临床药学文献阅读作业 新药特地唑胺介绍
磷酸泰地唑胺_周青桐
［2014 － 08 － 14］． http： / / w w w ． fda． gov / drugs / develop mentapprovalprocess / druginnov ation / default． htm． ［2］ BAKER S J，ZHANG Y K，AKAMA T，et al． Discovery of a new boron-containing antifungal agent，5-fluoro-1，3-dihydro1-hydroxy-2，1-benzoxaborole （ AN2690 ） ，for the potential treatment of onyc homycosis［J］． J Med Chem，2006，49（ 15） ： 4447． ［3］ ADITYA K G，DEANNE D． Tavaborole （ AN-2690 ） for the treatment of onychomycosis of the toenail in adults［J］． Expert Rev Anti Infect Ther，2014，12（ 7） ： 735 － 742． ［4］ US FDA． Label Information［EB / OL］． ［2014 － 07 － 07］． http： / / w w w ． accessdata． fda． gov / scripts / cd er / drugsatfda / index． cfm？ fuseaction = Search． Label _ ApprovalHistory # apphist．
檨檨檨檨殎 新药信息
磷酸泰地唑胺（ Tedizolid phosphate）
磷酸泰地唑胺（ tedizolid phosphate） 是美国 Cubist 制 药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为 Sivextro， 用于治疗金黄色葡萄球菌（ 包括耐甲氧西林菌株和甲氧西 林敏感菌株） 、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起 的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro 的药用 成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型， 于 2014 年 6 月 20 日获美国 FDA 批准上市。
抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展
图 1 泰地唑胺的结构式
2 构效关系 随着 唑烷酮类抗生素的发展，化学家们对该
类化合物的构效关系进行了一系列的研究。研究表 明［22］，环 A 和环 B 之间不应有基团。若在环 A 与 环 B 之间插 入 羰 基、磺 酰 基 或 亚 磺 酰 基 其 活 性 消 失［23］。 唑烷酮母核 5 位碳原子一般为 S 构型，Ｒ 构型则没有抗菌活性。C 环和 D 环与 23sＲNA 碱基 的相互作用可以获得更高的抗菌活性。因此，引入 了 D 环的泰地唑胺可与靶部位形成氢键，进一步稳 定药物与靶点的相互作用，在抗菌活性上则更胜一 筹。过去曾认为 C-5 位乙酰胺基甲基是 唑烷酮类 化合物保持抗菌活性的最好基团［24］，然 而，C-5 位 为羟甲基的泰地唑胺才对利奈唑胺耐药菌株表现 出了良好活性。这是由于 cfr 基因（ 氯霉素氟苯尼 考耐药基因） 的甲基化作用，通过空间位阻使得利 奈唑胺的乙 酰 胺 基 难 以 与 靶 点 结 合，从 而 导 致 耐 药性。泰地唑胺则以较小的羟基避免了甲基化导 致的空间位 阻，进 而 对 耐 药 菌 株 产 生 良 好 的 抗 菌 活性［25］。
泰地唑胺 利 用 磷 酸 化 的 前 药，泰 地 唑 胺 磷 酸 盐。显著改 善 其 在 水 中 的 溶 解 性，提 高 口 服 生 物 利用 度，同 时 掩 蔽 的 C-5 羟 基 从 与 单 胺 氧 化 酶 （ MAO） 作用。其磷酸基团易被血液磷酸酶裂解， 但不减弱抗菌效力［26］。结构式见图 2。
FDA批准新型抗菌药物磷酸泰地唑胺
ｃ
上 药 临 床
Ｌ ｕ ｎ ｇ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． Ｏ Ｒ Ｉ Ｇ Ｉ ＮＡ ＬＡ Ｒ Ｔ Ｉ Ｃ Ｌ Ｅ ， ２ ０ １ ０ ， ２ ５ （ ３ ） ： ２ ９ ４ ３ ０ ０ ．
［ １ ３ ］顾 亮， 赵 恬， 钦光 跃， 等． 吉非替 尼对 比培 美 曲塞 二线 治疗 晚期
非 小细 胞肺癌 的临 床研 究［ Ｊ ］ ｌ 中 国临床药 理学 与治疗 学， ２ Ｏ １ ２ ，
１ ７ ｆ ５ １ ： ５ ６ ９ — ５ ７ ２ ．
［ ６ ］ 王治华 ， 唐 勇． 吉非 替尼 与厄洛替尼 治疗晚期 非小细胞 肺癌的临
床分析 ［ Ｊ ］ ｌ 实用肿瘤 杂志， ２ ０ １ ０ ， ２ ５ （ ２ ） ： １ ９ ５ － １ ９ ９ ． 【 ７ ］ 汪海 岩， 张 德芳． 吉非替 尼与厄洛 替尼二线 治疗晚期 非小细胞 肺 癌 的对比研究 ［ Ｊ １ ＿ 实用医学 杂志， ２ ０ １ ２ ， ２ ８ （ ２ ０ ） ： ３ ４ ４ ４ — ３ ４ ４ ６ ．
癌的临床 研究［ Ｊ １ ｌ 临床合理用 药， ２ ０ ０ ９ ， ２ （ １ ８ ） ： １ ４ ． １ ６ ．
［ １ ７ 】Ｓ ｈ ｅ ｐ ｈ ｅ ｒ ｄ Ｆ Ａ， Ｐ ｅ ｒ ｅ ｉ ｒ ａ Ｊ Ｒ， Ｃ ｉ ｕ ｌ ｅ ａ ｎ ｕ Ｌ ｅ ｔ ａ １ ． Ｅ ｒ ｌ ｏ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ｉ ｎ
获得 了Ｆ Ｄ Ａ的加 快审 评 。磷 酸 泰地 唑 胺 的Ｑ Ｉ ＤＰ 资 格 使这 款 药物 除 了拥 有 食 品 、药 品 和化 妆 品法 案 赋 予 的市 场独 占权 之外 ，还 可 以拥有 额 外５ 年 的市场 独 占权 。 磷 酸泰 地 唑胺 的安 全 性及 有效 性 在 １ ３ １ ５ 名ＡＢ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 成 人患 者 参与 的两 项 临床 试 验 中得 到评价 。受试 者 被 随机 配 给磷 酸 泰地 唑胺 或 另 一种 获批 用 于治 疗ＡＢ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 的抗 菌 药物 利奈 唑 胺 。结 果显 示 ，磷 酸泰 地 唑 胺 治 疗Ａ Ｂ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 与利 奈唑 胺 同样有 效 。 临 床试 验 中证 实 的最 常见 副作 用有 恶 心 、头 痛 、腹泻 、呕 吐和 头晕 。磷 酸 泰地 唑胺 的安 全性 和 有效 性
恶唑烷酮类抗菌药泰地唑胺(tedizolid)的合成研究
泰 地 唑胺 （ ｔ ｅ ｄ ｉ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ ） 化学名 称为 （ ） 一 ３ － ｛ ３ 一 氟４一 ［ ６ － （ ２ － 甲基 － ２ 四氮 唑－ ５ 一 基） 吡啶－ ３ － 基］ － 苯
成， 文献 ［ ７—１ １ ］ 的方 法 大 多 数 是 以芳 香 胺 类 化
合 物 与环氧 丙烷衍 生 物 反应 制 得 。文 献 ［ ７ ］ 是 以
基｝ 一 ５ 一 羟甲基一 １ ， ３ － 口 恶 唑烷－ ２ － 酮， 是由 Ｃ ｕ ｂ ｉ ｓ ｔ 制药 公 司开发 的一 种嚼唑烷 酮类抗 菌药 物 。其 药用 形
式 为磷酸 泰地 唑胺 钠 ， 商 品名 为 Ｓ ｉ ｖ ｅ ｘ ｔ ｒ ｏ ， 于２ ０ １ ４
烷反应 ， 再依次与邻苯二 甲酰亚胺钾盐、 羰基二咪 唑（ Ｃ ＤＩ ） 反 应 得 到 中间 体 （ ） ． ３ 一 ［ （ ４ 一 溴一 ３ 一 氟－ 苯
基） － ２ 一 氧代 一 １ ， ３ 一 日 恶唑 烷 － ５ － 基］ 甲基 丁 酸 酯 ， 此 法 收 率较低 。综 合 分 析 以 上方 法 ， 本 文 作 者设 计 了 中间体 Ｉ 的新 合 成 路线 ： 以４ 一 溴一 ３ － 氟 苯胺 为起 始原料 ， 经与（ Ｒ） 一 丁 酸 缩 水 甘 油 酯 发 生 加 成 反 应， 继而在 Ｃ Ｄ Ｉ作 用 下 进行 环 合 ， 再 经 酯 水解 反
Ｈ・ Ｎ ＭＲ、 ” Ｃ — Ｎ ＭＲ、 Ｉ Ｒ 及 ＭＳ谱确证 。总收率 为 ２ ０ ． １ ％（ 以４ － 溴－ ３ － 氟苯胺 计 ） ， 纯度 为 ９ ９ ． ６ ％（ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ法 ） 。 该路线所用原料廉价易得、 操作简便 、 条件温和 、 对环境污染少 、 收率较高 ， 为 中试放大实验奠定 了一定基础 。 关键词 ： 抗菌药物 ； ０ 恶唑烷酮 ； 泰地唑胺 ； 工艺改进
新型抗菌药：特地唑胺磷酸酯（tedizolid PhosPhate）
新型抗菌药：特地唑胺磷酸酯（tedizolid PhosPhate）陈本川【摘要】特地唑胺磷酸酯为应对世界各地滥用抗生素引起的多药耐药性，美国FDA加速批准上市的第2个新型唑烷酮类的抗菌药物，用于治疗易感细菌所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染( ABSSSI)，包括金黄色葡萄球菌[耐甲氧西林菌株( MRSA)和甲氧西林敏感菌株( MSSA)]，各种链球菌属和粪肠球菌等。
该文对特地唑胺磷酸酯适应证、剂量与用法、用药注意事项、非临床及临床药理毒理学、临床研究、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(000)012【总页数】5页(P1679-1683)【关键词】特地唑胺磷酸酯;抗菌药物,新型【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】R512.63;R978.7Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为［(5R)-3-{3-氟-4-［6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基}-2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氢酯。
TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。
于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。
商品名:SivextroTM，有2种剂型:200 mg静脉注射用冻干粉针剂和200 mg片剂。
其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701 FA)加赋形剂直接压片制成的［1-2］。
注射用磷酸特地唑胺及其质量标准
注射用磷酸特地唑胺及其质量标准
磷酸特地唑胺（Tdz）是一种抗生素，它可以有效地抑制细菌的生长和繁殖，
用于治疗细菌性感染。
磷酸特地唑胺是一种多肽类抗生素，它可以有效地抑制细菌的蛋白质合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。
磷酸特地唑胺可以通过口服或注射的方式使用，但注射的方式更为常见。
磷酸特地唑胺注射用药的质量标准主要包括：磷酸特地唑胺的含量，磷酸特地
唑胺的纯度，磷酸特地唑胺的溶解度，磷酸特地唑胺的外观，磷酸特地唑胺的活性，磷酸特地唑胺的稳定性，磷酸特地唑胺的微生物污染，磷酸特地唑胺的残留溶剂，磷酸特地唑胺的抗菌活性，磷酸特地唑胺的抗药性，磷酸特地唑胺的药效学等。
磷酸特地唑胺注射用药的质量标准是为了确保磷酸特地唑胺注射用药的安全性
和有效性，以及确保患者的安全。
因此，在使用磷酸特地唑胺注射用药时，应注意遵守有关质量标准，以确保患者的安全。
注射用磷酸特地唑胺的认识
3. 恶性肿瘤的治疗通常包括 手术、放疗、化疗等多种方 法。适应症的选择决定了患 者接受何种治疗方式，对于 提高生存率和生活质量具有 重要意义。
2. 用法：静脉注射
1. 静脉注射是一种将药物 直接注入血液的治疗方法， 常用于急救和重症治疗。
2. 进行静脉注射时，医 护人员需要严格遵循无菌 操作规程，以防止感染。
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3. 使用磷酸特地唑胺时需 要注意可能出现的副作用， 如骨髓抑制、消化道反应等 ，如果出现严重的不良反应 ，应立即停药并就医。
2. 药物分类：抗肿瘤药物
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1. 抗肿瘤药物是一类用于治 疗癌症的药物，它们通过不 同的机制来抑制癌细胞的生 长和扩散。
02
2. 抗肿瘤药物的种类繁多 ，包括化疗药物、靶向药物 、免疫疗法药物等，医生会 根据患者的具体情况选择合 适的药物。
注射用磷酸特地唑胺的认识
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一、磷酸特地唑胺的基本信息
1. 药物名称：磷酸特地唑胺
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1. 磷酸特地唑胺是一种 用于治疗恶性肿瘤的药物 ，其作用机制主要是通过 抑制癌细胞的生长和分裂 。
2. 磷酸特地唑胺的使用方 法通常是静脉注射，具体的 用量需要根据患者的体重、 病情严重程度以及身体状况 等因素进行调整。
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3. 抗肿瘤药物虽然能有效抑 制癌细胞，但同时也可能对 正常细胞造成一定的伤害， 因此在使用过程中需要密切 监测患者的身体状况。
3. 药物作用：抑制癌细胞生长
1. 药物通过影响癌细胞的生长机制，阻止其无限制的分裂和扩散。
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2. 抑制癌细胞生长的药物可以有效控制肿瘤的发展，减轻患者的痛苦。
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四、磷酸特地唑胺的药物相互作用与 禁忌
磷酸特地唑胺合成路线
磷酸特地唑胺合成路线
磷酸特地唑胺的合成路线可以如下所示：
1. 首先，将特地唑胺和磷酸三乙酯（或磷酸三丁酯、磷酸三异丁酯等）放入反应容器中。
2. 然后，在恒温搅拌条件下，加入过量的氢化钠或碳酸氢钠，起到催化剂的作用。
3. 反应进行时，反应容器内可能会放出气体，需保持通风状态。
4. 反应温度一般控制在50-130摄氏度之间，具体温度取决于
反应体系和反应物的性质。
5. 反应时间根据反应速度和转化率的要求进行控制，一般为数小时至数天。
6. 反应结束后，冷却反应混合物至室温。
7. 过滤固体，将过滤液集中。
8. 将过滤液或溶液经过蒸发或浓缩等操作，得到产物磷酸特地唑胺。
需要注意的是，以上合成路线仅供参考，具体合成条件和步骤可能因实际需求和实验条件的不同而有所调整。
注射用磷酸特地唑胺体内抗菌作用研究
注射用磷酸特地唑胺体内抗菌作用研究谭娇梅;乔红群;丁亚军;王虎斌;杨建树【摘要】Objective To evaluate the in vivo activity of tedizolid phosphate injection in the treatment of mouse septicemia caused by Staphylococcus aureus,Enterococcus faecalis and Streptococcus pyogenes.Methods The SPF ICR mice and a standard strain of Staphylococcus aureus (ATCC29213) and other three clinical isolated pathogenic bacteria of Staphylococcus aureus (n=22),Enterococcus faecalis (n=18) and Streptococcus pyogenes (n=63) were selected.The mouse septicemia model was established by an intraperitoneal injection of the suspensions (minimal lethal dose) of bacteria 0.5mL.Tedizolid phosphate and linezolid were injected to the mice 1h after the bacteria injection.The survivals of the infected mice were monitored for seven days,and the ED50,ED95 and P values were calculated by the BLISS method.Results The EDs0and ED95 of tedizolid phosphate injection against the standard strain of Staphylococcus aureus (ATCC29213) and other three clinical isolated pathogenic bacteria of Staphylococcus aureus (n=22),Enterococcus faecalis(n=18) and Streptococcus pyogenes (n=63) were 1.57～3.52mg/kg and 3.86～8.21mg/kg,which were better than those of the control drug linezolid injection.Conclusion Against the standard strains and clinical isolates pathogens,tedizolid phosphate injection shows a better in vivo antibacterial activity than the drug line zolid injection.%目的研究注射用磷酸特地唑胺对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌的体内抗菌作用.方法选取SPF级ICR小鼠,选用标准菌株金黄色葡萄球菌(ATCC29213)及金黄色葡萄球菌(n=22)、粪肠球菌(n=18)和化脓性链球菌(n=63)3株临床分离的致病菌,以0.5mL最低致死菌量腹腔注射细菌感染小鼠,建立小鼠败血症模型;于造模1h后,分别静脉注射给予不同浓度的注射用磷酸特地唑胺和利奈唑胺注射液药液,记录给药后1～7d小鼠存活数,用BLISS法计算ED50、ED95及P值.结果注射用磷酸特地唑胺对金黄色葡萄球菌标准菌株及3株临床分离的致病菌的ED50值在1.57～3.52mg/kg,ED95值在3.86～8.21mg/kg,均明显优于对照药利奈唑胺注射液(P＜0.01).结论注射用磷酸特地唑胺对所测标准菌株及临床分离的致病菌有较好的体内抗菌作用,其作用明显优于同类药利奈唑胺注射液.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(042)005【总页数】4页(P425-428)【关键词】注射用磷酸特地唑胺;败血症;体内抗菌作用【作者】谭娇梅;乔红群;丁亚军;王虎斌;杨建树【作者单位】南京工业大学,南京 210009;南京工业大学,南京 210009;江苏省药物研究所,南京 21009;江苏省药物研究所,南京 21009;南京工业大学,南京 210009【正文语种】中文【中图分类】R978.1磷酸特地唑胺是由美国Cubist制药公司研发的噁唑烷酮类抗生素，2014年6月获美国FDA批准上市，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI)[1]。
磷酸特地唑胺产品说明
450.32
Bacterial
Anti-infection
项目 Test
外观 Appearance
纯度 Purity
溶解性 Solubility
保存/复检期 Storage/Recommended Retest Period
检测指标 Specification White to off-white (Solid)
北京索莱宝科技有限公司磷酸特地唑胺产品说明产品编号tcatnumberit0410产品名称tproductname磷酸特地唑胺tedizolidphosphate产品类型tproducttype小分子抑制剂smallmoleculeinhibitorscas
磷酸特地唑胺产品说明
北京索莱宝科技有限公司
产品编号 Cat Number 产品名称 Product Name 产品类型 Product Type
CAS.
分子式 Molecular Formula 分子量 Molecular Wt
靶点 Target
通路 Pathway
IT0410 磷酸特地唑胺 Tedizolid phosphate 小分子抑制剂 Small molecule inhibitors 856867-55-5
Purityห้องสมุดไป่ตู้98%
Soluble in DMSO Powder 4℃ 2 years In solvent -20℃ 1 month
注意：我司生产的小分子抑制剂均为非无菌包装，若用于细胞实验，请提前做好预处理。
QbD理念在新型抗菌药磷酸特地唑胺工艺研究中的应用
４６７ 文章编号 ：１００１－８６８９（２０１８）０４－０４６７—０４
ＱｂＤ理念在新 型抗 菌药磷酸特地唑胺工艺研究 中的应用
陆一菱１ 匡建明２ 张善军２，
ｆ１成都 市第三人 民医院，成都 ６１００３１；２成都 欣捷高新技术开发股份有限公 司，成都 ６１００４１）
发、生产等领域 占有非常重要的地位 。
本 文将 结合新 型抗 菌药物 磷酸特 地唑胺 的项 目开 发过程 阐述ＯｂＤ理念 在药品研发领域 的重要作用 。
磷 酸特 地 唑胺（图１）是２０１４年 ６月 美 国ＦＤＡ批准 用
于 治疗 由金 黄色 葡 萄 球 菌（包括 耐 甲氧 西林 菌株 和 甲
氧 西林 敏 感 菌株 ）、 各种 链 球 菌和 粪肠 球 菌 等敏 感 细
菌 引起 的 急 性细 菌性 皮 肤 及 皮肤 组 织 感染 的新 型 抗
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Ｆｉｇ．１ Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
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收稿 日期 ：２０１７．０４—０６ 作者简介 ：陆一菱 ，女 ，生于 １９８５年 ，硕士，研究方向为医院药学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｕｙｉｌｉｎｇ８５０２０６＠１６３．ｔｏｍ 通 讯作 者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｓｈａｎｊｕｎ６２０＠１６３．ｔｏｍ
（１ Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＣｈｅｎｇｄｕ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００３１；２ Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｇｉａｎｔｅｃｈ Ｈｉ—Ｔｅｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ Ｇｕｉｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ Ｑｕａｌｉｔｙ，ｂｙ Ｄｅｓｉｇｎ（ＱｂＤ），ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ａ ａｎｄ ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｗｅｒｅ ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｔｏ
一种注射用磷酸特地唑胺[发明专利]
![一种注射用磷酸特地唑胺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/bc314d2da66e58fafab069dc5022aaea998f41ad.png)
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510823455.8(22)申请日 2015.11.24A61K 9/19(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 31/675(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(71)申请人南京正大天晴制药有限公司地址210038 江苏省南京市经济技术开发区惠欧路9号申请人上海博悦生物科技有限公司(72)发明人陆洁 章晓骅 徐丹 朱春霞田舟山 谢军 李惠(54)发明名称一种注射用磷酸特地唑胺(57)摘要本发明属药物制剂领域，涉及一种注射用磷酸特地唑胺。
该注射用冻干制剂以磷酸特地唑胺为有效成分，添加冻干保护剂、pH 调节剂，经过药液配制、灌装、冷冻干燥，得到注射用磷酸特地唑胺粉针剂。
本发明提供的冷冻干燥工艺是根据磷酸特地唑胺性质特点而设计，工艺简单方便操作、生产周期短、适应工业化规模生产，同时能够提供低水分的产品，克服了注射用磷酸特地唑胺在储存过程中发生水解等问题，提高产品的质量及稳定性。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书11页CN 105287407 A 2016.02.03C N 105287407A1.一种注射用磷酸特地唑胺，其特征在于产品的含水量不超过1％。
2.根据权利要求1所述注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，所述注射用磷酸特地唑胺由磷酸特地唑胺、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水构成，其中冻干保护剂为乳糖和海藻糖两者的混合物，pH调节剂为氢氧化钠和盐酸。
3.根据权利要求2所述注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，其所述乳糖与海藻糖的重量比为1～2∶1。
4.权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制备工艺，其特征在于，具体制备步骤如下：a)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节配液罐温度至20℃～40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清；b)向上述药液中加入处方量的冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0～8.0；c)加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌吸附，脱炭，用微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶中、冻干，得到注射用磷酸特地唑胺粉针剂。
临床药学文献阅读作业新药特地唑胺介绍
• 多中心，皮损测量方式会有差异 • 受试人群大多来源于社区，与院内AESSSI患者相比，并发症少很
多，会在一定程度上影响有效性和安全性评价
精选PPT
22
参考文献
1. Prokocimer, P., et al., Phase 2, randomized, double-blind, dose-ranging study evaluating the safety, tolerability, population pharmacokinetics, and efficacy of oral torezolid phosphate in patients with complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother, 2011. 55(2): p. 583-92.
the
ESTABLISH-1
randomized trial. Jama, 2013. 309(6): p.
559-69.
精选PPT
10
3257人中选出 667人随机分组
特地唑胺 200mg, qd,共6天
利奈唑胺 600mg, bid,共10天
EOT(day 11)：273
PTE(7-14 days after the EOT)：279
• 皮损面积、大小未增长 • 体温低于37.7度 • 局部症状、体征无恶化 • 局部症状、体征有好转
精选PPT
更换之口服药平均天数（p=0.99）： 特地唑胺，1.7天； 利奈唑胺，1.8天
接受两天或更多天数注射人数百分比
（p=0.44）：
特地唑胺，72%；
磷酸特地唑胺片的制备及其初步质量评价
磷酸特地唑胺片的制备及其初步质量评价
陈中亚;王群;拥青她姆
【期刊名称】《中国药剂学杂志:网络版》
【年(卷),期】2022(20)6
【摘要】目的优化磷酸特地唑胺片的制备工艺,并进行工业化生产。
方法制备工艺采用流化床制粒,随后压片、包衣的工艺流程。
对关键性辅料粘合剂、崩解剂及原料药粒度、素片硬度和包衣增重等进行优化,并对优化后处方进行放大生产。
结果最终确定处方为磷酸特地唑胺200 mg、微晶纤维素78 mg、甘露醇78 mg、聚维酮K3016 mg、交联聚维酮12 mg(内加)、交联聚维酮12 mg(外加)、硬脂酸镁4 mg、薄膜包衣预混剂16 mg,制粒工艺为流化床制粒,润湿剂为纯化水。
结论本品制备工艺简单,放大生产显示工艺稳定,重现性好,同时体外多介质溶出曲线与原研制剂相似。
【总页数】11页(P213-223)
【作者】陈中亚;王群;拥青她姆
【作者单位】江苏豪森药业集团有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.QbD理念在新型抗菌药磷酸特地唑胺工艺研究中的应用
2.磷酸特地唑胺片的处方工艺及体外溶出行为的研究
3.注射用磷酸特地唑胺细菌内毒素检查
4.顶空毛细
管气相色谱法同时测定磷酸特地唑胺原料药中4种有机溶剂的残留量5.HPLC法测定磷酸特地唑胺对映异构体
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安全性和有效性
Sivextro（特地唑胺磷酸酯，Tedizolid Phosphate）
•
第二代恶唑烷酮类抗生素
•
•
2014年6月经FDA批准用于急性细菌性皮肤及软组织感染 （ABSSSI）
利奈唑胺是第二个FDA批准用于治疗由MRSA等菌引起的复 杂细菌性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSIs）的药物
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•
两组各有一人死亡， 但认为死因与受试药 物无关
10
文献三
结论
•
在治疗结束后1-2 周对患者进行随访，得到的ABSSSI有效率如 下：
• •
特地唑胺组：88 %（292/332）； 利奈唑胺组：88 %（293/334）
•
安全性：
• • • •
特地唑胺整体不良反应发生率高于利奈唑胺 特地唑胺引起的胃肠道反应少于利奈唑胺 特地唑胺引起的严重不良反应少于利奈唑胺 特地唑胺引起的由于不良反应而退出试验的病例数少于利奈唑胺
15
文献三 698人中选出 666人随机分组
332人：特地唑胺 200mg, qd, ivgtt ，共6天
334人：利奈唑胺 600mg, bid, ivgtt ，共10天
CE-PTA：290人
CE-PTA：280人
已注射2次或以上次数的患者，如达到如 下要求2条或以上者，可选择更换口服剂 型继续治疗，或继续使用注射剂治疗 • 皮损面积、大小未增长 • 体温低于37.7度 • 局部症状、体征无恶化 • 局部症状、体征有好转
2.
3.
23
谢谢
金黄色葡萄球菌： 90.3%， 其中，MRSA： 80.7%
符合评价标准并分离 出G(+)菌(ME)：133
10
文献一
5
文献一
有效率
105.00% 100.00% 95.00% 90.00% 85.00% 80.00% 75.00% MITT 200mg 300mg CE 400mg ME
有效性（有效率）
Day 11
7-14 days after treatment
18-25 days after treatment
10
文献三
安全性
• •
各类不良反应发生率 相当 胃肠道反应特地唑胺 组（16%）少于利奈 唑胺组（20%） 由于不良反应退出试 验：
特地唑胺：1人（＜ 1%），腹部不适
利奈唑胺：4人（1%）， 视力减退、恶心、呕 吐、疼痛、过敏、发 热、头痛、躁动不安
10
文献二
三期临床试验 非劣效性试验 数据来自北美、拉美、欧 洲的81个研究中心，共 667例 2010年8月至2011年9月
非劣效性试验： 显示试验药的治疗效果在临床上 不劣于阳性对照药的试验。
Prokocimer, P., et al., Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial. Jama, 2013. 309(6): p. 559-69.
10
文献二
结论
•
在治疗结束后1-2 周对患者进行随访，得到的ABSSSI有效率 如下：
• •
特地唑胺组：94.6%（164/279）； 利奈唑胺组：95.4%（267/280）
•
安全性：
• • •
特地唑胺引起的胃肠道反应发生率低于利奈唑胺 特地唑胺但引起的并发感染发生率高与利奈唑胺 特地唑胺引起的神经系统反应发生率与利奈唑胺几乎相同
10
文献一
不良反应发生率：
• 200 mg: 66.7 % • 300 mg: 69.8 % • 400 mg: 71.0 %
18.60%
最常见不良反应
11.70%
11.20%
10.10%
Hale Waihona Puke 恶心腹泻头痛
呕吐
10
文献一
结论
• • • •
特地唑胺治疗cSSSIs效果良好 三种剂量进行治疗，疗效相当，与皮损的类型或大小无关 剂量越高，不良发应发生率越高 经综合比较有效性和安全性，确定进一步实验的剂量为 200mg，每日一次
特地唑胺
[类别 名 称]29 %
[类别 名 称]30 %
利奈唑胺
[类别 名 称]41 %
外伤 29%
侵犯 性皮 肤脓 肿 29%
蜂窝 织炎/ 丹毒 42%
10
文献二
有效率
120.00% 特地唑胺 100.00% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00% 48-72h EOT CE-EOT PTE CE-PTE 利奈唑胺
https:///drugs/informationondrugs/ucm423844.htm
2
文献一
二期临床实验 18-75岁 2009年9月
Prokocimer, P., et al., Phase 2, randomized, doubleblind, dose-ranging study evaluating the safety, tolerability, population pharmacokinetics, and efficacy of oral torezolid phosphate in patients with complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother, 2011. 55(2): p. 58392. 3
• •
多中心，皮损测量方式会有差异 受试人群大多来源于社区，与院内AESSSI患者相比，并发症少很 多，会在一定程度上影响有效性和安全性评价
22
参考文献
1.
Prokocimer, P., et al., Phase 2, randomized, double-blind, dose-ranging study evaluating the safety, tolerability, population pharmacokinetics, and efficacy of oral torezolid phosphate in patients with complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother, 2011. 55(2): p. 583-92. Prokocimer, P., et al., Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial. Jama, 2013. 309(6): p. 559-69. Moran, G.J., et al., Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2014. 14(8): p. 696-705.
有效性
特地唑胺与利奈 唑胺的药效相 当，符合非劣性 试验的要求
Day11
Day 11
7-14 days after the EOT
10
文献二
安全性
不良反应发生率
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 胃肠道反应 并发感染 神经系统反应 特地唑胺 利奈唑胺
文献一
[类别名 称] （76.6 %）
[类别名 称] （17.6 %）
给药剂量
原定192人，终 定188人(MITT) 口服5-7天
[类别名 称] （76.6 %）
• 200mg：63人 • 300mg：63人 • 400mg：62人
分离出G(+) 菌病例:154
符合评价标 准(CE):164
不符评价标准原因： • 提前要求退出 • 合并用药 • 并发医学事件 • 检出G(-)细菌感染
•
结论：特地唑胺可作为有效的利奈唑胺替代药
10
文献三
三期临床试验 非劣性试验 数据9个国家的58个中 心，共666例 2011年9月至2013年1月
Moran, G.J., et al., Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, noninferiority trial. Lancet Infect Dis, 2014. 14(8): p. 696-705.
更换之口服药平均天数（p=0.99）： 特地唑胺，1.7天； 利奈唑胺，1.8天
接受两天或更多天数注射人数百分比
（p=0.44）： 特地唑胺，72%； 利奈唑胺，69%
10
文献三
Baseline
10
文献三
不同症状经治疗后疗效比较
10
文献三
治疗效果图表标题
100% 98% 96% 94% 92% 90% 88% 86% 84% 82% 48-72h Day7 End of treatment Post therapy asssessment Late follow 特地唑胺 利奈唑胺