早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择

案提供了另一种更有效的选择。
该结果动摇了“对淋巴结阳性的 乳腺癌患者，术后辅助化疗应采 用每3周为1个周期”的传统观点。
CALGB 9344 AC4 →P(q3w)优于AC
INT 0148 CALGB 9344
可手术乳腺癌 切缘阴性
腋窝淋巴结+ 行保乳手术或根治术
N=3170
• 1994年5月- 1999年4月 • 随机、对照临床试验
早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择
河南省人民医院乳腺外科 刘继全 2019-11-30
河南 鹤壁
内容
• 化疗在乳腺癌治疗中的地位 • 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 • 化疗加减法的双向抉择 • 个体化化疗方案选择
70s米兰研究——CMF方案开启乳腺癌化疗时代
入组期
试验设计 入组人群
干预
1973.6—1975.9 随机对照 1975.9—1978.5 随机对照
• 紫杉醇周疗多见神经病变，多西他赛3周方案中性粒细胞减少或中性粒减少伴发热和感染多见。
N Engl J Med. 2008 Apr 17; 358(16): 1663-71.
由于严重的非血液学毒性多西他赛不建议用于密集治疗
SWOG 221 ddAC→ddP/wP优于wAC ④
2013 ASCO
1978.5—1980.10 观察性
LN+,绝经前和后 LN+,绝经前
LN+,绝经前
手术(n=179)vs. CMF×12(n=207) CMF×12(n=160) vs. CMF×6(n=164)
CMF×12(n=220)
1980.12— 1985.10
随机对照 LN-,ER-，绝经前 手术(n=45) vs. CMF×12 (n=45) 后
内容
• 化疗在乳腺癌治疗中的地位 • 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 • 化疗加减法的双向抉择 • 个体化化疗方案选择
哪些病人可以豁免化疗？
HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）
1 Sparano JA, Paik S, J Clin Oncol 2008; 26(5): 721-8. 2 Sparano JA et al.,N Engl J Med. 2015; 373(21): 2005-14. 3 J.A.Sparano et al.published on June 3, 2018,at NEJM.org.
辅助化疗适应症
•可考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）
1. 腋窝淋巴结阳性。 2. 三阴性乳腺癌。 3. HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）。 4. 肿瘤大小＞2cm。 5. 组织学分级为3级。
注：1. 辅助化疗的相对禁忌证 ①妊娠期患者，应慎重选择化疗；②年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。
2. 以上指标并非辅助化疗的绝对适应证，辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患 者生理条件和基础疾患、患者的意愿以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等而决定。
主要终点：DFS 次要终点：OS
DFS：从随机化开 始到复发、非复 发导致死亡及对 侧乳腺癌时间
化疗后可行放疗及TAM或AI治疗
DFS
OS
• 与标准紫杉醇3周×4个周期方案相比，紫杉醇周疗（每周×12周期）方案和多西他赛3周×4个周期方案可显著改善患者 DFS，且紫杉醇周疗还可显著改善患者总生存（OS，P=0.01）；乳腺癌患者从紫杉类药物中的获益与激素受体状态无关。
CMF优于不化疗, CMF最佳疗程为6周期
CMF > 不化疗
复发率
乳腺癌相关死亡率
Lancet 2012; 379: 432–44.
国际指南推荐：辅助化疗适用多数分型乳腺癌
辅助化疗适用于：
• 高危Luminal A型乳腺癌 • 肿瘤较大 • 淋巴脉管侵犯 • 3个以上淋巴结侵犯
• 高复发风险Luminal B型乳腺癌 • 基因检测（Oncotype DX; MammaPrint;
TAC
INT 0102
NSABP B-15
CMF
USO 9735
AC
TC
⑤
MA.5
CALGB 9344

FEC
AC-T (q3w)
PACS 01
CALGB 9741 NSABP B38
①
FEC-T
ddAC-P
ECOG 1199
SWOG 221
④ AC-P (每周)
1 序贯优于联合，密集不弱常规； 2 蒽环联合紫衫优于蒽环； 3 紫衫单周多西三周占优，多西不能密集； 4 密集AC序贯密集紫衫优于密集AC，AC双周占优； 5 非蒽环方案TC首选；
间无相互影响
DFS
J Clin Oncol. 2003 Apr 15; 21(8): 1431-9.
CALGB 9741研究证实剂量密集方
案ห้องสมุดไป่ตู้常规方案更能改善乳腺癌患
者的预后。后7年随访也验证了
这一结果。因此，无论是同步还
OS
是序贯治疗，含紫杉醇剂量密集 方案都显著优于常规3周方案。
这也为今后应用含紫杉醇辅助方
Krop et al. Lancet Oncol 2014; 15:689. 8. Dieras et al. Lancet Oncol 2017; 18:743. 9. Krop et al. Lancet Oncol 2017; 18:743.
内容
• 化疗在乳腺癌治疗中的地位 • 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 • 化疗加减法的双向抉择 • 个体化化疗方案选择
Coates AS et al. Annals of Oncology 2015;26:1533. NCCN Practice Guideline for Breast Cancer 2019 V1.
国内外指南推荐：化疗用于各亚型晚期乳腺癌治疗
NCCN Practice Guideline for Breast Cancer 2017 V2 CSCO乳腺癌指南 2018 V1.
乳腺癌辅助化疗方案的推荐
乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验
CAF/FAC
INT 0102
NSABP B-15
CMF
USO 9735
AC
TC ⑤
BCIRG 001 GEICAM 9805
MA.5
CALGB 9344
TAC
FEC
AC-T (q3w)
PACS 01
①
CALGB 9741
NSABP B38
1. Untch et al. J Clin Oncol 2011; 29:3351. 2. Cortazar et al. Lancet 2014; 384:164. 3. de Azambuja et al. Lancet Oncol 2014; 15:1137. 4. Gianni et al. Lancet Oncol 2014; 15:640. 5. Schneeweiss et al. Eur J Cancer 2018; 89:27. 6. Verma et al. N Engl J Med 2012; 367:1783. 7.
HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）
1 Sparano JA, Paik S, J Clin Oncol 2008; 26(5): 721-8. 2 Sparano JA et al.,N Engl J Med. 2015; 373(21): 2005-14. 3 J.A.Sparano et al.published on June 3, 2018,at NEJM.org.
Ran
do miz
C
e 600 mg/m2
A 60mg/m2x 4(q3w), n=1060 A 75mg/m2x 4(q3w), n=1053 A 90mg/m2x 4(q3w), n=1057
Randomize T x 4(3w), n=1580
主要终点：DFS
NO T, n=1590
次要终点：OS, 安全性
US Oncology9735 TC4 优于AC4 ⑤
• 1997年6月- 1999年12月 • 随机、对照III期临床试验
I-III期可手术患者
Ran
（含腋窝淋巴结阴性）
do
原发肿瘤完全切除
miz
N=1016
e
AC×4 (q3w) n=510 TC×4 (q3w) n=506
化疗后接受放疗或内分泌治疗
可行放疗及TAM治疗5年
目的：观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇是否延长复发和生存时间
研究证实了在CA方案后序贯紫杉醇 （175mg/m2）的有效性和安全性， 奠定了紫杉醇作为早期乳腺癌辅助 化 疗用药的基础，为临床上首选紫 杉类药物治疗早期乳腺癌提供了理 论依据。
中位随访时间69个月： • 阿霉素剂量与疗效无关； • CA序贯T可显著改善患者DFS和OS，复发率降低17%，死亡率降低18%。
一、HER-2阴性低危乳腺癌的辅助化疗方案
分层
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
高复发风险的患者：
Cardoso F et al. Annals of Oncology 2014; 25: 1871-1888. 癌症进展 2015;13:223-245.
新辅助化疗能满足外科临床实践的需要
乳腺癌新辅助化疗后一期假体重建术
内容
• 化疗在乳腺癌治疗中的地位 • 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 • 化疗加减法的双向抉择 • 个体化化疗方案选择
J Clin Oncol. 2003 Mar 15; 21(6): 976-83
表阿霉素存在量效关系
ECOG 1199 AC4→dP/T(3w)优于AC4→P(3w)
ECOG 1199
腋窝淋巴结阳性 n=4950
或高危腋窝淋巴
AC x 4(3w)
结阴性早期患者
• 1999年10月- 2002年1月
辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）
CREATE-X: 新辅助化疗后肿瘤残余是否需要强化治疗？
5年DFS 74.1% vs 67.6%
5年OS 89.2% vs 83.6%
未pCR患者术后卡培他滨强化化疗显著 改善预后：5年DFS显著提高（6.5%）； OS显著提高（5.6%）(A.B)
5年DFS 69.8% vs 56.1%
ECOG 1199
SWOG 221
④
FEC-T
ddAC-P
AC-P (每周)
紫杉醇密集方案NS优A于BPT-A3C8方d案dAC→P优于TAC ①
2019/12/2
INT C9741/CALGB 9741 剂量密集方案明显改善转归①
INT C9741
DFS
序贯和同步方案等效
OS
剂量密度和给药顺序之
• 随机、对照临床试验
I
Ran do
II
miz III e
IV
P 175mg/m2 x 4(q3w), n=1253 P 80mg/m2x 12 (q1w), n=1231 T 100mg/m2 x 4(q3w), n=1236 T 35mg/m2x 12 (q1w), n=1230
中位随访63.8个月
PAM-50 ROR; EndoPredict）
• HER2阳性乳腺癌
• 三阴性乳腺癌
Coates AS et al. Annals of Oncology 2015;26:1533. NCCN Practice Guideline for Breast Cancer 2019 V1.
国际指南推荐：化疗用于乳腺癌的新辅助治疗
主要终点：DFS 次要终点： OS, 安全性
中位随访66个月
DFS
OS
J Clin Oncol. 2006 Dec 1;24(34): 5381-7
TC辅助化疗方案进入2008版NCCN指南依据
乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验告诉我们——
CAF/FAC
BCIRG 001 GEICAM 9805
HR=0.71, P=0.005
HR=0.79, P=0.04
1973米兰癌症中心CMF研究结果 中位随访 28.5 年 奠定了化疗在乳腺癌辅助治疗中的地位
HR=0.65, P=0.009
HR=0.65, P=0.01
C: 100mg/m2 po d1-14 M: 40mg/m2 iv d1/8 F: 600mg/m2 iv d1/8
5年OS 78.8% vs 70.3%
TNBC亚组获益更为明显5年DFS提高 13.7%；OS提高8.5%(C.D)
辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）
• 新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性乳腺癌，辅助治疗使用T-DM1较曲妥珠 单抗显著改善了患者的iDFS
– HR＝0.50,95%CI 0.39-0.64,P<0.0001 – 3y iDFS 从77.0%提高至88.3%(绝对差异11.3%）