氨磺必利)在精神分裂治疗领域中的地位
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.
D1家族的位置(D1,D5)
➢ 分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑
皮质，边缘系统等。
➢ 前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上； ➢ 皮质内锥体投射区； ➢ 与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍。 ➢ D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！
齐拉西酮 3
5-HT2
利培酮 1
D2 5-HT1D
D2
5-HT1A
Alpha1
11 1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour
D3受体药理活性
• D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的
重要的靶点，氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有 75%的相似性。
• 不同：在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 • D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。 • 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药
物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病 药疗效、减少副反应。
不同脑区多巴胺受体分布不同
• 药理学特征：D1、 D5 － D1 族受体
D2、D3、D4 －D2族受体
• 中脑-皮质： D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） • 中脑-边缘通路：D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） • 黑质纹状体通路：D1族受体,D2、D3 （阻断可致EPS） • 结节漏斗通路：D2受体
45
15*
16
23
1500
25
1
>10,000
57
7
19
7
0.7
11
6
61*
6
7
11
20
50
440
数据按Ki (nM)显示 * 来自克隆的人类受体的数据
1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.
帕可 R（氨磺必利） 在精神分裂治疗领域中的地位
内容
• 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 • 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 • 帕可和原研药品生物等效性研究 • 对帕可（氨磺必利）的评价 • 帕可 （氨磺必利）的用法
内容
• 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 • 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 • 帕可 （氨磺必利）的用法 • 帕可和原研药品生物等效性研究 • 总结
2.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113.
12
3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.
帕可（氨磺必利）是D3选择性最高的抗精神病药
体外相对亲和力
氟哌啶醇 1
氨磺必利 2
D2
D2/D3
氯氮平 1
5HT2
5HT2
5HT2
Alpha1
Alpha1 M1
阿立哌唑 4
喹硫平 1
D2
5-HT1A
M1 5HT2
H1
5-HT2 奥氮平 1
D2 Alpha1
5HT2
D2
M1
Alpha1
H1
5HT2
H1
210
0.34*
126
11
160
4
5
0.7
0.8*
473
49
340
10
7
2
44* 氨磺必利35 对D2和27D3受体1亚600型有相9同的亲和32力，这与3其
他1.7*抗精神病875药不同>1，0,00这0 些药28物00显示了21对0 D2亚型3 为主的亲1100和性
3.4*
16
4
295
0.5
0,4
氨磺必利双重作用机制假设
中脑－额叶通路 突触前结合
氨磺必利
中脑－边缘通路 突触后结合
多巴胺能
活动低下时，增 加多巴胺的释放
脑内有四条多巴胺能通路
基底神经节
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
黑质 被盖
2中脑－皮质多巴 胺通路
下丘脑
4结节－漏斗多巴 胺通路
4
精神症状与特定通路或脑区有关
• 阳性症状：中脑－边缘；中脑－皮质 • 阴性症状：中脑－皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路 • 认知方面：背外侧前额叶皮质； • 情感症状：腹内侧前额叶皮质； • 攻击性：眶额叶皮质/ 杏仁核。
•Goldman-Rakic PS,. D1 receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Research Reviews : 31, 2000;295•Natesan S, et al. The antipsychotic potential of l-tepholidine-a naturally occurring dopamine receptor D1 agonist and D2 antagonist. Psychopharmacology 2008:199:275-289.
各种抗精分百度文库物的受体亲和力:
受体 氨磺必利3
D1
>1000
D2
2.8
D3
3.2
D4
>1000
5HT1A
>1000
5HT2A
>1000
5HT2c
a1
H1
>1000 >100 >1000
第二代
第一代
阿立哌唑3 氯氮平3 奥氮平1 喹硫平3 利培酮3 齐拉西酮2 氟哌啶醇3
265*
85
31
455
430
525
D2家族的位置（D2,3,4)
• D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分
布广泛
• D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特
异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。
• 这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可
能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用 。
D1家族的位置(D1,D5)
➢ 分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑
皮质，边缘系统等。
➢ 前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上； ➢ 皮质内锥体投射区； ➢ 与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍。 ➢ D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！
齐拉西酮 3
5-HT2
利培酮 1
D2 5-HT1D
D2
5-HT1A
Alpha1
11 1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour
D3受体药理活性
• D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的
重要的靶点，氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有 75%的相似性。
• 不同：在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 • D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。 • 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药
物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病 药疗效、减少副反应。
不同脑区多巴胺受体分布不同
• 药理学特征：D1、 D5 － D1 族受体
D2、D3、D4 －D2族受体
• 中脑-皮质： D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） • 中脑-边缘通路：D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） • 黑质纹状体通路：D1族受体,D2、D3 （阻断可致EPS） • 结节漏斗通路：D2受体
45
15*
16
23
1500
25
1
>10,000
57
7
19
7
0.7
11
6
61*
6
7
11
20
50
440
数据按Ki (nM)显示 * 来自克隆的人类受体的数据
1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.
帕可 R（氨磺必利） 在精神分裂治疗领域中的地位
内容
• 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 • 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 • 帕可和原研药品生物等效性研究 • 对帕可（氨磺必利）的评价 • 帕可 （氨磺必利）的用法
内容
• 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 • 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 • 帕可 （氨磺必利）的用法 • 帕可和原研药品生物等效性研究 • 总结
2.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113.
12
3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.
帕可（氨磺必利）是D3选择性最高的抗精神病药
体外相对亲和力
氟哌啶醇 1
氨磺必利 2
D2
D2/D3
氯氮平 1
5HT2
5HT2
5HT2
Alpha1
Alpha1 M1
阿立哌唑 4
喹硫平 1
D2
5-HT1A
M1 5HT2
H1
5-HT2 奥氮平 1
D2 Alpha1
5HT2
D2
M1
Alpha1
H1
5HT2
H1
210
0.34*
126
11
160
4
5
0.7
0.8*
473
49
340
10
7
2
44* 氨磺必利35 对D2和27D3受体1亚600型有相9同的亲和32力，这与3其
他1.7*抗精神病875药不同>1，0,00这0 些药28物00显示了21对0 D2亚型3 为主的亲1100和性
3.4*
16
4
295
0.5
0,4
氨磺必利双重作用机制假设
中脑－额叶通路 突触前结合
氨磺必利
中脑－边缘通路 突触后结合
多巴胺能
活动低下时，增 加多巴胺的释放
脑内有四条多巴胺能通路
基底神经节
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
黑质 被盖
2中脑－皮质多巴 胺通路
下丘脑
4结节－漏斗多巴 胺通路
4
精神症状与特定通路或脑区有关
• 阳性症状：中脑－边缘；中脑－皮质 • 阴性症状：中脑－皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路 • 认知方面：背外侧前额叶皮质； • 情感症状：腹内侧前额叶皮质； • 攻击性：眶额叶皮质/ 杏仁核。
•Goldman-Rakic PS,. D1 receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Research Reviews : 31, 2000;295•Natesan S, et al. The antipsychotic potential of l-tepholidine-a naturally occurring dopamine receptor D1 agonist and D2 antagonist. Psychopharmacology 2008:199:275-289.
各种抗精分百度文库物的受体亲和力:
受体 氨磺必利3
D1
>1000
D2
2.8
D3
3.2
D4
>1000
5HT1A
>1000
5HT2A
>1000
5HT2c
a1
H1
>1000 >100 >1000
第二代
第一代
阿立哌唑3 氯氮平3 奥氮平1 喹硫平3 利培酮3 齐拉西酮2 氟哌啶醇3
265*
85
31
455
430
525
D2家族的位置（D2,3,4)
• D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分
布广泛
• D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特
异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。
• 这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可
能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用 。