甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一：

以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5%以上。

合成路线二：

用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺

基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％。

合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达

９９．７５％（高效液相色谱法）。

合成路线三:

以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。

合成路线四:

改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低

廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达 99.7% ，且单一杂质＜ 0.1% 。结论新工艺的总收率达 81.5% ，可工业化生产，前景广阔。

方法五：

以3-硝基苯基甲基胍和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图1) 。但反应路线和时间长，每步的收率低，不适合工业化生产。

方法六:

以 N-( 3-硝基苯基) -4-( 3-吡啶基) -2-嘧啶胺为起始原料经氯化亚锡还原，再与 4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与 N-甲基哌嗪反应，生成伊马替尼。但该直链式的工艺成本较高。

方法七:

以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，依次与对氯甲基苯甲酰氯和氮甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原为氨基，再与单氰胺生成胍，最后与3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应得到伊马替尼。其缺点是生成嘧啶环的环合反应收率很低，反应时间较长，且反应不完全。

方法八:

所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品，生产中存在潜在危险，不适合工业化生产。并且合成过程中要用昂贵的催化剂和 BINAP 配体，产品制备过程中产生异构化杂质，纯化困难。