非线性药物动力学
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非线性药物动力学
线性药物动力学(linear pharmacokinetics): 药物的体内动力学参数不因给药次数、给药 剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量 变规律可以用线性微分方程来描述。
基
药物的t1/2，k，CL等参数
本 特
与剂量无关
点
AUC与剂量呈正比
案例一
苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于 癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作 及其它各种发作，对小发作无效。下图为某 患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半 对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b 给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、 52.9h。
过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
线Fra Baidu bibliotek药物动力学 非线性药物动力学
数学模型 线性微分方程 M-M方程
浓度与剂量关系 正比
不成正比
AUC与剂量 正比
不成正比
t1/2
常数，与剂量无关 随剂量增加而增加
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
药物可饱和的酶代谢过程 药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程； 药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程； 药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速
第一节 非线性药物动力学简介
一、非线性药物动力学现象及含义
非线性药物动力学：一些药物的体内过 程，不能用一级速度方程或线性过程表示， 存在较明显的非线性过程，而表现出使体 内过程呈现与线性动力学不同的药物动力 学特征。这种药物动力学特征称为非线性 动力学(nonlinear pharmacokinetics)。
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。
问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
三、产生非线性药物动力学的原因
容量限制系统（capacity-limited system）：药物 的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和 载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有 一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及 载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的 体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和 载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂 量（浓度）依赖性。
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
案例一分析
口服不同剂量苯妥英钠时，t1/2不同，因此苯妥英钠的体 内动力学不符合线性药物动力学规律，属于非线性药物 动力学。
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性
将得到的C, t数据，进行计算，求得各药动学参数。参数相同为 线性，不同的为非线性。
绘制各剂量血药浓度-时间曲线，如果不同浓度剂量下的血药浓 度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性，否则非线 性。
苯妥英钠的非线性药物动力学现象，是由于苯妥英钠在 体内经肝微粒体酶代谢为无活性代谢产物，当给药剂量 小，药酶活性充足时，药物的消除速率与体内药量成正 比，表现为一级动力学过程(曲线a)；当给药剂量超过酶 的代谢能力时，半衰期延长，表明药物的消除速率不随 剂量增加而成比例增大，为零级动力学过程(曲线b)。
案例三分析
乙醇在体内的代谢是通过乙醇脱氢酶和CYP2E1 进行的，消除过程属于饱和酶的代谢过程。因此 初始阶段体内乙醇浓度增加，代谢速率也随之增 加，但当体内乙醇达到一定浓度后，药物代谢酶 饱和，代谢速率将不再增加，维持在最大代谢速 率(约10g/h)不变，即使乙醇浓度再增加，代谢速 率也不可能增大，此时可造成体内乙醇浓度迅速 加大。
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
案例二
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
理论上讲，饮酒速率快，若每小时乙醇的摄入量 ﹥10g时即可发生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。
四、非线性药物动力学的识别
判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化
判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性
线性药物动力学(linear pharmacokinetics): 药物的体内动力学参数不因给药次数、给药 剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量 变规律可以用线性微分方程来描述。
基
药物的t1/2，k，CL等参数
本 特
与剂量无关
点
AUC与剂量呈正比
案例一
苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于 癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作 及其它各种发作，对小发作无效。下图为某 患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半 对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b 给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、 52.9h。
过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
线Fra Baidu bibliotek药物动力学 非线性药物动力学
数学模型 线性微分方程 M-M方程
浓度与剂量关系 正比
不成正比
AUC与剂量 正比
不成正比
t1/2
常数，与剂量无关 随剂量增加而增加
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
药物可饱和的酶代谢过程 药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程； 药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程； 药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速
第一节 非线性药物动力学简介
一、非线性药物动力学现象及含义
非线性药物动力学：一些药物的体内过 程，不能用一级速度方程或线性过程表示， 存在较明显的非线性过程，而表现出使体 内过程呈现与线性动力学不同的药物动力 学特征。这种药物动力学特征称为非线性 动力学(nonlinear pharmacokinetics)。
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。
问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
三、产生非线性药物动力学的原因
容量限制系统（capacity-limited system）：药物 的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和 载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有 一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及 载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的 体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和 载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂 量（浓度）依赖性。
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
案例一分析
口服不同剂量苯妥英钠时，t1/2不同，因此苯妥英钠的体 内动力学不符合线性药物动力学规律，属于非线性药物 动力学。
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性
将得到的C, t数据，进行计算，求得各药动学参数。参数相同为 线性，不同的为非线性。
绘制各剂量血药浓度-时间曲线，如果不同浓度剂量下的血药浓 度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性，否则非线 性。
苯妥英钠的非线性药物动力学现象，是由于苯妥英钠在 体内经肝微粒体酶代谢为无活性代谢产物，当给药剂量 小，药酶活性充足时，药物的消除速率与体内药量成正 比，表现为一级动力学过程(曲线a)；当给药剂量超过酶 的代谢能力时，半衰期延长，表明药物的消除速率不随 剂量增加而成比例增大，为零级动力学过程(曲线b)。
案例三分析
乙醇在体内的代谢是通过乙醇脱氢酶和CYP2E1 进行的，消除过程属于饱和酶的代谢过程。因此 初始阶段体内乙醇浓度增加，代谢速率也随之增 加，但当体内乙醇达到一定浓度后，药物代谢酶 饱和，代谢速率将不再增加，维持在最大代谢速 率(约10g/h)不变，即使乙醇浓度再增加，代谢速 率也不可能增大，此时可造成体内乙醇浓度迅速 加大。
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
案例二
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
理论上讲，饮酒速率快，若每小时乙醇的摄入量 ﹥10g时即可发生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。
四、非线性药物动力学的识别
判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化
判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性