关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑

发布日

20130416

期

栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑

作者杨劲陈晓媛

部门化药临床一部

正文内

杨劲1陈晓媛2

容

（1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心）

前言

甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制

细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于

2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全

球多个国家批准上市。剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g），

适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病

（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。

诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。

因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。

对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。

1.受试人群的选择

抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效

的等效性判断。

选择患者作为受试对象时，需要考虑患者的治疗获益需求和实际操作。显然，仅给予单次剂量并设置较长空白清洗期可能引发伦理问题，不利于患者治疗。伊马替尼临床治疗目前多主张剂量滴定给药方式：起始剂量400mg，如果没有严重药物不良反应且如果血象许可，允许从400mg/日增加到600mg/日，或从

600mg/日增加到800mg/日。因此FDA建议选择给药剂量稳定在400mg的患者，在多次给药达稳态后取血样进行检测。小分子靶向药物的疗效与稳态下血药浓度水平能否达到有效抑制靶点的程度密切相关，因此，稳态后的暴露水平的等效性结论，能更好地预测两制剂临床治疗等效。

选择患者作为受试对象还需设置更为严格的入排标准，以免影响结果的评价。例如，伊马替尼会影响肝功能，并需依据肝功能损害情况进行剂量调整，故试验需排除肝功能不全患者，且试验过程中必须严格监控患者的肝功能。伊马替尼是CYP3A4的底物，试验中需避免合用CYP3A4的诱导或抑制剂的情况。

2.总体设计

以健康志愿者为受试对象时，整体设计与一般药物相同，采用单剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。如同时比较不同规格、不同剂型的生物等效性，宜采用多阶段交叉设计。受试者随机分为两组给药序列，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间留有足够长的清洗期时间。按临床推荐剂量单次口服400mg，给药前和给药后按预定时间点采集静脉血样，进行血药浓度检测和药代动力学参数计算。

根据原研产品数据，伊马替尼的消除半衰期约为18小时，其活性代谢产物

半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81％，为避免前一周期的携带效应，清洗期宜设为10-14天。取样时间点则可以伊马替尼原型药半衰期计算，以3-5个半衰期为宜。

以患者为受试对象时，宜采用多剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。同样将患者随机分成两组，每组采用不同的给药序列。如前所述，由于患者治疗过程中不能中断给药治疗，故不设定清洗期。为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如图1所示的给药方案：

图1：以患者为试验对象的多次给药示意图

图1中所示给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间间隔长达10天，是另一种意义上的清洗期。两组中一组按图示给药，另一组采用同样的方式，只是第一周期服用受试制剂，第二周期服用参比制剂。

以患者为试验对象时，多次给药达稳态后，采血时间只需要包含一个给药间隔24小时即可，不需要采集24h后的消除末端相时间点。多剂量稳态下一个给药间隔的AUC0-24h(灰色区域)与相同剂量单次给药的AUC0-∞(蓝色区域)的值相等，如图2所示：

图2：多次给药稳态下一个给药间隔的AUC0-24h(灰色区域)与单次给药的AUC0-∞(蓝色区域)

为保障评价标准一致性，参比制剂均应选择诺华公司原研进口产品-格列卫。目前已经有胶囊和片剂两种剂型上市，宜尽量选择相同剂型作为参比制剂。

按照国际通用标准，经对数转换后的受试制剂的AUC0-t在参比制剂的80％-125％范围，受试制剂的C max在参比制剂的80％-125％范围，根据双单侧T检验的统计量，同时求得（1－2α）%置信区间，对T max经非参数法检验。如在规定范围内，即可判断受试制剂与参比制剂生物等效。

3.空腹或饮食状态的选择