多基因病

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传递不平衡检测（transmission disequilibrium test, TDT检测）法：本法从一个或更多的受累子代开 始，最少其双亲之一在标志基因座位上为标志等位基因 （M1）的杂合子，而M1被怀疑与疾病关联。每一杂 合双亲的一个标志等位基因之一传递给每一受累子代， 另一个等位基因则未传下来。对比传递来和未传递来等 位基因中M1的频率并用χ2法检测其显著性。
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5.患者的一级亲属有相同的发病风险（而AR病 患者同胞的发病风险为1/4,且其双亲和子女一 般都不发病，而为肯定携带者）；
6、随亲属级别的降低,发病风险迅速下降; 7、遗传基础是寡基因或多个微效基因变异。 8、存在诊断的不确定性。病例和正常的界限模
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神经管缺陷在我国北方各省发生率相当高 （ 0.5 ～ 1% ） 。 研 究 表 明 ， 四 氢 叶 酸 还 原 酶 （MTHFR）基因与神经管缺陷（NTD）的易 感性有关。MTHFR基因的C677T突变的纯合 子对NTD有易感性。控制环境因素可从两方面 入手：一是补充叶酸（高危孕妇口服叶酸 5mg/d），二是减少对发芽的马铃薯的摄入 或不吃，因为后者含有龙葵素，它会抑制胚胎 神经管的闭合。
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在这种情况下，可以预期在所研究的任何群体中 都可看到等位基因A与疾病D的关联；
②如果连锁不平衡是关联的原因，则在A基因座 附近必会发现另一基因，该基因在有疾病D的 人中发生突变。A基因座上与疾病关联的特定 等位基因在不同人群中可能是不同的。
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不同亲属关系的基因比例
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亲属关系
基因比例
单 卵 双 生，克隆人
(零级亲属)
1
一级亲属
（双卵双生，双亲，同胞，子女）
1/2
二级亲属
(外)祖父母, (外)孙子女, 叔, 伯, 姑, 舅, 姨, 侄子女,外 1/4 甥(女)
三级亲属
表堂兄弟姐妹, (外)曾祖父母, (外)曾孙子女
小
大
病种
17000多种(截止今日)
100-200种
发病率
3.5%
18%
再发风险
AR:25%;AD:50%
一般在1%-10%
曲线类型
不连续,双峰或三峰
连续,正态曲线
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思考题
一、解释下列名词 1、易患性 2、阈值学说 3、Edward公式 4、Carter效应 5、关联 6、连锁不平衡 7、Lod法 8、传递不平衡检测 9、平均值的回归现象
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四.多基因病与单基因病比较一览表
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类别 项目
单基因病
多基因病
基因数
一对
两对或两对以上
性状
质量性状
数量性状
遗传规律
孟德尔遗传
N-E多基因假说
基因间的关系
有显隐性关系
无显隐,呈共显,但有主基因
基因的作用
大，无累加效应
微.有累加效应.
环境因素作用
代表个体所含的遗传因素。易感性的高低有时可 代表易患性的高低。
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5、发病阈值(threshold):微效基因的累加效应加 上环境因素的共同作用达到一定的阈值可引起疾 病,这个阈值即称之。故多基因性状属于阈值性 状。
糊或存在不同的诊断标准。
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三.多基因遗传的特点：
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1.两个极端变异(纯种)个体杂交后, 子1代大部分为 中间型,具有一定变异范围,是环境影响。
2.两个中间型子1代杂交后,子2代大部分为中间型, 但其变异范围要比子1代广泛,也可出现极端的个 体。这除环境因素外,基因的分离组合也有作用。
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二、连锁分析（Lod法） 优势对数计分法（Lod法）是根据遗传标志
与致病基因的连锁，和在家系中的重组值（θ） 即二者之间的遗传距离，得出两者连锁的似然 性比例。当Lod值＞1时（连锁对不连锁的概 率为10:1）表示存在连锁；Lod值＞3时（连 锁对不连锁的概率为1000:1）表示肯定连锁； Lod值＜－2时（不连锁对连锁的概率为100:1） 则否定连锁。
6.遗传度(heritability):多基因病的发生受遗传及 环境因素的双重影响,其中遗传因素所起作用的 大小即称之。它包括广义遗传度和狭义遗传病两 种。
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群体中易患性变异与阈值的关系
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多基因病研究的趋势
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寡基因性状：是指多基因性状中，一类受控于 多基因背景上的一种易感主基因的性状，该性 状有时也受主要环境因素的影响，这类性状即 称之。
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一、复合分离分析 是检验多基因基础上主基因的作用的一种分析 方法。它包括多种参数，分析时需要将各种参 数输入计算机进行“最大似然性”分析，从而 求出模型中观察数据的最大似然性，最后确定 它符合哪种假设，如是散发（非遗传）模型， 还是多基因模型、主基因隐性模型、主基因显 性模型。
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易患性阈值、平均值与发病率的关系
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常见多基因病的遗传度
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表型方差（Vp）= 遗传方差(VG)+ 环境方差(VE)
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六、探索的热点 目前，国际上对复杂疾病的探索热点集中在一 些危害严重的病种，例如高血压、动脉粥样硬 化、2型糖尿病、哮喘、精神分裂症、躁狂、 抑郁病等。我国近期内则将集中力量对2型糖 尿病、高血压和哮喘的易感主基因进行分析、 确认和鉴定。
基因控制 变异分布 表型分布 环境作用 遗传规律 性状特点
数量性状 多基因 正态分布 连续
大
非孟德尔 可度量
阈值性状 质量性状
多基因 单基因
二项分布
二项或三 项分布
分散 分散
大
非孟德尔 不易度量
小
孟德尔 不易度量
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人身高的变异分布图
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h2=VG/VP × 100% (广义遗传度)
h2=VA/VP × 100% (狭义遗传度)
VP=(VA+VD+VI ) +VE
7.亲属发病率:患者亲属包括一级亲属、二级亲属和三级
亲属。在多基因病中，亲属发病率通常指一级亲属发
病率，一般为1-10%。它与遗传度和群体发病率三者
之间有密切关系。
一级亲属发病率与遗传度和群体发病率之间的关系见 p18,其特点是:①若群体发病率相同,则遗传度越高,一 级亲属发病率也越高;②若遗传度相同,则群体发病率越 高,一级亲属发病率也越高。
3.多基因假说: (1)数量性状是由两对或两对以上的基因决定的; (2)每一对基因无显隐性关系,而是共显性的; (3)每一个基因是微效基因并有累加效应;
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(4)每对基因都遵循分离律和自由组合律; (5)环境的影响较大。 4.易患性(liability)和易感性(susceptibility): 易患性是指：遗传与环境因素共同作用所决定患 多基因病的可能性即称之。 易感性特指：由遗传因素决定的患病风险，它仅
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一.有关概念 1.质量性状：性状之间差别明显，有质的区别。 2.阈值性状：性状之间通过阈值划分，界限模糊、不确定。 3.数量性状：性状之间差别不明显，只有数量的不同或程度 的差别。特点:曲线呈常态分布,如人的身高、体重、血压。 (注意与阈值性状的双峰，质量性状的双、三峰曲线的区别)
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三、受累同胞对分析 是一种不需假定遗传模型而分析复杂疾病中主 基因连锁的方法。这种方法主要是对受累同胞 中共有的遗传标志和易感主基因相连锁的单体 型进行分析。
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四、群体关联分析 连锁指的是不同基因座位之间的关系，而关联 则是指疾病与不同等位基因之间的关系。 一个群体中一种等位基因A与疾病D的关联可 能有以下原因：①等位基因A直接引起对疾病 D的易感性，但具有等位基因A，对疾病D的发 病既非必须也非足够的，只是增高其可能性。
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χ2（自由度=1）=（b－c）2 /（b+c） 选择受累先证者，最少双亲之一为M1杂合子， 在有一个或多个子代的家庭中比较传递和未传 递双亲等位基因的频率，即可确认疾病是否与 M1有关联。
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7、Carter效应：当一种多基因病的群体发病率 有性别差异时，发病率高的性别阈值低，该性 别患者的子女中，发病风险低；相反，发病率 低的性别阈值高，该性别患者的子女中，发病 风险高(因为:发病率低发病阈值高,所以一旦发 病,必然带有较多的易患性基因)。此现象即称 之。如：先天性幽门狭窄。
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质量性状变异分布图
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2、平均值的回归现象：如果双亲身高平均值高 于群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均 值，但接近群体身高平均值；反之，如果双亲 低于群体平均值，则子女就高于其双亲平均值， 但接近群体身高平均值。即称之。
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群体 发病 率、 一级 亲属 发病 率与 遗传 度的 关系
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Edward公式: f= √P 条件是P=0.1%-1%, h2 =70-80% 例:唇裂。 P=0.17%, h2 =76%, f= 0.0017≈4% 6.再发风险(recurrent risk):已外延为发病风险, 估计方法同上。同时, 还应注意以下几点: 1)患病率与亲属级别有关； 2)家庭中已有患病人数越多,再发风险越大; 3)患者病情越严重,再发风险越大; 4)发病率低的性别,该性别的个体一旦发病,其后 代再发风险升高。
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第六章、多基因疾病的遗传
(polygenic disorders)
郭奕斌
中山大学医学遗传学教研室
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章节导航
一.有关概念 二.多基因病的特点 三.多基因遗传的特点 四.多基因病与单基因病比较一览表 五.多基因病研究的趋势
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先 天 性 幽 门 狭 窄 症 的 再 发 风 险
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二.多基因病的特点 1.遗传因素与环境因素共同作用(如高血压等); 2.较高的群体发病率; 3.以数量性状为基础; 4.一般仅表现为中等程度的家族聚集性；
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五、易感基因的鉴定 用微卫星做标志进行全基因组扫描或单核苷酸多态 （SNP）分析，研究者可以确认出易感区并从中用候 选基因克隆确认易感基因。 疾病易感基因定位后，面临的第一个问题常常是群体 筛查。 发现易感基因的真正价值是有助于对环境因素的研究。 遗传易感性的确认对阐明疾病病理发生过程以及治疗 可能也有所助益。一旦易感基因被确认了，改变环境 因素以防止发病要容易得多。