B细胞激活及效应功能
抗体Fc段的8个生物学功能
抗体Fc段的8个生物学功能抗体是人体适应性免疫的重要效应分子，在抗感染和抗肿瘤领域起重要作用。
截至目前，全球已经批准超过120种抗体类药物（文末附抗体药物列表），2021年前20大畅销抗体药物的合计销售额约1280亿美金。
抗体药物通过Fab段的CDR区结合抗原，从而发现作用目标，并可能产生激动或者抑制功能；抗体药物通过Fc段结合不同效应细胞上的FcR，介导不同的效应功能。
本文主要梳理抗体药物通过Fc段结合FcR发挥的主要生物学功能及常用的生物学活性表征方法。
01抗体Fc与FcR在健康人群中，大约70%循环免疫球蛋白(Ig)是IgG，20%是IgA，其余10%是IgM、IgD和IgE。
IgG和IgA分别被进一步划分为IgG1-4和IgA1-2亚型。
每一类Ig都对应结合不同的FcR，比如IgG 结合FcγRs，IgA结合FcαRI，IgM结合FcμR，Fcμ/αRI可结合IgA和IgM，IgE结合FcεRI。
除FcγRI外，大多数FcRs已经进化到与其配体低亲和力结合，只有在与多价免疫复合物(immune complexes，ICs)相互作用时才被激活，细胞对免疫复合物的反应在很大程度上取决于细胞类型及其所表达的FcRs（具体见下图）。
反过来，FcR的表达也会受到细胞因子环境和特定细胞的组织生态位的影响。
目前抗体药物选用的抗体亚型主要为IgG1和IgG4，因而FcR主要为FcγR。
Annu. Rev. Biomed. Eng. 2022. 24:249–7402Fc/FcR介导的8个生物学功能1.补体依赖的细胞毒性CDC（Complement-dependent cytotoxicity (CDC)抗体药物的Fc和补体C1q结合，会在靶细胞表面形成膜攻击复合体（membrane attack complex，MAC)，造成细胞外离子大量内流，引起靶细胞裂解（包括肿瘤细胞、被感染细胞等）。
常见的抗体药物，如CD20抗体、CD38抗体、CD52抗体等。
北京大学《免疫学》 免疫应答之二：B细胞介导的体液免疫应答
B
Th
MHCII
Y
1. TCR
信号1 抗原－BCR
2. CD4 3.CD40 L
20
第一节 B细胞对TD抗原的应答
21
第一节 B细胞对TD抗原的应答
B细胞的增殖和终末分化
抗原特异性B和Th
外周免疫器官的T细胞区相互作用
B活化后进入B
细胞区
分裂增殖形成生发中心
分化成浆细胞和记忆B细胞
22
第一节 B细胞对TD抗原的应答
29
第二节 初次应答和再次应答产生抗体的特征
30
第二节 初次应答和再次应答产生抗体的特征
（一）初次抗体应答的特征
抗原初次进入集体所引发的应答称之为初次应答。 初次应答产生抗体的四个阶段：
1. 潜伏期 2-3周，无抗体产生
2. 对数期 抗体水平呈指数增长
3. 平台期 抗体水平达到峰值并相对稳定
4. 下降期 抗体降解，或与抗原结合而被清除
3）Ig的类别转换 在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变， 这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换。 机制：同一V区基因与不同重链C基因的重排
27
第一节 B细胞对TD抗原的应答
Ig类别转换
28
第一节 B细胞对TD抗原的应答
分化
分泌
4
B细胞抗原受体及其识别抗原的特点 BCR可直接识别多种天然抗原物质（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小 分子化合物） BCR可以识别构象表位或线性表位 BCR识别抗原无需APC的提呈 BCR识别抗原不受MHC限制
5
第十一章 免疫应答之二：B细胞介导的体液免疫应答
TI 与 TD 抗 原
比较B细胞的主要表面分子及其功能
比较T、B细胞得主要膜表面分子及其功能。
免疫细胞ﻫ(一)T淋巴细胞(简称T细胞),即胸腺依赖性淋巴细胞(thymus—deｐendenｔlymphocyte),外周血中约占淋巴细胞总数得65%~75％,胸导管中高达９5%以上。
ﻫ1.表面膜分子:ﻫ(1)T ＣR－CＤ3复合体:由TＣR、ＣD3分子与ζ链组成、ﻫ① TCR(T－cｅｌl anｔigｅn rece ｐtor,T细胞抗原受体):T细胞表面特异性识别抗原得结构。
已知两类,为TＣRαβ与TCRγδ,属于Iｇ超家族。
② CD３分子:由四条具有信号传导功能得肽链(1条γ链,1条δ链与2条ε链)构成得复合体。
每一条肽链均含一个膜外Ig功能区样结构(属于Iｇ超家族)与一个胞内称为ＩＴAMﻫ(immｕnorｅceptor tyｒｏｓine—basｅd actｉvａtｉoｎｍotiｆs)得序列。
其功能为:a.参与T细胞发育过程中得ＴCR得膜表面表达;b。
介导TCR与抗原接触后产生得活化信号得传递;ｃ、成熟T细胞得表面标志,用于成熟Ｔ细胞得检测。
ﻫ③ζ链:同质二聚体、每条ζ链含有三个ＩTAM 序列。
ζ链得胞外区较短(9个氨基酸ﻫ残基),胞浆区较长(113氨基酸残基)。
有助于TCR—CＤ3复合体启动得信号得最大转导、ﻫ(2)CD４分子与CＤ8分子:外周血CD4＋Ｔ细胞约占６5％,CＤ8＋T细胞约占3５%。
ﻫ①CD4分子:为单体肽链,胞外部分含有４个Ig样得功能区、其功能为:ﻫa.协同受体:CＤ4分子与ＴCＲ结合同一ＭHC Ⅱ-抗原肽复合物,CD4分子与MHＣⅡ类分子结合,TCR与抗原肽结合;ＣＤ４分子增加TCR对ＭHCⅡ类分子递呈得抗原得敏感性;促进ＴCR识别抗原后得ＴCR—CＤ３复合体介导得信号转导作用;ﻫb。
人类免疫缺陷病毒(HＩV)得受体;c。
鉴定T细胞亚群(CD４)得标志。
ﻫ②CD8分子:由二条肽链组成,由α链与β链组成ＣD8αβ或由α链与α链组成ＣD8αα、每条肽链得胞外部分均含有一个ＩｇV区样得功能区。
第13章 B细胞介导的体液免疫应答
加工、处理
抗原肽+MHC II
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
CD4+T细胞
BCR交联介导信号的转导途径
Ag
BCR-Igα/Igβ，辅助受体交联
Igα/Igβ相关的酪氨酸激酶（Btk/fyn/Lyn）激活
Igα/Igβ胞浆段ITAM磷酸化,募集Syk
启动抗原识别信号
PLC-r活化途径
MAP激酶途径
B细胞接受抗原刺激后，转化为 浆细胞， 产生抗体所致的特异性 免疫效应。
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
（二）B细胞对TD抗原的免疫应答
TD抗原的免疫应答过程 （1）B细胞对TD抗原的识别 （2）B细胞活化需要的信号 （3） B细胞的的增殖和终末分化 （4）TD抗原诱导体液免疫应答的过程
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
靶 细 胞
ADCC
（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ）
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
谢谢
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
抗原
温州医科大学免疫学教研室 张丽 芳
B 细胞扩增
TD抗原诱导的体液免疫应答过程
识
TD-Ag
别
阶
段
BCR特异结合Ag (第1信号)
CD40----CD40L (第2信号)
APC摄取、处理
提呈Ag肽-MHC II (第1信号)
CD28-----B7
(第2信号)
双信号 CK
活
B活化
Th活化
化
增 殖
B增殖、分化
第二信号
浆细胞 抗体
CD4
B细胞
MHC -II
比较B细胞的主要表面分子及其功能
比较T 、 B 细胞的主要膜表面分子及其功能。
（一）T 淋巴细胞（简称T 细胞），即依赖性淋巴细胞（thymus-dependentlymphocyte ），中约占淋巴细胞总数的65%〜75%，中高达95%以上。
1．表面膜分子：（1）TCR-CD3复合体：由TCR、CD3分子和Z链组成。
①TCR（T-cellantigenreceptor ，T细胞抗原受体）：T细胞表面特异性识别抗原的结构。
已知两类，为TCR a和TCR 丫0属于lg超家族。
②CD3分子：由四条具有功能的肽链（1条丫链，1条0链和2条&链）构成的复合体。
每一条肽链均含一个膜外lg 功能区样结构（属于lg 超家族）和一个胞内称为lTAM（im muno receptortyros in e-basedactivati onm otifs）的序列。
其功能为： a .参与T 纟田胞发育过程中的TCR的膜表面表达；b .介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递；c.成熟T细胞的表面标志，用于成熟T细胞的检测。
③Z链：同质。
每条Z链含有三个ITAM序列。
Z链的胞外区较短（9个残基），胞浆区较长（113氨基酸残基）。
有助于TCR-CD3 复合体启动的信号的最大转导。
（2）CD4分子和CD8分子：外周血CD4 + T细胞约占65 %, CD8 + T细胞约占35 %。
①CD4分子：为单体肽链，胞外部分含有4个lg样的功能区。
其功能为：a .协同受体：CD4分子和TCR结合同一MHC H -抗原肽复合物,CD4分子与MHC H类分子结合，TCR与抗原肽结合；CD4分子增加TCR对MHC H类分子递呈的抗原的敏感性；促进TCR识别抗原后的TCR-CD3 复合体介导的作用；b．（HIV ）的受体；C.鉴定T细胞亚群（CD4 ）的标志。
②CD8分子：由二条肽链组成，由a链和B链组成CD8 a或由a链和a链组成CD8 a a每条肽链的胞外部分均含有一个IgV 区样的功能区。
B细胞及其介导的细胞免疫应答
B 细胞活化的调控机制
B 细胞的抗原识别系统 B 细胞抗原识别后的信号转导 B 细胞激活后信号转导的负性调控机制 B 细胞活化异常与免疫疾病
B 细胞的抗原识别系统
BCR 复合物 B 细胞活化共受体复合物（coreceptor complex） 其他辅助分子
Ig可变区基因点突变可使一个B细胞克隆增殖形 成具有不同的结合抗原亲和力的B细胞克隆。 抗原量减少时，只有那些表达高亲和力抗原受体的 B细胞，才能有效的竞争结合FDC表面的抗原，进 一步分化，避免发生凋亡。 体液免应答进程中，伴随抗原逐渐被清除，抗体 亲和力逐渐增强
抗原在生发中心对表达高亲和力抗原受体B细胞 选择的结果
免疫球蛋白
BCR表达于B细胞表面，识别抗原，传递B细胞活化信 号，抗原特异性B细胞活化、增殖分化成浆细胞，分泌抗 体，抗体与抗原特异性结合，清除抗原 BCR是抗原识别受体；抗体是体液免疫的效应分子 B细胞表面的BCR，和B细胞活化、增殖和分化成的浆 细胞所分泌的抗体，抗原特异性相同（识别同一个抗原）， 多了跨膜区和胞浆区
其他辅助分子
CD45 CD45磷酸酶通过作用于Src PTK C端调节区505位磷酸化 的酪氨酸残基脱磷酸化，解除Src PTK的抑制状态，调控 Src PTK 活性
CD40 CD40配体表达于活化T细胞表面,CD40-CD40L相互作用 给予B细胞活化第二信号，对B细胞分化和抗体产生以及 类别转换有重要作用
B细胞对TD-Ag的免疫应答应答产生的效应和结局 分化为长寿浆细胞，产生高亲和力的抗体，发生抗 体的类别转换，帮助机体有效清除外来抗原。 形成记忆B细胞，介导再次免疫应答，在较长时间 内保护机体免于同一抗原的再次入侵
免疫学中的重要器官脾脏淋巴结与骨髓的功能解析
免疫学中的重要器官脾脏淋巴结与骨髓的功能解析免疫学中的重要器官——脾脏、淋巴结与骨髓的功能解析免疫学是研究机体对抗外界病原体入侵并保护身体健康的科学领域。
在人体的免疫防御系统中，脾脏、淋巴结和骨髓被认为是重要的器官，它们在免疫细胞的生成、储存和激活等方面发挥着关键的作用。
本文将对这三个器官的功能进行详细解析。
一、脾脏：免疫细胞的储存与激活脾脏是人体最大的完整的淋巴器官，位于左上腹部。
脾脏主要由红髓和白髓组织构成，其中白髓是免疫功能的主要场所。
脾脏的主要功能有免疫细胞的储存与激活。
首先，脾脏是一种储存免疫细胞的重要器官。
脾脏中含有大量的淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞等。
这些免疫细胞在脾脏内被分布在不同的区域，便于免疫细胞之间的相互作用和协调。
当机体受到感染或外界病原体侵入时，脾脏可以迅速释放大量储存的免疫细胞，增强对抗病原体的能力。
其次，脾脏对免疫细胞的激活也具有重要作用。
脾脏中的T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞参与了抗原的识别和免疫应答过程。
当抗原进入脾脏后，特异性的T细胞和B细胞会被激活，并通过增殖分化产生免疫应答所需的效应细胞和抗体。
这一过程在免疫应答中起着至关重要的作用。
二、淋巴结：免疫细胞的集聚与抗原展示淋巴结是人体内分布广泛的淋巴器官，它们分布在全身的淋巴系统中，尤其集中在颈部、腋窝、腹股沟等区域。
淋巴结的主要功能有免疫细胞的集聚与抗原展示。
首先，淋巴结是免疫细胞的主要集聚场所。
淋巴结内富含大量的淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，这些细胞可以在淋巴结内与抗原相遇并进行相应的免疫应答。
淋巴细胞的活化和增殖在淋巴结中进行，从而保证了免疫细胞的数量和活力。
其次，淋巴结对抗原的展示起着重要作用。
淋巴结内存在着丰富的抗原提呈细胞，主要包括树突状细胞和B细胞等。
当抗原进入淋巴结后，这些抗原提呈细胞会将抗原分解成小片段，并通过MHC分子展示给T细胞，从而启动与抗原相关的免疫应答。
这一过程是免疫细胞相互作用和免疫应答的关键环节。
B细胞活化的双信号途径示意图
CD28、CD40~CD40L、LFA-1~ICAM-1（前为B细胞表达， 后为TH细胞表达）
B细胞 活化的 双信号 途径示 意图
B细胞介导的体液免疫应答
w分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况：
TI抗原引起的体液免疫应答
TH细胞与抗原呈递细胞间的 相互作用
wT细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免
疫效应机制发生的基础。
w第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞
表面表达的抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物后， 在CD8/CD4分子同时识别MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子的辅 助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。
3.Fas-FasL介导的凋亡：活化Tc可高表达FasL，在Tc同靶 细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合， 进一步启动凋亡信号通路，导致靶细胞的凋亡。
CTL杀伤靶细胞的颗粒外 排途径和Fas-FasL途径联
合杀伤靶细胞的过程
CTL杀伤靶细胞的电镜结果
CTL杀伤感初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后，经过
一段相对较长的潜伏期后，才能在血清中出现含 量较低、持续时间较短、以IgM为主的抗体，这 种现象称为～。此时产生的抗体与抗原结合的强 度较低，IgG出现的时间较晚。
w再次应答：初次应答后，当抗体下降并恢复正常
时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜 伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间 更为长久，这种现象称为～，也叫回忆应答。
w TI抗原刺激产生的免疫应答无需TH细胞和巨噬细胞的
参与，只能使B细胞产生IgM，这类抗原不能引起免疫 记忆，也不能发生再次免疫应答。
TD抗原诱导的体液免疫应答
B细胞、NK细胞、抗原提呈细胞
2、 MPS的功能及其机制 MPS的功能及其机制
• 加工提呈抗原，启动适应性免疫应答 加工提呈抗原， • 识别、吞噬病原体等抗原性异物，杀伤肿瘤和 识别、吞噬病原体等抗原性异物， 病毒感染靶细胞 • 分泌细胞因子等炎症介质，参与和促进炎症反 分泌细胞因子等炎症介质， 应：IL-1,IL-6，IL-8 IL- ,ILIL• 损伤修复
二、树突状细胞 （Dentritic Cells, DC)
机体内功能最强的抗原提呈细胞 机体内功能 最强的抗原提呈细胞 ， 能够刺激初始 最强的抗原提呈细胞， （naïve) T细胞增殖，因此DC是免疫应答的始动者。 细胞增殖，因此DC是免疫应答的始动者 是免疫应答的始动者。 在免疫应答中具有独特的地位。 在免疫应答中具有独特的地位。 主要通过吞噬作用以及表面受体摄取外源性抗原
2. B细胞活化辅助受体： 细胞活化辅助受体： 细胞活化辅助受体
1）CD19/CD21/CD81复合物： ） 复合物： 复合物 增加B细胞对抗原刺激的敏感性，促进 细 增加 细胞对抗原刺激的敏感性，促进B细 细胞对抗原刺激的敏感性 胞活化。 胞活化。
3. 协同刺激分子： 协同刺激分子： CD40:与CD40L结合，提供 细胞活化所需的 与 结合， 结合 提供B细胞活化所需的 第二信号 4. 丝裂原受体： 丝裂原受体：
一、单核-巨噬细胞 单核1、组成及生物学特征 组成： 骨髓内的前单核细胞＋ 组成： 骨髓内的前单核细胞＋外周血的 单核细胞＋组织内的巨噬细胞。 单核细胞＋组织内的巨噬细胞。 表面标志： 表面标志： MHCMHC-I、-II类抗原、粘附分子、 FcR、 II类抗原 粘附分子、 FcR、 类抗原、 CR、LPS受体、CKR等 CR、LPS受体 CKR等 受体、
B细胞与T细胞的主要区别 细胞与T
B细胞对抗原的识别及应答过程TI-Ag和TD-Ag免疫应答的不同特点初次
ZAP-70
GEFs激活的小G蛋白
RasRac
Ras
细胞特异转录因子
BSAP
NFAT
在淋巴组织的T细胞区T细胞给抗原特异应答B细胞予服装 毛细血管高内皮静脉
CD L
活
40
化 的
Th
B
，
辅2
助细
细 胞 活 化
胞 分 泌 细 胞
因
子
及
表
达
B细胞的活化、增殖和分化
抗体形成细胞 (antibody forming cell, AFC)
B细胞对TI-Ag的免疫应答
B细胞对TI-Ag的识别机制
• TI抗原可分成TI-1和TI-2两类。 • TI-1与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞；低浓 度时可单克隆激活。 • TI-2高度重复决定簇与B细胞高亲和力BCR形成广 泛交联而直接活化B细胞
B细胞对TI-Ag免疫应答的特点
• TI-Ag刺激B发生免疫应答不依赖T细胞 • TI-Ag只能刺激B细胞产生IgM • B细胞对TI-Ag不产生再次免疫应答和免疫记忆
免疫损伤机制
• 导致I、II、III型超敏反应 • 引起超急移植排斥反应 • 某些自身免疫性疾病
免疫调节作用
抗体产生的一般规律
初次免疫应答（primary response）
概念——机体第一次接触某抗原所产生的免疫应答 特点—— 潜伏期长
主要是IgM，含量较低，持续的时间短 高浓度的抗原（TD-Ag 、TI-Ag ）
（一）B 细胞对TD-Ag 的识别阶段：双信号
①抗原与BCR的交联 ②TH2与B细胞的相互作用
抗原与BCR的交联
初级信号转导分子Igα/Igβ把第一活化 信号转导入胞内
T细胞和B细胞
T细胞和B细胞集团档案编码：[YTTR-YTPT28-YTNTL98-UYTYNN08]T淋巴细胞和B淋巴细胞（免疫细胞）免疫细胞概述定义：泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。
一、造血干细胞（HSC）1具有自我更新和分化潜能、持续赋予机体造血功能的细胞。
2.表面标志（1）CD34（2）CD117（C-Kit）:即干细胞因子（SCF）受体3.造血干细胞来源：→骨髓→外周→脐带血→胎盘二、淋巴细胞T淋巴细胞(T lymphocyte)来源于骨髓→在胸腺内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性免疫应答。
（一）T细胞表面标志及其功能细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）细胞特异性识别抗原的受体b.所有成熟T细胞的特征性表面标志；c.与CD3分子结合成TCR-CD3复合物；TCR多样性原因：①组合多样性②连接多样性N序列插入概率高，故TCR多样性远高于BRC亦发现于NK细胞表面受体包括(T细胞受体)：TCR-CD3复合物，T细胞通过识别抗原肽-MHC分子复合物产生活化T细胞的第一信号，由CD3传递至T细胞内辅助受体：CD4和CD83.辅助（共、协同）刺激分子①CD28：与APC表面的辅助刺激分子B7-1/2结合并相作用，为初始T细胞活化提供最重要的第二信号②CD40L：与CD40结合提供第二信号CD4,CD8 (T细胞的辅助受体)病毒受体：HIV—CD4分子抗原：所有T细胞均表达MHC-I类分子，人T细胞激活后还可表达MHC-II类分子（活化后有抗原提呈能力）。
5. 丝裂原受体：刀豆素A（ConA）、植物血凝素（PHA）PWM商陆丝裂原丝裂原（mitogen）:亦称有丝分裂原，可致细胞发生有丝分裂，进而增殖,6.细胞因子受体(cytokine receptor, CKR)IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R等T细胞表面的协同信号分子（刺激）CD28?由二条相同多肽链组成的二聚体。
B细胞激活及效应功能
骨髓外成熟阶段
成熟B细胞离开骨髓，通过血液进入外周淋巴组 织中循环。遇到抗原产生免疫应答，最终分化为 浆细胞和记忆细胞。
B细胞接触抗原后，在生发中心继续成熟，主要 经历体细胞高频突变和转类两个变化。
体细胞高频突变（somatic hypermutation）
在免疫接种和动物实验中，适当增加免疫次数可 加强免疫效果。
骨髓内阶段由于不接触外来抗原，其主要过程为Ig 基因重排、膜Ig的表达和具有自身反应性受体的B 细胞的清除。
骨髓外阶段是B细胞在外周淋巴组织中接触抗原， 进一步增殖、分化成为记忆细胞和产生抗体的浆细 胞。此过程伴有V区核苷酸高频突变和Ig转类。
骨髓内成熟阶段
骨髓微环境和B细胞成熟 B细胞起源于骨髓多能干细胞，然后分化为定向
B淋巴细胞来源于哺乳动物胎肝和成年骨髓中的淋 巴样干细胞，在骨髓造血微环境参与下，发育成 熟后定居于外周淋巴器官和组织中的淋巴细胞， 又称骨髓依赖性淋巴细胞，简称B细胞。在外周血 中，B细胞约占淋巴细胞总数的10%～15%。
B细胞的成熟
胎儿期B细胞可由胎肝和骨髓产生。出生后B细胞在 骨髓内产生并成熟，具体过程分为骨髓内和骨髓外 两个阶段。
B1细胞对TI抗原应答的特点
B1细胞主要是对多糖、脂多糖等抗原产生应答，且 不需要Th细胞的辅助，所以这些抗原称为TI抗原 。
B1细胞主要产生低亲和性的IgM抗体。 根据抗原来源及化学本质的差异， TI抗原分为TI-
1和TI-2抗原两种，通过不同的机制激活B1细胞。 在抵抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。
隔序列，形成DJ片段，然后V基因片段与重排过的 DJ片段结合，形成的VDJ片段即V基因，编码重链 可变区。 V、D、J三种片段的重排都是随机的。 最后与C区基因结合，形成重链编码的基因并转录 剪接，最终翻译成为IgM或IgD分子
B细胞介导的体液免疫应答概述
(2) CD8+T细胞介导的细胞免疫应答过程，杀伤靶细胞。 三、乙肝病毒感染机体后的后果： （1）正常的免疫应答：产生保护性抗体，中和病毒、清除病毒（体液）； 产生致敏的淋巴细胞杀伤病毒感染的细胞，阻止病毒扩散（细胞）。 （2）病理性免疫应答（ II 、 III 、 IV 超敏反应）：损伤肝细胞。 （3）不产生免疫应答：表现为病毒携带者和慢性肝炎。
3.细胞因子的作用： Th2细胞分泌IL-4，巨噬细胞分泌IL-1 促进B活化。
B2细胞与Th2细胞相互作用
直
接
识
双识别
别
掌握
初始Th活化信号：
初始B细胞活化信号：
第一信号：TCR－Ag－MHCⅡ； 第一信号：BCR－ Ag；
第二信号：CD28/B7等。 第二信号：CD40/CD40L。
细胞因子：IL-2
分泌抗体 2.产生少量的记忆性B细胞（memory B cell，
Bm）：维持免疫记忆。
记忆性B细胞（Bm）
1. 高表达膜Ig，不表达抗体。 2. 长寿命。 3. 激活只需很低剂量抗原，无需Th细胞辅助。 4. 介导再次体液免疫应答。
概括—B细胞的活化、增殖和分化
1、B细胞的活化（信号1 +信号2 +细胞因子） （1）活化信号1
B细胞的活化、增殖 产生抗体分子，
和分化
最终清除抗原
体液免疫应答的基本特点
1.由B细胞介导，过程涉及 APC、Th、 Tfh 、B 细胞间的相互作用。
2.在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要 作用。
B细胞来源外泌体的免疫调控作用研究进展
•综述.文章编号：1007-8738(2021 )02"0174>04 B细胞来源外泌体的免疫调控作用研究进展刘文蕙A，陆健周慧敏，王雨竹，张琪，李锁生，王胜军*(江苏大学医学院免疫学研究室，江苏省检验医学重点实验室，江苏镇江212013)174 细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol lmmun〇l)2021, 37(2)[摘要]外泌体(e x o s o m e)是一种由细胞释放的纳米级囊泡，表达大量的功能蛋白分子，囊泡内也能够携带诸多核酸分子，通过与耙细胞相互作用的方式进而发挥其生物学功能。
B细胞作为一种重要的免疫细胞，活化后能够释放大量的主要组织相容 性复合体IUMHC n)高表达的外泌体，发挥强大的抗原提呈功能。
此外，过继转移B细胞来源的外泌体至小鼠体内能够诱导 强有力的T细胞免疫应答。
而在一些自身免疫性疾病中，过度活化的B细胞释放的外泌体也能够促进自身免疫性疾病的发生 发展。
[关键词]B细胞；外泌体；免疫调控；囊泡；综述[中图分类号]R392.12, G353.l l[文献标志码]ARole of B cell-derived exosomes in immunoregulation ：ReviewU U W e n h u i A,L U JianA,Z H O U H u i m i n,W A N G Y u z h u,Z H A N G Q i,U S u o s h e n g,W A N G S h e n g j u n*Department of Immunology,Jiangsu Key Laboratory of Laboratory M edicine,School of M edicine,Jiangsu University,Zhenjiang212013, China* Corresponding au tho r,E-mail：sjwjs@[Abstract]Exosomes are nanoscale vesicles released from different-type cells. Exosomes carry a large number of functional proteins and nucleic acids, which can exert their biological functions by interacting with target cells. As a kind of important immune cells, B cells can release a large number of major histocompatibility complex n (MHC D)-positive exosomes upon activation, which play a significant role in antigen presentation. Moreover, adoptive transfer of murine B cell-derived exosomes can induce a potent T cell immune response in vivo.However, exosomes released from overactive B cells can also promote the progression of autoimmune diseases.[Key words] B cell；exosomes；immunoregulation；vesicles；review外泌体是一种由细胞分泌的脂质囊泡，直径 在30 ~ 150 n m,具有双层膜结构。
免疫学名词性解释
《医学免疫学》，科学出版社第二版。
名词解释1、免疫：机体识别排除抗原性异物的胜利反映，即识别自己与非己的抗原性物质，对前者则耐受，对后者则排除之。
2.、免疫防御：即抗感染免疫，主要指针对外来抗原侵袭的免疫保护作用。
3、免疫自稳：机体免疫系统通过调节网络实现免疫系统功能的相对稳定性。
4、免疫监视：指免疫系统识别畸变和突变细胞并将其清除的功能。
5、固有免疫：亦称天然免疫或非特异性免疫，乃种群长期进化过程中逐渐形成，是机体抵御病原体侵袭的第一道防线。
6、适应性免疫：亦称特异性免疫或获得性免疫，乃个体接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。
7、免疫系统：执行免疫功能的组织系统，是机体对抗原刺激产生应答、发挥免疫效应的物质基础。
8、中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所，包括骨髓和胸腺。
9、外周免疫器官：是成熟淋巴T细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所，也是产生免疫应答的场所，包括淋巴结、扁桃脾脏和黏膜免疫系统。
10、抗原：指能与淋巴细胞抗原受体特异性结合，刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，并与相应免疫应答产物在体内、外发生特异性结合反应的物质。
11、免疫原性：指抗原能刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的特性。
12、免疫反应性（抗原性）：指抗原能与相应免疫应答产物发生特异性结合的特性。
13、半抗原：仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质，称为不完全抗原，又称半抗原。
半抗原与载体结合后，可成为完全抗原。
14、表位或抗原决定簇：是抗原分子中的特殊化学基团，其性质、数目和空间构型决定抗原特异性，是抗原与TCR、BCR及抗体特异性结合的基本单位。
15、载体效应：在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给CD4阳性T细胞，Th细胞识别载体表位，故通过载体把特异的T-B细胞之间连接起来，T细胞才能激活B细胞，成为载体效应。
14、变应原：是指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体，引起速发型变态反应的抗原物质。
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重链 胚系基因 D-J重排 轻链 胚系基因 胚系基因 SmIg 缺如 缺如
V-DJ重排 重排完成 链
——
—— —— IgM/IgD
胚系基因 V-J重排 重排完成 缺如 IgM
各个阶段的变化为Ig基因的重排和膜表面标志的变化
未成熟自身反应性B细胞的阴性选择
阴性选择发生在未成熟B细胞阶段
如果未成熟B细胞表达的IgM能与基质细胞上的多价
B细胞接受足够强度的双信号后，体积增大，胞
内钙离子浓度增高，蛋白磷酸化，分泌多种细胞 因子，促进B细胞增殖，并分化成为能产生抗体 的浆细胞。
分化（differentation）
效应阶段
抗体存在于体液中。黏膜下和腺体内浆细胞产生
的分泌型IgA主要存在于黏膜局部及分泌液中。
抗体的效应功能是在与抗原结合后激发的，不同
自身抗原结合，抗原引起膜IgM交联将导致细胞凋 亡；如果与单价的可溶性自身抗原结合，则引起自 身反应性B细胞无能。
通过阴性选择B细胞继续发育成熟，表面同时表达
IgM和IgD，成为成熟的B细胞，从骨髓进入外周免 疫器官。
IgG基因重排（rearragement） IgG基因结构特点 染色体定位 V D J C
续增殖，其轻链和重链V基因发生随机点突变，由 于其突变频率比正常细胞中其他基因突变频率高 106倍，故称体细胞高频突变。
转类(class switching)
血清和其他体液中可检测到五类免疫球蛋白，但
是B细胞受到抗原刺激后最先产生的总是IgM， 然后才转成产生其他类别的Ig，这种现象称为Ig 的转类。
助的抗原性物质，主要包括细菌脂多糖，荚膜多 糖等。
TD抗原-----需要抗原提呈细胞的参与及T细胞的
辅助，才能刺激刺激B细胞产生抗体的抗原性物 质，天然抗体大多为TD抗原。
对TI抗原的识别
TI抗原的结构特点是具有多个重复出现的抗原决
定基并呈线性排列，与BCR结合后使之出现交联 而活化
应答特点：
胎儿期B细胞可由胎肝和骨髓产生。出生后B细胞
在骨髓内产生并成熟，具体过程分为骨髓内和骨髓 外两个阶段。
骨髓内阶段由于不接触外来抗原，其主要过程为Ig
基因重排、膜Ig的表达和细胞在外周淋巴组织中接触抗原，
进一步增殖、分化成为记忆细胞和产生抗体的浆细 胞。此过程伴有V区核苷酸高频突变和Ig转类。
或过低则无应答。
体液免疫应答规律
初次应答（primary response）
潜伏期长（1-2周），抗体效价低，维持时间短，
主要为低亲和力的IgM。
参与细胞主要为未致敏的B细胞和Th2细胞。
再次应答 （primary response）
潜伏期短（1-2天），抗体效价高，维持时间长，
主要为高亲和力的IgG。
只能引起体液免疫 只能刺激机体产生IgM类抗体 无免疫记忆
对TD抗原的识别
TD抗原的结构复杂，表位繁多且分布无规律 B细胞的BCR能直接识别游离的天然抗原，但针对
其产生免疫应答需要T细胞的辅助
应答特点：
既能引起体液免疫，也能引起细胞免疫 刺激机体产生的抗体以IgG为主 产生免疫记忆
活化、增殖和分化阶段
结构，不同部位和不同类型的抗体具有不同的效 应机制。
对胞外菌的作用 抗毒素作用 抗病毒作用 抗蠕虫作用 免疫损伤
B1细胞对TI抗原应答的特点
B1细胞主要是对多糖、脂多糖等抗原产生应答，
且不需要Th细胞的辅助，所以这些抗原称为TI抗 原。
B1细胞主要产生低亲和性的IgM抗体。 根据抗原来源及化学本质的差异，
骨髓外成熟阶段
成熟B细胞离开骨髓，通过血液进入外周淋巴组
织中循环。遇到抗原产生免疫应答，最终分化为 浆细胞和记忆细胞。
B细胞接触抗原后，在生发中心继续成熟，主要
经历体细胞高频突变和转类两个变化。
体细胞高频突变（somatic hypermutation）
发生在初次免疫应答的后期和再次免疫应答。 在T、B细胞交界处活化的B细胞进入生发中心，继
活化（activation）
B细胞活化也需要双信号刺激 第一信号(抗原特异性信号)：BCR与抗原决定簇结
合引起BCR交联，通过Ig/Ig将信号传至细胞内。
第二信号(协同刺激信号)
：Th2细胞通过CD40LCD40相互作用和分泌细胞因子提供B细胞活化的第 二信号。
B细胞的活化
增殖（proliferation）
骨髓内成熟阶段
骨髓微环境和B细胞成熟
B细胞起源于骨髓多能干细胞，然后分化为定向
B细胞，进一步分化为成熟的B细胞。
B细胞发育的早期需要骨髓基质细胞提供的微环
境。骨髓基质细胞通过与祖B细胞和前B细胞直 接接触或产生各种细胞因子支持B细胞的发育。
B细胞成熟的分期
干细胞
早原B
晚原B
前B
未成熟B
成熟B
H链
κ链 λ链
14
2 22
50
60 30
32
0 0
6
5 7
9
1 4
IgG基因重排（rearragement）
所有细胞中都含有Ig胚系基因（germline
genes）， 都是无功能，不表达的。只有B细胞成熟过程中， 经过一定顺序正确重排或重组，才能表达产生具有 功能性的Ig分子 。
重链基因重排
最后与C区基因结合，形成重链编码的基因并转录
剪接，最终翻译成为IgM或IgD分子
轻链基因重排
通常κ链基因先重排，接着是λ链。 轻链不含有D基因片段，V基因片段直接与J片段
结合，形成V基因，然后与C区基因重组，形成 轻链编码的基因，经转录翻译成为轻链。
等位排斥（allelic exclusion） Ig基因重排时，两条同源染色体上的两个等位基因 只有一个能够表达。 意义：一个B细胞只能表达一种轻链和一种重链。 同种型排斥（isotypic exclusion） 一个B细胞中，κ链基因和λ链两种基因中只有其中 一种能够表达。 意义：一个B细胞只表达κ或λ两种轻链的一种。
其机制是转换重组（switch
recombination），即 重组的VDJ基因片段与下游的另一C基因重组。
转类受到Th细胞及其分泌的细胞因子的调节。
B细胞免疫应答
（B cell mediated immune response）
B细胞亚群及功能
根据其表面标志，个体发育的不同
B1细胞，出现在胚胎发育的早期，随后被B2细
TI抗原分为TI1和TI-2抗原两种，通过不同的机制激活B1细胞。
在抵抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。
TI-1Ag应答的特点
TI-1Ag主要是细菌胞壁成分，如脂多糖LPS。 具有丝裂原成分，高浓度时能与大多数B细胞表
面的相应受体结合，非特异性的激活B细胞（多 克隆激活）。
低浓度只能激活具有特异性BCR的B细胞增殖分
胞取代而减少。主要分布于胸腔，腹腔和肠壁固 有层，能识别多糖类抗原，具有自我更新能力。
B2细胞，通常所说的B细胞，介导体液免疫应答
的主要细胞
抗原识别阶段
B1细胞主要识别TI抗原，产生的抗体主要以IgM
为主，而B2细胞主要识别TD抗原。
TI抗原-----直接刺激B细胞产生抗体无需T细胞辅
化产生特异性抗体。其中，TI-1Ag结合BCR产生 第一信号；丝裂原与B细胞丝裂原受体结合产生 第二信号。
TI-2Ag应答的特点：
TI-2Ag主要是大分子的多糖抗原和聚合的蛋白质，
如细菌细胞壁的荚膜多糖、鞭毛蛋白和脊髓灰质炎 病毒等。
具有许多重复性抗原决定簇，不含有丝裂原成分。 单信号激活B细胞，但交联过度
第18讲 B细胞激活及效应功能
武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁
B淋巴细胞来源于哺乳动物胎肝和成年骨髓中的淋
巴样干细胞，在骨髓造血微环境参与下，发育成 熟后定居于外周淋巴器官和组织中的淋巴细胞， 又称骨髓依赖性淋巴细胞，简称B细胞。在外周血 中，B细胞约占淋巴细胞总数的10%～15%。
B细胞的成熟
参与细胞主要为记忆B细胞和记忆Th2细胞。
再次应答为机体提供强而迅速的应答，在抗感染
免疫中具有十分重要的意义，也是疫苗接种预防 感染性疾病的理论基础。
在免疫接种和动物实验中，适当增加免疫次数可
加强免疫效果。
轻链基因重排
等位排斥和同种型排斥
重链基因重排
重链基因最先开始重排
Ig重链基因由V、D、J和C四种基因片段组成。 首先D基因片段和J基因片段结合，切除两者间的间
隔序列，形成DJ片段，然后V基因片段与重排过的 DJ片段结合，形成的VDJ片段即V基因，编码重链 可变区。 V、D、J三种片段的重排都是随机的。