缺氧诱导因子-1与脑缺血缺氧性损伤研究进展
缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展
缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展黄朝任1 邹光美2▲1.广西壮族自治区玉林市中医医院检验科，广西玉林 537000；2.广西壮族自治区玉林市第一人民医院检验科，广西玉林537000[摘要]缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是参与机体氧稳态调节转录因子，国内外研究表明，该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系，HIF-1α可对100 多种靶基因的表达进行调节，且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系，证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。
HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律，为临床疾病的诊疗提供了新方向，现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。
[关键词] 缺氧诱导因子-1α；基因多态性；疾病；研究新进展[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0025-04缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）属于在哺乳动物细胞中存在的转录因子，是在缺氧/低氧条件下通过改变细胞内氧浓度对氧稳态进行调节的关键因子[1]。
在有氧条件下，26S蛋白酶体可降解HIF-1α；而在缺氧条件下HIF-1α稳定，可与HIF-1β结合、对多种靶基因的转录予以激活。
这些基因在血管生成、细胞存活、肿瘤增殖及物质代谢等过程中有着重要作用[2]。
1 HIF-1α结构特征和生物学功能HIF-1α基因在人类染色体14q21-q24上定位。
HIF-1是氧依赖亚单位（HIF-1α）与组成性表达的核亚单位（HIF-1β）组成的异二聚体复合物。
就结构而言，HIF-1α在N端含有碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）和PAS（Per，ARNT，Sim）结构域[3]。
HIF-1α还表现出一个氧依赖性降解（ODD）结构域、两个反式激活域（TADs）以及两个核定位信号（NLS）。
HIF-1α及其抑制剂对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响
HIF-1α及其抑制剂对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响闫焕利;阴怀清;杜洪;范泽卫【摘要】目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α) 及其抑制剂2-甲氧基雌二醇(2ME2)对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响.方法将120只新生7 d龄Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham组,n=8)、缺氧缺血模型组(HIBD组,n=56)、2ME2干预组(2ME2组,n=56),后两组采用Rice法建立模型后,根据断头取脑的时间不同又分为3 h、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h和7 d7个亚组.应用HE染色观察脑组织的病理变化,免疫组化技术检测HIF-1α、Bax、Bcl-2的表达,TUNEL法计数脑细胞凋亡.结果 HE染色显示2ME2干预后脑组织的损伤减轻;免疫组化显示:HIF-1α在HIBD组于模型制备后3 h升高,12 h达高峰,之后下降,2ME2组表达趋势和HIBD组相同,表达水平显著下降.与HIBD组比较,2ME2组各时间点的Bcl-2表达显著升高,Bax表达显著降低,TUNEL标记的阳性细胞数明显减少.结论在新生大鼠缺氧缺血急性期使用2ME2抑制HIF-1α的表达,引起Bax/ Bcl-2表达量比值降低,凋亡细胞数目减少,改善脑损伤.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2012(010)008【总页数】4页(P977-980)【关键词】缺氧缺血性脑损伤;缺氧诱导因子-1α;2-甲氧基雌二醇;Bax;Bcl-2;细胞凋亡【作者】闫焕利;阴怀清;杜洪;范泽卫【作者单位】山西医科大学,030001;山西医科大学第一医院,030001;山西医科大学第一医院,030001;山西医科大学第一医院,030001【正文语种】中文【中图分类】R651缺氧／缺血性脑损伤（hypoxia－ischemia brain damage，HIBD）是新生儿时期最常见且严重的神经系统损伤，其发病机制至今不明，目前缺乏有效的治疗方法。
针刺调控缺氧诱导因子-1α信号通路改善缺血性脑血管病的作用机制
针刺调控缺氧诱导因子-1α信号通路改善缺血性脑血管病的作
用机制
姜海伦;朱巍明;张超;孟祥刚;李姗姗;孟智宏
【期刊名称】《世界中医药》
【年(卷),期】2024(19)8
【摘要】缺血性脑血管疾病是常见的神经系统疾病之一,具有高致残率,高死亡率的特点,加剧了世界范围内的医疗卫生经济负担。
缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是低氧响应的关键因子,在缺血性脑血管病发生和发展过程中发挥重要作用,而针刺在缺血性脑血管病的治疗中同样显示出显著优势。
针刺调控HIF-1α信号通路可能是针刺产生疗效的关键机制之一。
既往研究初步表明针刺对HIF-1α的调控作用可能不仅与疾病的损伤类型相关,还可能与HIF-1α的表达的时效效应以及针刺的介入时机相关。
【总页数】6页(P1192-1196)
【作者】姜海伦;朱巍明;张超;孟祥刚;李姗姗;孟智宏
【作者单位】天津中医药大学第一附属医院;天津中医药大学;国家中医针灸临床医学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R245
【相关文献】
1.针刺通过TLR4/NF-κB信号通路调控炎症反应治疗中枢神经系统疾病的作用机制研究进展
2.基于“ICAM-5/ERM/PI3K/AKT信号通路”探讨针刺治疗缺血性中风的作用机制
3.人参皂苷Rg1调控Epac1/Rap1信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经保护作用机制研究
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5.针刺足三里通过调控ROCK1/AKT信号通路防治脓毒症致肌萎缩的作用机制
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缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧性脑损伤中作用的研究进展
缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧性脑损伤中作用的研究进展王辉辉;马龙先【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2014(000)010【摘要】缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-l alpha，HIF-1α）是大脑缺氧时机体产生的一种重要转录调节因子，参与细胞生存相关的细胞周期的稳定及能量代谢，对脑缺血后神经元的存活、凋亡，炎症反应，血管生成的调控产生重要作用；在缺血缺氧性脑损伤中起着双重作用，且存在时相表达特点。
通过调节体内 HIF-1α的表达，能够为缺血缺氧引起的脑损伤提供好的治疗干预途径。
%Hypoxia-inducible factor 1α(HIF-1α)is an important transcriptional regulator that mediates response to cerebral hypoxia.HIF-1αis involved in cell cycle and energy metabolism,and plays important roles in inflammatory response,regulation of angiogenesis and survival and apop-tosis of neurons after cerebral ischemia.Recently,some studies have reported that HIF-1αplays a dual role in hypoxic-ischemic cerebral injury and its expression changes over time.The regulation of HIF-1αexpression in vivo can provide a good intervention approach for hypoxic-ischemic cere-bral injury.【总页数】4页(P98-101)【作者】王辉辉;马龙先【作者单位】南昌大学研究生院医学部 2012 级，南昌 330006;南昌大学南昌大学第一附属医院麻醉科，南昌 330006【正文语种】中文【中图分类】R654.3【相关文献】1.缺氧诱导因子-1在缺血缺氧性脑损伤中的作用 [J], 黄生炫2.缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧性脑损伤中作用的研究进展 [J], 王辉辉;马龙先;3.缺血缺氧性脑损伤后细胞凋亡通路及针康法干预作用的研究进展 [J], 刘波;刘颖;陈明星;景伟;杨圆圆;唐强4.缺氧诱导因子-1α在缺血性心力衰竭中的作用研究进展 [J], 李荣森;韦建瑞;张少衡5.缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧脑损伤中的作用研究进展 [J], 胡强;陈高因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究
缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究在我国临床研究治疗中，缺氧诱导因子一1是一种非常重要的转录调节因子，通过活性亚基（HIF-1α）加入机体对于缺氧环境的应答。
人体的脑部缺血缺氧时，活性亚基就会上调，就会激活细胞凋亡、细胞生存、牵连到糖酵解、血管生长的很多个的下游靶基因的表达，可以改善人体脑部缺血后能量的代谢障碍以及建立起微循环。
活性亚基不仅会促进神经元的存活，还会诱使神经元发生迟发性死亡。
任何一种后处理方法和预处理方法，都会通过激活活性亚基调节神经细胞的存亡。
标签：缺氧诱导因子-l；脑缺血；缺氧诱导因子l，a亚单位上世纪90年代Wang和Semenza第一次发现缺氧诱导因子-l。
缺氧诱导因子-l非常普遍的存在于哺乳动物的细胞中，缺氧誘导因子-l是一种缺氧应答因子，连接到人体各个重要器官和组织以及细胞对于缺氧的应答作用。
人体的缺氧诱导因子-l如果处于缺氧环境中，缺氧诱导因子表达就会随着细胞内氧气浓度的改变而产生变化。
缺氧诱导因子-l是由β和α亚基所组成的一种异源二聚体，α是缺氧诱导因子-l的活性亚单位，在人体氧气含量浓度调控下决定着缺氧诱导因子-l下游靶基因的翻译和转录功能。
β也被称为芳香烃受体核转运子，在人体的细胞中表达较为稳定，正常情况下不会受到缺氧信号的影响。
绝大多数情况下，缺氧诱导因子-l的活性是由活性亚基的活性和表达所决定的。
本文将对缺氧诱导因子-lα在脑缺血中的作用和机制进行研究。
1缺氧诱导因子-lα的分子生物学的特征1.1缺氧诱导因子-lα的分子结构人体的染色体14q21-24定位于缺氧诱导因子-lα的编码基因，编码826个氨基酸，PER-ARNT-SIM结构域和碱性螺旋-环-螺旋所组成缺氧诱导因子-lα的氨基酸序列，碱性螺旋-环-螺旋和PER-ARNT-SIM结构域与人体的DNA相联接，是形成异源二聚体所必须的结构。
在缺氧诱导因子-lα肽链的C末端和N末端含有感受低氧信号的活性调控区域，分别是2个反式激活结构域和氧依赖降解结构域，也就是C末端活化结构域和N末端反式激活结构域。
缺氧诱导因子-1α在脑缺氧缺血性损伤中的作用
位点 有关 ｌ 。 ７ Ｊ 目前 有 很 多研 究 表 明 ， 蓝根 均 能刺 激 Ｉ．、Ｌ２ 板 Ｌ １ Ｉ．
李 晋辉 ， 李德 渊 综 述 ； 得 志 母 审 校
（ 四川 大 学 华 西 第 二 医 院 新 生 儿 科 ， 四川 成 都 ６０４ ） １０ １
【 关键词 】 缺 氧诱 导 因子 ； 氧； 低 缺氧 耐受 ； 细胞 凋亡 【 中图分 类号 】 Ｒ ７３ ４ 【 文献 标识码 】 Ｂ 【 文章编号 】 １０ —５ １２０ ）３０ ５—３ ０４００ （０ ８０ — ９０ ２
２ｉ ｒｓｉｔｒ ｅｉ ｅａ Ｊ ． ｍ ＪＲ ｓｉ Ｃ ｌＭｏ Ｂｏ，００ ２ （ ） ｎ ｅｐｒｏｙ ｐｔ ｌ ［］ Ａ ｅｐｒ ｅ ｌ ｉ ２ ０ ，２ ６ ： ａ ｈｉ ｌ ｌ
７ ４—７ ｌ ２ｌ
和 Ｔ Ｆａ等 细胞 因 子 的产生 ， 巨噬 细胞 作用 增 强 ， Ｎ． 使 从 而提 高机 体 的免 疫力 ， 挥抗 感染 作用 。已经 证 实 Ｉ． 发 Ｌ
调 节及其 在 脑 缺氧 缺血 性损 伤 中 的作 用 作一 综 述 。
１ Ｈ环 ．ａ的 结 构 特 征 和 调 控 基 因 １
亚基 和 Ｄ Ａ结 合 所必 需 的结 构 。在 缺 氧环 境 下 ， Ｉ一 Ｎ Ｈ Ｆ １ ａ聚集 ， Ｈ Ｆ１ 形 成有 活 性 的复 合物 ， 移 人核 内 ， 与 Ｉ一』 ３ 并 再 与靶基 因上 的缺氧 反应 元 件 结合 ， 动靶 因转 录 。 启
缺 氧 缺血 是引 起 全 身 多 种 疾 病 重 要 的 病 理 基 础 ， 脑 组织对 缺氧 缺血 非 常 敏 感 ， 经 细 胞 也 极 易 受 到 损 神
缺氧诱导因子-1α及内皮型一氧化氮合酶的研究进展
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尚德秋 ，中国布鲁氏菌病 防治科研 ５ Ｏ年 ［ ］．中华流行 Ｊ
病学杂志 ，２ ０ ，２ （ ） ５ ５ ． ０ ０ １ １ ：５ — ７
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温海军 ．布鲁氏菌病病疫情 的计算机多媒体信息 系统 的研
究 ［ ］．医学动物 防治 ，２０ ， ３ （ ） ６９ Ｊ ０７ ２ ９ ： ７．
崔步云 ． 布鲁 氏菌 病 防治现状 及 回顾 ［ Ｄ］．山西 医科大
学 ． ２０ ． ０６
尚德秋 ． 布鲁氏菌病再度肆 虐及其原 因 ［ ］．中国地方病 Ｊ
杂志，２０ ，１ （ ） ０ ． ０ １ ６ ２ ：１ １
世界动物卫生组 织 ． （ ｆｃ ｔ ｔ ｎ ｅ ｐｚｏｉｓＯＥ） Ｏ ｉｅＩｅ ｉ ａ ｄｓＥ ｉ ｔ Ｉ ｉ ｍａｏｌ ｏ ｅ 网站疫情资料 ． ９６ ２０ １９ — ０ ３年，ｌ （ ：５ ． ８ ２） ９
后 进 行 前 瞻 性研 究提 供 基础 资料 。
关键词 ：缺氧诱 导 因子 一 ｏ；内皮型一氧化 氮合 酶 ； ｌ ｔ 进展 中图分类号 ：Ｒ ５ ５５ 文献标 志码 ：Ａ 文章编号 ：６ ４ ０ ２ （ ００ ０ — ０ ５ ０ １７ — ４４ ２ １ ） １ ０ ８ — ４
Ｔｈｅ Ａｄ ａ ｅ ｅ ｔ ｏ ｐｏ ｉ ｉ ｕ ｉ ｌ ｃ ｏ －ｌａ ｎｄ Ｅｎｄｏ ｈｅｉ ｌ ｖ ｎｃ ｍ ｎ ｆ Ｈｙ ｘ ａ－ ｎｄ ｃ ｂ ｅ Ｆａ ｔ ｒ ａ ｔ ｌ ａ Ｎｉｒｃ Ｏｘ ｄ ｎ ｈａ ｅ ｔ ｉ ｉ ｅ Ｓｙ ｔ ｓ
缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展
㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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藏药治疗脑缺血疾病的研究进展
.综述.藏约治疗脑缺血疾病的研究进展王倩'，杨建鑫'，刘贵琴2,李向阳‘,3(1.青海大学医学院，青海西宁810001；2.青海大学生态环境工程学院，青海西宁810016；3.三江源生态与高原农牧业国家重点实验室，青海西宁810016)摘要:脑缺血疾病是危害人类健康的主要疾病之一，其发生机制包括能量代谢障碍、代谢性酸中毒、Ca2+超载、兴奋性氨基酸分泌、自由基生成增多、炎症反应、细胞凋亡及细胞自噬等。
藏药性质特殊，且藏药方剂成分复杂、炮制工艺和服用方法独特,使藏药对脑缺血疾病有着巨大的治疗潜力o本文就脑缺血疾病的发病机制及单味藏药和藏药方剂治疗脑缺血疾病的研究现状予以综述，以期为脑缺血疾病的病理研究提供理论依据，同时为藏药的临床应用提供参考。
关键词：脑缺血损伤；发病机制；藏药中图分类号:R743文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)02-0097-007doi：10.13506/ki.jpr.2021.02.008Research progress of Tibetan medicine on cerebral ischemic diseasesWANG Qian1,YANG Jianxin1,LIU Guiqin2,LI Xiangyang13(1.Medical College,Qinghai University,Xining810001,China;2.College of Eco—Environmental Engineering,Qinghai University,Xining810016,China;3.State Key Laboratory of Sanjiangyuan Ecology and Plateau Agriculture and Animal Husbandry,Xining810016,China)Abstract：Cerebral ischemic disease is one of the main diseases that endanger human health.The pathogenesis of cerebral ischemic injury includes energy metabolism disorders,metabolic acidosis,Ca2+overload,excitatory amino acid secretion,increased free radical production,inflammatory response,apoptosis and autophagy.The characteristics of Tibetan medicine are special,and the composition of Tibetan medicine is complex,the processing technology and the method of taking it are unique, making Tibetan medicine have great therapeutic potential for cerebral ischemic diseases.This article re-viewd the pathogenesis of cerebral ischemic disease and the research progress of Tibetan medicine in the treatment of cerebral ischemic disease,providing a theoretical basis for the treatment of cerebral ischemic disease by Tibetan medicine.Key words：Cerebral ischemic injury; Pathogenesis;Tibetan medicine脑卒中被认为是继缺血性心脏病之后第二常见死亡原因，也是造成成人长期残疾的主要神经性疾病。
缺氧诱导因子研究的进展
2023-10-28CATALOGUE 目录•缺氧诱导因子的基本介绍•缺氧诱导因子在生理病理过程中的作用•缺氧诱导因子研究的实验方法与技术•缺氧诱导因子研究的临床应用与前景•总结与展望01缺氧诱导因子的基本介绍缺氧诱导因子的定义缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，它能够响应细胞缺氧的刺激，并激活一系列与缺氧适应相关的基因表达。
HIF是由α和β两个亚基组成的异二聚体，其中α亚基负责调节HIF的稳定性，β亚基则负责调节HIF的活性。
缺氧诱导因子的作用机制当细胞处于缺氧状态时，HIF的α亚基会被脯氨酸羟化酶羟化，进而被泛素-蛋白酶体系统降解，使得HIF的稳定性降低。
被降解的HIF的α亚基与β亚基分离，然后通过与激活蛋白（HIF-1β/ARNT）重新结合形成具有活性的HIF二聚体。
有活性的HIF二聚体能够进入细胞核，与靶基因的启动子结合，从而激活一系列与缺氧适应相关的基因表达。
HIF的研究起源于20世纪90年代，早期的研究主要集中在低氧条件下HIF 的表达和功能。
随着研究的深入，人们发现HIF在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病中发挥重要作用，因此对HIF的研究逐渐扩展到各种疾病的治疗和预防。
目前，对HIF的研究已经深入到分子机制和基因调控水平，同时也涌现出许多针对HIF的治疗策略，如抑制脯氨酸羟化酶、抑制泛素-蛋白酶体系统等。
缺氧诱导因子的研究历史与现状02缺氧诱导因子在生理病理过程中的作用缺氧诱导因子与呼吸循环系统总结词缺氧诱导因子在呼吸循环系统中具有重要调节作用详细描述缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，在低氧环境下可诱导多种基因表达，以适应缺氧环境。
在呼吸循环系统中，HIF可调节红细胞生成、血管生成、血压以及心脏功能等。
HIF参与能量代谢的调节并具有重要生物学意义详细描述在能量代谢过程中，HIF可诱导与糖酵解、脂肪酸氧化以及线粒体生物合成等相关的基因表达，以适应缺氧环境下的能量需求。
总结词HIF对免疫系统具有重要影响和生物学意义详细描述HIF不仅参与免疫细胞的激活和分化，还可调节炎症反应以及抗感染能力。
低氧诱导因子—1与脑血管病变关系的研究进展
缺 氧 诱 导 Ｈ Ｆ １ 白 表 达 和 转 录 活 性 产 生 Ｉ一 蛋
协 同 效 应 ， 而 精 确 调 节 Ｈ Ｆ １对 ｏ 浓 度 变 化 从 Ｉ一 ２ 的应 答 。 ＨＩ－ Ｆ １活 性 分 四 个 层 次 调 节 ： Ｉ － ＨＦ１ ｍＲ Ａ 的表 达 水 平 调 节 、 Ｉ 一 蛋 白表 达 水 平 调 Ｎ Ｈ Ｆ１ 节 、 Ｉ 一 二 聚 化 和 Ｄ Ａ结 合 活 性 调 节 、 Ｉ一 Ｈ Ｆ １的 Ｎ Ｈ Ｆ
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被 缺 氧诱 导 。在 小 鼠各 组 织 中 ， Ｆ １ ＨＩ．ａ的 表 达 以 肾 、 、 腺 最 高 ， 、 、 、 丸 次 之 ， 骼 心 胸 肝 脾 肺 睾 骨
肌 最 低 ３。正 常 条 件 下 ， 组 织 ＨＩ。ａ的 表 达 各 Ｆｌ 甚 少 ， 低 氧状 态 时 ， 表 现 为 时 间 及 低 氧程 度 而 则
Ｈ Ｆ １最 先 由 Ｓ ｍ ｎａ等 … 在 缺 氧 诱 导 的 Ｉ一 ｅ ｅｚ 细 胞 核 提 取 物 中 发 现 ， 与 人 Ｅ Ｏ基 因 的 ３增 能 Ｐ
依 赖 性 升 高 【。 另 外 ， Ｆ ｌ ４。 ＨＩ—ａ也 受 到 Ｃ ２ 、 ０
Ｍｇ 、 ｉ Ｎ２ 以及 Ｈ Ｆ １ 控 的 靶 基 因 的影 响 ｝ 。 Ｉ一 调 ３ Ｊ
体 ｝ 。ＨＩ—ａ 在 缺 氧 细 胞 的 核 中 存 在 ， Ｉ ． ２ Ｊ Ｆｌ 仅 Ｈ Ｆ
１ 在 正 常 细 胞 和 缺 氧 细 胞 的 细 胞 核 和 细 胞 ８则 质 中 均 有 表 达 ， Ｉ一 Ｈ Ｆ １的 ｍ Ｎ 在 缺 氧 诱 导 的 Ｒ Ａ 人 、 鼠 、 鼠 细 胞 中 均 可 检 测 到 。 ＨＩ一 小 大 Ｆ １的 Ｄ Ａ结 合 活 性 在 所 有 已 分 析 的 细 胞 系 中 均 可 Ｎ
缺氧诱导因子-1α在盐酸川芎嗪预处理的大鼠缺血再灌注脑组织中的表达水平研究
时 珍 国医 国药 ２０ ０ ９年 第 ２ 第 ３期 ０卷
甘草酸 ０ ３ ， 密加 入 １ ８一二 羟基 葸醌对 照 品 约 ８ｍｇ 按 ． ５ｇ 精 ， ， “ ．． ” 下 方 法 提 取 ， 定 总 葸 醌 、 离 葸 醌 、 合 蒽 醌 的 含 ２２２ 项 测 游 结 量， 平均回收率分别 为 １１ ８ ，０ ． ％ ，８ ２ ％ 。 ０ ．％ １２ ６ ９ ．２ ２ ３４ 总葸醌提取 率的测定 精密 量取供试 品溶 液 １ｍ 于 ２ ．． ｌ ５ ｍ 烧杯 中， ｌ 加入去离子水 ４ ｍ ，０ ｌ４ ％三 氯化 铁溶 液 ２ ５ｍｌ沸 水 ． ， 浴加热 ２ ｉ， ０ｍｎ 冷却后再加入 １ｍ ｏ Ｌ ｌ ｍ ｌ・ 稀 盐酸 ， ２ 沸水浴 加 热 １ ｉ， ４ ｌ ０ｍｎ 以 ０ｍ 乙醚分 ４次萃取 ， 合并乙醚萃取液于 ５ ｌ ０ｍ 量 瓶 中 ， 浴 挥 去 乙 醚 ， ０ ５ 醋 酸 镁 甲醇 溶 液 定 容 ， 匀 ， 置 水 以 ．％ 摇 放 １ ｉ， ５０ｎ ０ｒｎ 在 １ ｍ处测定 ， ａ 计算总 蒽醌 提取率 ， 提取 率 （ ）＝葸 ％
＜０ ０ ） 结 合 蒽 醌 提 取率 降低 （ ＜０ ０ ） 游 离 葸 醌 提 取 率 基 ．５ ， Ｐ ．１ ， 率 的影 响 ［ ］ 中草 药 ，０ ５ ３ （ ） ２ ． Ｊ． ２０ ，６ ９ ：９ ５］ 韩 刚 ， 潘海宇 ， 金光灿 ， 十二烷基硫 酸钠提取 大黄总葸醌工艺 等． 本不变（ ＞０ ０ ） 实验结 果表 明甘 草酸可 与泻下作 用较 强 的 ［ Ｐ ．５ ， 优 化 ［ ］ 中药 材 ，０ ６ ２ （ １ ：２ ８ Ｊ． ２ ０ ，９ １ ） １５ ． 结合 蒽醌生成沉淀 ， 降低 了溶液 中结合蒽醌 的含量 。
缺氧诱导因子-1与缺血缺氧性心脑血管病
中 华老 年 心脑 血管 病杂 志 ２ ０ ０ ８年 ６月 第 １ ０卷 第 ６期
Ｃ ｉ Ｇ ｒ ｔ Ｈｅｒ Ｂａ ｅｓｌ ｓＪｎ２ ０ ， ｏ ０ Ｎ ． ｈ Ｊ ｅｉｒ ａｔ ｒｉ Ｖ ｓｅ ，ｕ ０ ８ Ｖ １ ， ｏ ６ ｎ ａ ｎ Ｄｉ １
１ ｑ １ ２ 。 ＨＩ － 是 一 个 由相 对 分 子 质 量 为 １ ０ ０ ４ ２ ～ｑ ４ Ｆ１ ２ ０的 Ⅱ ０ 亚 单 位 （ Ｆ １） ＨＩ － Ⅱ 和相 对分 子 质 量 为 ９ ０ 、 ３ ０ 、４０ ０的 １ ０ ９ ０ ９ ０ ０ ０
Ｂ亚 单 位 （ Ｆ Ｉ） 个 亚 基 组 成 的异 源 二 聚 体 。 ＨＩ－ａ和 ＨＩ－￣ 两 Ｆｌ ＨＩ 一Ｂ 具 有 基 本 的 碱 性 螺 旋一 螺 旋 （ ＨＬ ） Ｐ Ｆ１ 都 环一 ｂ Ｈ 和 ＡＳ （ Ｅ — ＲＮ — ｉ 结 构 域 ， 负 责 ＨＩ－ Ｐ Ｒ Ａ Ｔ Ｓｍ） 是 Ｆ１二 聚 化 以 及 与
ＨＩ－ 的 靶 基 因分 布 比 较 广 泛 ， 研 究 发 现 ， 过 ４ Ｆ１ 有 超 Ｏ种 基 因在 转 录水 平 被 ＨＩ－ 控 。 其 调 控 机 制 包 括 缺 氧 诱 导 Ｆ１调 的靶 基 因 的 表 达 、 基 因 中 功 能 必 须 性 ＨＩ－ 靶 Ｆ １结 合 位 点 的 暴 露 、 Ｆ１功 能 获 得 或 缺 失 对 基 因 表 达 的 影 响 。最 近 一 项 ＨＩ＿
转 运 蛋 白一 （ ＵＴ ４ 、 红 素 加 氧 酶一 （ － ） 热 休 克 蛋 ４ ＧＬ 一 ） 血 １ ＨＯ １ 、
白 ７、 导型一氧化氮合酶等 。 Ｏ诱 ＶＥ Ｆ是 目前 所 知 的 作 用 最 强 的血 管 生 成 刺 激 因 子 ， Ｇ 也 是 ＨＩ－ Ｆ １的 重要 靶 基 因 。 ＨＩ－ 通 过 与 ＶＥ Ｆ ５侧 翼 序 列 Ｆ１ Ｇ 中的缺氧反应元件结合 ， 其 他辅激 活 因子的共 同作用 下 ， 在
缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展
·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。
但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。
细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。
其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。
通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。
但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。
本文就其可能的信号转导通路作一综述。
１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。
结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。
由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。
在活性的ＨＩＦ一１中。
ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。
ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。
常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。
其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。
缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对缺氧时视网膜血管内皮细胞增殖活性影响的研究
� � � � � � � � � E� � � � � � � � H� IF � � � 1� � � � � � � � � � � - � � � � � D EN G A - ， JIA N G D � � � � � � � ， � � D � � U� W � � ， � Z � A� N G P .O � � � a cC ， A a dH a， W a M dca C ， W a 26 1 031 ， C a C d a : D EN G A ， E a :d a @ a .c �A � �� O To i n ve s ti g a te t he e f f ec t of hypoxi a in duc i b l e f a c tor s 1 ( H IF1 )a n ti s en s e ol i g ode oxyn uc l e ot ide s ( A SO DN ) on t he pr ol if er a t i on � of b ovi ne r et in a l e n dot he l i a lc el l( BR E C ) a nd t he the r a py e f f ec tsof H IF1 n e ova s c ul a ti on . M H IF1 AS O D N on r et in a l
ASOD N we r e de s i g ned a nd c on s t r uc te d a n d we r e t r a ns f ec ted in to BR E C c el ll i n e . The r a te of
t r a ns f ec t ion wa sde t ec te d b yf l uor es c enc e m ic r os c opy. The BR E C c el l swe r e c ul t ur ed i n n or m oxica n d C oC l in duc e d hy poxi cc on di ti on 2r es pe c t ive l y. A t t he s a m e ti m e pos it ive c on t r ol (� A SO DN g r oup) a nd c on t r ol g r oup we r e s e tf orc om pa r i s on . E xpr es s i on sofH IF1 w er e mea s ur e d wit h i m m un of l uor es c en c e s t a in in g . Im m un ohi s t oc he m ic a ls t a in i n gof PC N A a n d bi ol um in e s c enc eba s e d A TP a s s a y we r e us ed t o de t ec t pr ol i f er a t ion of BR E C c el l s .R H IF1 A SO DN wa ss uc c es s f ul l yt r a ns f ec t ed i nt o BR E C c el l s . Af te rthe t r a ns f ec t ion ， of a nt is ens e g r oup wa s s i g n if ic a nt l yl owe rt ha n t hos e oft he c on t r ol
缺氧诱导因子-1α调节研究的进展
缺氧诱导因子-1α调节研究的进展
彭兆云;杜晶;陈箫莹;练庆林;孙学军
【期刊名称】《中国职业医学》
【年(卷),期】2005(32)1
【总页数】3页(P53-55)
【关键词】缺氧诱导因子-1α;低氧;细胞缺氧
【作者】彭兆云;杜晶;陈箫莹;练庆林;孙学军
【作者单位】第二军医大学海医系航海医学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】Q78;R135
【相关文献】
1.缺氧诱导因子(HIF-1)的结构、调节与靶基因研究进展 [J], 邢英琦;徐静;李琳;江新梅
2.缺氧诱导因子-1功能调节及其在凋亡中的研究进展 [J], 刘兴振
3.缺氧诱导因子1和缺氧诱导因子2抑制剂靶向治疗癌症的研究进展 [J], 于天池;唐波
4.缺氧诱导因子-1α对调节性T细胞双向调控的研究进展 [J], 张明星; 王佳; 张红玲; 阴旭芳; 毛晓娟; 张升校; 李小峰
5.缺氧诱导因子调节铁调素在肾性贫血中的研究进展 [J], 张泽宇;尹良红
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缺氧诱导因子-1和肺疾病的研究进展
１３ ３ ８・
广东医学
２１ ０ ２年 ５月 第 ３ ３卷第 ９期
Ｇ ａ ｇ ｏ ｇＭｅ ｉ ｌ ｏ ｒ ａ Ｍａ． ０ ２， ｏ．３ Ｎ ．９ ｕ ｎ ｄ ｎ ｄｃ ｕ ｎ ｌ ａＪ ｙ ２ １ Ｖ １ ３， ｏ
缺 氧诱 导 因子 一１和肺 疾 病 的研 究 进 展 水
江娇 ，曹阳
・
１ ９・ ３３
管重塑 包含肺动脉平 滑肌 细胞 （ ｕｍ ｎ ｒ ａｔ ｍ ｏ ｓ ｐ ｌｏ ａｙ ｒ ｒ ｓ ｏｔ ｍｕ－ ｅ ｙ ｈ
ｃｅｃｌ，Ａ ＭＣ） 增 殖 、 ｌ ｅ ＰＳ ｌ 的 迁移 和 肥 大 。 野 生 型 小 鼠暴 露 在 氧 浓度 为 １ ％ 的 条 件 下 ３周 后 ， 镜 下 检 测 到 Ｐ Ｓ 的 容 积 ０ 电 Ａ ＭＣ
肺脏是从外界摄取氧 为机体提供氧 的重要 器官， 因此其 感应
氧 浓度 变化 的 能 力是 脊 椎 动 物 生 存 的 重 要 保 证 。研 究 表 明
４ Ｈ Ｆ一１和低 氧性肺 动脉 高压 Ｉ
由于 肺 泡 长 期 暴 露 在 低 氧 条 件 如 慢 性 肺 疾 病 或 居 住 在
高原地 区而 引起的肺动脉 高压 ， 为低氧性 肺动脉 高压 （ ｙ 称 ｈ— ｐｘａｐ ｌｏ ａ ｙｅｔｎｉｎ Ｈ Ｈ） 主要 表现 为低 氧 性 肺血 ｏｉ ｕｍ ｎ ｙｈｐｒ ｓ ， Ｐ ， ｅ ｏ 管收缩 。 继发性红 细胞增 多导致血液黏 滞度增加 以及 肺血 管
辅助 因子的蛋 白质 ， 目前 已发现 的 Ｐ ＨＤ亚型有 ４种 ， 然其 中
只有 Ｐ Ｄ ３参与 Ｈ Ｆ—ｌ 的羟基化作用 Ｐ Ｈ １～ Ｉ ｔ ｏ ７ ，Ｈ的活性可 Ｊ
被 低 氧 和 离子 螯 合 剂 抑 制 ， 此 ， 缺 氧 条 件 下 ， Ｉ 因 在 Ｈ Ｆ一１ 的 ｔ ｏ 羟 基 化 反 应 受 阻 ， 致 其 降 解 受 阻 ， 胞 内的 ＨＩ 导 细 Ｆ一１ 稳 定 ｔ ｅ 性 增 加 ， 聚 ， 后 向 细 胞 核 转 移 ， 细 胞 核 与 Ｈ Ｆ—ｌ 结 积 然 在 Ｉ ８
缺氧诱导因子-1在缺血性心脏病治疗中的研究进展
气 的 变 化 非 常 敏 感 ， 既 是 ＨＩ 它 Ｆ一１的调 节 亚基 又 是 活 性 亚 基 ， 蛋 白稳 定性 和 转 录 活性 均 受 细胞 内氧 浓度 的调 节。 其 Ｈ Ｆ一１【 Ｉ 包含 了在 其 羟 基 末 端 区域 的 两 个反 式 激 活 结 构 域 ０ （ Ｎ—Ｔ Ｄ和 Ｃ— Ａ 和 氧 气依 赖 的 降 解 结 构 域 （ Ｄ Ｄ） Ａ Ｔ Ｄ） ＯＤ 。
－
２１ ５ ０・
广 东医学
２１ ０ ２年 ８月 第 ３ ３卷第 １ ６期
Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ａ ｇ ｏ ｇＭｅｉａ ｏ ｒａ Ａｕ．２ １ ，Ｖ １ ３． ｏ ６ ｄｃｌ ｕｎ ｌ Ｊ ｇ ０ ２ ｏ．３ Ｎ ．１
酶 １Ｈ （ Ｏ一１ 等基 因的活性 ， 而增强体 内抗氧化 的能力。 ） 从
节 的 发 生 发 展 。Ｈ Ｆ—ｌｔ Ｉ ｃ 不仅 能调 节 ｍＲ Ａ一２ 、 ｉＮ ｉＮ １ ｍＲ Ａ一 １９以 及 ｍｉＮ 一４４ 等 的 活 性 ， 能 上 调 ｍＲ Ａ 一１７ ９ ＲＡ ２ 还 ｉＮ ０、
ｍ Ｒ Ａ一 １ ｉ Ｎ ２ ０和 ｍ Ｒ Ａ一 ７ ｉＮ ３３等的表达。在 缺血再灌注损伤
８ ０被 Ｓ一亚 硝 基 化 后 能 通 过 与 Ｃ Ｐ ０ ０ Ｂ ／ ３ ０相 互 作 用 而 增 加 ｐ
ｌ Ｈ Ｆ—ｌ的分 子 学 特 性 Ｉ
Ｈ Ｆ一１ 一 个 异 源 二 聚 体 蛋 白 ， Ｉ 是 由被 认 为 是 芳 香 烃 受
缺氧诱导因子-1在肿瘤学中的研究进展
关键 词 ： 肿瘤干细胞 ； 缺 氧诱 导 因子 一 ｌ ； 文 献 综 述 中图分类号 — ７ ３ ９ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５— ０ ５ ４ ８— ０ ４
境 的形成 ， 这在人实体瘤 中表现的尤其明显 。肿瘤组织 的缺 氧在肿瘤形成 的病理 过程 中异常重 要 ， 同肿瘤对 放 、 化疗 耐 受抵抗及恶 性进展 、 远处转移密切相关 ” Ｊ 。缺氧和缺氧诱导
因子（ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ，Ｈ Ｉ Ｆ ｓ ） 对 肿 瘤 生 物 学 的 影 响
是值得 主动探究 的新 领域 。
１ ＨＩ Ｆ － １的 分 子 结 构 和 生 物 学 活 ・ 陛
跨膜蛋 白， 可受 缺氧诱导 ， 同肿 瘤对化疗 抵抗相 关 。 目前 已确定 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ｔ的 目的基 因有 １ ｅ ０ ０余 种 ， 其 中 ４类基 因 的蛋 白产物与肿瘤关 系密 切。包括癌 干细胞 与干性 维持 相关 因 子、 血管新生相关因子 、 肿瘤侵袭 与转移相关 因子 、 凋亡 相关
表达时发现的介导哺乳动 物和人类 细胞低 氧反应 的核转 录
因子 。Ｈ Ｉ Ｆ 一 １系统 包括 ｅ ｔ、 ８两个亚 单位 ， 具 有不 同的基 因片 段， 二者在 哺乳动 物体 内广泛 存 在 ， 具有 不 同 的空 间结构 。 二者 以异 二 聚 体 形 式 存 在 ， 属于 Ｂ ＨＬ Ｈ ． Ｐ Ａ Ｓ （ ｂ ａ ｓ ｉ ｃ Ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ — Ｌ ｏ ｏ ｐ — Ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ － Ｐ ｅ ｒ ／ Ａ Ｒ Ｎ ． ｒ ／ Ａ ｈ Ｒ ／ ｓ ｉ ｍ） 转 录 因 子 家 族 成 员。Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ｔ 编码基 因定 位于 １ ｅ ４号染色体 （ １ ４ ｑ ２ １ － ２ ４ ） ， 由氨基 端 的转 录因子 Ｄ Ｎ Ａ结合结 构域 （ Ｄ Ｎ Ａ － ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｄ Ｂ Ｄ） 、 羧基
缺氧诱导因子-1a在大鼠脊髓缺血再灌注损伤中的表达
Ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｄ ｌ 锄ｌ ｇ ｅ ｓ ｏ ｆ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ － ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ １ ｌ ａ ｐ ｈ ａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｔ ｓ ｐ ｉ ｎ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ Ｌ Ｉ Ｕｌ ＿ ｉ ｎ ，Ｘ Ｕ Ｅ Ｗ ｅ ｎ ，Ｑ Ｉ Ａ Ｎ Ｙ ａ ｏ ｗ ｅ ｎ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＯ ｒ ｔ ｈ ｏ ｐ ａ ｅ ｄ ｉ ｃ ｓ， Ｔ ｈ ｅ Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ ￣ Ｈ ￣ ｐ ｈ ｄ ｆＣ ｏ ａ ｎ ｓ ｕ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ ， Ｌ ａ ｎ ｚ ｏｕ ｈ ７ ３ ０ ０ ０ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
及其 意义。方法 制备 大鼠脊髓缺 血再 灌注损伤模型 ， 分别于再灌注后 ８ ｈ 、 １ ２ ｈ 、 ２ ４ ｈ ， ３ ｄ和 ５ ｄ取 腰骶段 的脊髓 ， 以假手术组大 鼠相 同阶段的脊髓为对 照 ， 采用 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ 法和免疫组 织化学 检测伤 后脊髓组织 中 Ｈ Ｉ Ｆ — ｌ ｔ的表达变化 。结果 ｏ 再灌注 ８ ｈ左 右 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ｔ在 整个脊髓 灰质 开始表达 上调 ， ｏ
ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＨＩ Ｆ — ｌ ｔ ｏ ｉ ｎ ｓ ｐ ｉ ｎ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｄ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｔ ￣ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｎ ｒ ｂ ｌ ｏ ｔ ａ ｎ ｄ ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｏ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｅ ｈ ｅ ｍ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ． Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ｈｅ Ｔ ｅ ｐｒ ｘ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｈ ］ Ｆ — ｌ ｔ ｏ ｉ ｎ ｈｅ ｔ ｗ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｐ ｉ ｎ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｄ ｗ ａ ｓ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｓｅ ａ ｄ ａ ｔ ８ ｈ ｆ ａ ｔ ｅ ｒ Ｓ Ｃ ｌ Ｉ ， ｐ ｅ ａ ｋ ｅ ｄ ｔ ａ ２ ４ ｈ， ｄ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｅ ｄ ａ ｔ ３ ｄ，
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缺氧诱导因子－1与脑缺血缺氧性损伤研究进展摘要：缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是目前发现的最重要的缺氧感受因子。
它作为一种转录调节因子，在脑缺血缺氧状态下，可激活100多种缺氧反应性基因表达，对脑缺血缺氧后微血管的再生、神经元的能量代谢、神经干细胞的增殖、分化的调控起到重要作用。
但最近又发现，HIF-1是介导脑缺血缺氧后炎症损伤的关键因子，同时参与脑缺血缺氧后神经元的迟发性死亡。
对近5年来国内外HIF-1与脑缺血缺氧性损伤的相关研究成果进行综述。
关键词：缺氧诱导因子-1；脑缺氧缺血性损伤；缺氧反应性基因1 HIF-1的结构特征及基因定位HIF-1于1992年由Semenza在缺氧诱导的Hep3B细胞核提取物中发现［1］。
它包括120kD的亚基和91-94kD的β亚基，主要以异源二聚体形式存在，二者均属碱性螺旋-环-螺旋-Per-ARNT-Sim(bHLH-PAS)超家族成员，β亚基为组成型表达。
HIF-1 的N 端具有bHLH和PAS区域，bHLH 区和DNA 结合，PAS 区则与HIF-1 形成二聚体，共同构成HIF-1 的DNA 结合结构域(DNA-binding domain，DBD)。
HIF-1 C端的2个转录激活区域，分别称为氨基端反式激活区(trans-activation domain-N，TAD-N) 和羧基端反式激活区(trans-activation domain-C，TAD-C)。
TAD-C具有募集p300 /CBP形成转录起始复合物的作用，从而激活靶基因的转录。
在常氧状态下，该区天门冬酰胺803的羟基化抑制其转录活性，2个转录激活区域之间为抑制结构域，能降低HIF-1的转录活性［4-6］。
HIF-l 基因定位于人的14号染色体q21-24区，鼠的12号染色体上，而HIF-1β基因定位于人的1号染色体q21区，鼠的3号染色体上。
2 HIF-1转录活性的调节在生理状态下，FIH-1（factor inhibiting HIF-1）可以使TAD-C的天门冬酰胺803羟基化，该过程可以阻止HIF-1 与转录共活化因子的结合，但并不影响HIF-1α的稳定性。
FIH-1是O2依赖性羟化酶，低氧、铁螯合剂可以降低它的活性，但它的转录不受氧浓度的影响［7］。
研究表明，HIF-1 相关位点氨基酸残基的磷酸化也可以调节转录活性，MAPK通路、PI3K信号通路在这一过程中起明显作用。
有文献报道ERK、P38激酶在体外可以磷酸化HIF-1 /HIF-2，使用ERK、p38激酶的抑制剂可以降低HIF-1 的转录活性，这一过程可能是由于磷酸化的HIF-1 与HIF-1 具有更高的亲和性［8］；细胞因子（platelet-derived growth factor，PDGF、tumor Necrosis Factor，TNF、insulin-like growth factor-1/2，IGF-1/2）介导的磷酸化级联反应也可以影响HIF-1 的转录活性［9］。
小分子泛素样修饰物（Small Ubiquitin-like MOdifier，SUMO）可以同时作用于HIF-1 与HIF-1，降低HIF-1的转录活性。
在缺氧状态下一氧化氮（NO）可以维持PDHs（prolyl hydroxylase domains）的稳定性，加强HIF-1 的PDHs依赖性降解途径，也有研究表明，NO亚硝基化HIF-1 半胱氨酸800可以提高HIF-1 与转录共激活因子的结合能力［10］。
HIF-1转录活性的调节涉及以下几个过程:①FIH-1羟基化天门冬酰胺803，阻止HIF-1 与转录共激活因子的结合，金属离子及离子螯合剂可以调节这一过程；②HIF-1 相关蛋白位点磷酸化后可以增加与HIF-1 的亲和力，增强转录活性；③小分子泛素样修饰物可以修饰HIF-1，抑制转录活性；④NO可以加速HIF-1的降解或增强转录活性。
3 HIF-1与靶基因缺氧对机体产生严重影响，这一过程涉及到HIFs激活细胞内多种缺氧反应性基因的表达，其中HIF-1起主要作用［11］。
在缺氧状态下，HIF-1 降解受抑制，与靶基因的缺氧反应应答元件(hypoxia response element，HRE)结合促进转录。
它的靶基因主要有：①通过扩血管效应和新的血管网的构建来调节局部组织的氧供的基因，如：诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、内皮素1（ET1）、血管内皮生成因子及其受体（Vascular endothelial growth factor，VEGF、VEGFR）等。
②增强细胞对葡萄糖的摄取能力和无氧酵解能力的基因，如：葡萄糖转运体-1/3（glucose transporter-1/3，GLU1/3）、乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase-A，LDHA）、丙酮酸激酶M（Pyruvate kinase M，PKM)。
③促进红细胞增殖，提高血液携氧量的基因，如：促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、转铁血红蛋白及其受体等。
研究发现，神经系统也存在促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），并且EPO 通过与受体结合引起的一系列信号转导，对脑发育［12］、缺血、缺氧性脑病及帕金森病等疾病起到保护作用［13-15］，其作用机制主要涉及降低氧化损伤、缓解血管痉挛、及调节神经递质等过程［16-17］。
4 HIF-1与脑缺血4.1 HIF-1与血管再生脑组织内微血管再生对缺血缺氧脑组织的存活有重要作用。
血管再生是一个复杂的过程，涉及到多种细胞产生的生物活性因子。
Sun等［18］发现，通过大鼠脑室内预先注射VEGF，可以促进齿状回和室管区（SVZ）神经元再生，以及纹状体半暗带区域的血管再生，VEGF的表达受到HIF-1的特异性调控。
Chavez 等［19］将大鼠暴露在低氧环境中，发现缺氧后4h~14d，HIF-1 持续高表达，同时VEGF、GLU-3的mRNA水平也升高，到21d时恢复到原来水平，但将缺氧后21d的大鼠暴露在更低的氧环境中时，HIF-1 的水平又升高，可见在HIF-1的作用下，血管的重塑和能量代谢的改变对脑组织适应长时间的缺氧有重要意义。
EPO在缺氧缺血状态下可以与内皮细胞表面的受体结合，通过JAK2信号通路促进血管内皮细胞的增殖，它也可以通过VEGF/VEGFR途径间接促进血管再生［20］。
Konstantin等［21］发现，暴露于低氧环境中180min和300min的大鼠与对照组相比，MCAo(middle cerebral artery occlusion)后脑梗死体积分别降低了75%和54%，HIF-1与DNA的结合能力明显增强，EPO的mRNA水平上升了7倍，表明HIF-1 /EPO途径可以影响大鼠的脑缺血耐受能力。
4.2 HIF-1与神经元再生脑缺血缺氧状态下，神经干细胞可以通过增生分化来部分修复受损组织的功能，Arvidsson等［22］对大鼠实施MCAo后发现，室管区有大量干细胞增生，并移行到受损的纹状体区分化为成熟的神经元，许多因素如脑源性EPO、VEGF、IGF-1、干细胞生长因子等氧依赖性基因影响这一过程，而它们受到HIF-1的调控［18、23］。
Nakatomi等［24］发现，干细胞生长因子可以促进短暂性缺血状态下的大鼠海马区锥体细胞的再生。
Bernaudin 等［25］通过向MCAo大鼠脑室内注射EPO，发现神经干细胞的增殖和分化明显，梗死体积明显减少。
除Tomita 等［26］发现，神经元内HIF-1 基因特异性敲除的成年大鼠出现明显的神经元变性、脑水肿和空间感知障碍，HIF-1 基因敲除的大鼠胚胎出现明显的脉管发育障碍，且端脑有大量神经元凋亡。
Javorina等［27］发现，HIF-1 基因敲除的成年大鼠脑组织内VEGF mRNA水平明显下降，在黑质区多巴胺标记分子酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH)、醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase）分别降低了41%和61%，BCL2降低了58%，而caspase-3被激活。
由此可见，HIF-1可能通过靶基因促进神经元再生和分化。
4.3 HIF-1与神经元凋亡脑缺血缺氧时，神经元线粒体源性ATP减少，细胞色素C被释放到胞浆中，Bax与Bak活化，激活Apaf-1，使Caspase9激活Caspase3/7，诱导凋亡，这一过程可以被抗凋亡蛋白2（IAP-2）抑制。
由于线粒体膜受损，产生大量活性氧，可以直接使Caspase 9激活Caspase 3/7，诱导凋亡［28］。
HIF-1可以通过两条途径诱导神经元凋亡：HIF-1可以与p53泛素连接酶（mdm2）结合，增强P53的稳定性，而p53可以通过调节Bax与p21，诱导凋亡；在缺氧状态下，HIF-1的稳定性和转录活性增强，使Bcl-2结合蛋白BNIP3和NIX表达增多，抑制Bcl-2的抗凋亡作用［29］。
但是HIF-1除了具有诱导凋亡的作用外，还有通过提高抗凋亡蛋白IAP-2表达起到抗凋亡的作用［30］。
Helton［31］等将HIF-1α基因敲除的成年大鼠暴露在低氧的环境中4.5h后，发现其海马区和皮质区细胞凋亡数量明显少于野生型，诱导凋亡的蛋白Tial1(cytotoxic granule-associated RNA binding protein-like 1)、Tia1(cytotoxic granule-associated RNA binding protein-1) 、Sfrs7（splicing factor，arginine/ serine-rich 7 ）明显减少，可见在急性脑缺血早期HIF-1诱导了缺氧神经元的凋亡。
Althaus［32］等发现大鼠MCAO24h后，皮质和纹状体神经元细胞核内有大量的BNIP3表达，直接参与了神经元的迟发性死亡。
但Ueno［33］等发现，在HIF-1基因敲除的大鼠胚胎中，ROS-TNF-caspase-2和Glucose deprivation-C-Myc-caspase-3途径可以诱导皮质神经元凋亡。
Baranova［34］对HIF-1基因敲除大鼠实施MCAo后，发现诱导凋亡蛋白BNIP3在缺血24h内升高，后降低，与基因敲除组对比凋亡神经元明显减少。
可见，在缺血缺氧脑损伤的发生发展过程中，HIF-1发挥了诱导神经元凋亡和抗凋亡的双重作用。
4.4 HIF-1与脑缺血后的炎症反应脑缺血后的炎症反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿过血管壁、浸润脑组织，同时伴有微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质积聚为标志的炎症过程，其与脑缺血后的继发性脑损伤密切相关。