第十二章二氢吡啶类钙拮抗剂的分析

第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析

二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。

第一节 代表药物

一、结构

二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N H

R 5

R 4

COOR 2R 1

C H 3R 3OOC

H

由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢

吡啶类钙拮抗剂药物。现将常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构列于表12-1。

表12-1 常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构式

药物R 1R2R3R4R5硝苯地平

Nifedipine

—CH3—CH3—CH3—NO2—H 尼卡地平

Nicardipine

—CH3—CH3—H —NO2尼鲁地平

Niludiping

—CH3—(CH2)2OC3H7—(CH2)2OC3H7—H —NO2尼群地平

Nitrendipine

—CH3—CH3—C2H5—H —NO2尼索地平

Nisoldipine

—CH3—CH3—CH2CH(CH3)2—H —NO2尼莫地平

Nimodipine

—CH3—(CH2)2OCH3—CH(CH3)2—H —NO2非洛地平

Felodipine

—CH3—CH3—C2H5—Cl —Cl

氨氯地平Amlodipine

—

CH2OCH2CH2NH2

—CH3—CH3—Cl —H

依拉地平

Isradipine

—CH3—CH3—CH(CH3)2=N—O—N=

二、主要理化性质

二氢吡啶类钙拮抗剂多为黄色或淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；遇光热不稳定，易分解；在甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中溶解，在水中几乎不溶。本类药物二氢吡啶环C4位常为手性碳原子，故具有光学异构体。

硝苯地平C17H18N2O6, 分子量346.34，化学名2，6－二甲基－4－（2－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸二甲酯（2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)

-1,4-dihydro -3,5-pyridine - dicarboxylic acid dimethyl ester），又名硝苯啶，硝苯吡啶、心痛啶。本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.171-175o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，几乎不溶于水。紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液（含少许氯仿）λmax在237nm，在320－355nm有较大的宽幅吸收。本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，如4－（2－硝基苯基）－2，6－二甲基吡啶－3，5－二羧酸二甲酯，对人体有害，故本品在生产、贮存及使用中应注意避光，在分析过程中也应注意避光。

尼卡地平C26H29N3O6, 分子量479.53，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢吡啶－3，5－二羧酸，3－[β－（N－苄基－N－甲氨基）]乙酯－5－甲酯，又名硝苯苄胺啶。本品常用其盐酸盐，为淡黄色粉末或黄色结晶性粉末；无臭，几乎无味。在甲醇中溶解，在乙醇、氯仿中略溶，在水中或乙醚中几乎不溶；在冰醋酸中溶解。紫外吸收性质：本品的甲醇溶液λmax在236nm，在219nm的波长处有最小吸收。本品遇光易分解。

尼群地平C18H20N2O6, 分子量360.37，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味，mp.156-159o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液λmax 在237nm与353nm，λmin303nm。本品遇光易分解。

尼莫地平C21H26N2O7, 分子量418.45, 化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸，2－甲氧乙基，1－甲基乙基酯（2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 2-methoxyethyl, methyl ethyl ester）。本品为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.124-128o C，溶解于丙酮、氯仿、乙醇，不溶于水，遇光易分解。

尼索地平化学名为1，4－二氢－2，6－二苯基－4－（3－硝基苯基）－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.158-159o C，易溶于丙酮、氯仿、乙酸，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水，遇光易分解。