肝、肾
ACEI和ARB药物简介专题知识
第6页
ACEI药品介绍
依据化学结构不一样，ACEI药品可分为三大类
含巯基ACEI药品：卡托普利 含有两个羧基ACEI药品：依那普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利 含磷ACEI药品：福辛普利
总体来说，ACEI药品在3个方面有所不一样
氯沙坦
大约14%氯沙坦口服后转变为代号EXP-3174代谢产物，后者比氯沙坦拮抗AT1受 体能力更强
口服后氯沙坦和EXP-3174分别在1小时和3小时达血浆峰值浓度 血浆半衰期分别为2.5小时和6~9小时
ACEI和ARB药物简介专题知识
第20页
厄贝沙坦
口服后1~2小时达血浆峰值浓度 血浆半衰期5~9小时
ACEI和ARB药物简介专题知识
第17页
ARB药品不良反应
因不良反应而需要停药发生率ARB与抚慰剂相当
胚胎毒性 急性肾衰竭 高钾血症
ACEI和ARB药物简介专题知识
第18页
缬沙坦
口服后2~4小时达血浆峰值浓度 血浆半衰期约9小时 食物显著降低吸收
ACEI和ARB药物简介专题知识
第19页
ACEI和ARB药物简介专题知识
第21页
替米沙坦
口服后0.5~1小时达血浆峰值浓度 血浆半衰期24小时
ARB类药物临床应用特点的比较
ARB类药物临床应用特点的比较1.药理作用：ARB类药物通过竞争性拮抗血管紧张素Ⅱ受体，从而阻断病理性的血管紧张素Ⅱ的作用。
这一作用使得ARB类药物能够扩张血管、减轻血管紧张素Ⅱ引起的容量负荷和血管壁增厚，从而降低血压、减轻心脏负荷，并保护心脏和肾脏功能。
2.选择性：ARB类药物对AT1受体具有高度选择性，几乎没有对AT2受体的影响。
这一特点与ACE抑制剂相比，使得ARB类药物对喉头刺激和干咳的副作用较少，且不会影响到降肾素-血管紧张素-醛固酮系统的反应。
3.缓慢起效：与ACE抑制剂相比，ARB类药物的起效时间较缓慢。
这主要是因为ARB类药物是在受体水平上发挥作用，而ACE抑制剂是通过阻断酶活性来降低血管紧张素Ⅱ生成。
因此，ARB类药物需要相对更长的时间才能发挥作用。
4.血管保护作用：ARB类药物对血管壁有保护作用。
研究显示，ARB类药物可减少血管紧张素Ⅱ对内皮细胞和中性粒细胞的激活，防止氧化应激反应的发生，进而保护血管内膜、中膜和外膜，减少动脉粥样硬化的发生。
5.肾保护作用：ARB类药物对肾脏具有保护作用。
这一作用主要是通过减轻肾小球内的压力负荷，降低滤过压和渗透压，改善肾小球滤过功能，减少尿蛋白的排泄。
此外，ARB类药物还能减少肾小管上皮细胞的异常增殖，防止慢性肾脏疾病的进展。
6.副作用：ARB类药物相对而言副作用较少，但也有一些可能的副作用。
常见的副作用包括头晕、乏力、低血钾、体位性低血压等。
7.适应症：ARB类药物主要适用于高血压、心力衰竭和糖尿病肾病等疾病的治疗。
此外，一些研究还发现，ARB类药物可能对冠心病、脑卒中和其他心血管疾病的治疗也有一定的益处。
总的来说，ARB类药物在临床应用中具有选择性、血管保护、肾保护等特点。
由于其相对较少的副作用，常被认为是一类安全有效的抗高血压和心血管疾病药物。
然而，具体的治疗方案应根据患者的病情和情况进行综合评估和决定。
ARB的药理学特性-9.0
•
•
• •
在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压， 经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世
刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.
缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖
Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461–R1467.
缬沙坦
缬沙坦 +PD
低Na+
AT2受体激活可抑制心梗后心室重构
与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
ARB抗动脉粥样硬化作用部分归因于激活AT2受体
大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天， 可使AT2受体表达增加
1. 2.
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. Zhu YZ, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Sep;1(3):257-62.
Dr. Timmermans & Dr.Wong 研发成功氯沙坦(ARB)
Dr. Cushman & Dr. Miguel Ondetti 研发成功卡托普利(ACEI)
ARB的研发历程
• 早在ACEI 诞生之前，人们就已经 开始致力于研发ARB。最初研发 的目光集中于血管紧张素的肽类 似物 1971年，沙拉新(非选择性肽类)被 用于治疗高血压和充血性心衰获 得成功，但只能静脉给药且价格 昂贵 因此，研发目标逐渐明晰，即开 发小分子非肽类物质，同时这些 非肽物质需要具备与上述血管紧 张素II 肽类似物相似的对血管紧张 素II 受体的抑制功效和结合力
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能
• 细胞质量由细胞生长和细胞 凋亡之间的平衡调节决定 • 激活AT1受体产生细胞生长 和增殖 • 激活AT2受体诱导细胞凋亡
Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
•
•
2000年，代文®研发小组荣获美国化学协会“化学界英 雄”殊荣
•
2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙 坦的工具)获得诺贝尔化学奖
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
ARB的结构差异
• 从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇) 喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域
•
•
• •
在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压， 经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世
刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.
缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖
AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用
AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用
AT1受体功能 • • • • 持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长
抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运
AT2受体功能 • • • • • 主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461–R1467.
缬沙坦
缬沙坦 +PD
低Na+
AT2受体激活可抑制心梗后心室重构
与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小
• 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同 的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 • 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构， 脂溶性高
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活
Suang Suang K63:768-773.
ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体
缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用 肾脏 eNOS/β-actin mRNA 肾脏 nNOS/β-actin mRNA 正常 Na+
溶媒对照
正常 Na+
溶媒对照
低Na+
缬沙坦 缬沙坦 +PD
溶媒： 5%葡萄糖水溶液
†P＜0.01 vs. 正常 Na+; *P＜0.05; **P＜0.01 vs. 低Na vs. 缬沙坦.
纳入4周龄Sprague–Dawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天， 随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 μgkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min 、NO供体SNAP l.2 μg/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神 经NO合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色
追本溯源：
ARB的药理学特性
MCC批号DIO1606599 有效期2017-06-24，过期资料，视同作废
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
RAS发展中的里程碑事件
1957 年， Skeggs 提出了抑制 RAS的三个途径，并预言抑制 肾素将是最有效的途径
1986
1977
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
钯催化交叉偶联反应
• 柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个 重要的坐标也落在德国。1989年11月8日， Buhlmayer在 瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学 家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现 与时间赛跑， Buhlmayer 率领的团队，领先竞争对手， 提前 2 周递交缬沙坦的专利。 1990 年于瑞士优先评审并 获得审批
左室收缩末期容积指数(μL/g)
心脏AT2受体超表达转基因小鼠 野生型小鼠
基线 心梗后 *P＜0.05 vs 野生型小鼠；†P＜0.05 vs 基线；‡P＜0.05 vs 心梗后第1天；#P＜0.05 vs 心梗后第7天 纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后 第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响
血管紧张素原 肾素 血管紧张素I ACE 血管紧张素转换酶