微生物基因组研究

微生物基因组研究

微生物是包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生动物等在内的一大类生物群体，它个体微小，却与人类生活密切相关。微生物在自然界中可谓“无处不在，无处不有”，涵盖了有益有害的众多种类，广泛涉及健康、医药、工农业、

环保等诸多领域。

微生物对人类最重要的影响之一是导致传染病的流行。在人类疾病中有50％是由病毒引起。世界卫生组织公布资料显示：传染病的发病率和病死率在所有疾病中占据第一位。微生物导致人类疾病的历史，也就是人类与之不断斗争的历史。在疾病的预防和治疗方面，人类取得了长足的进展，但是新现和再现的微生物感染还是不断发生，像大量的病毒性疾病一直缺乏有效的治疗药物。一些疾病的致病机制并不清楚。大量的广谱抗生素的滥用造成了强大的选择压力，使许多菌株发生变异，导致耐药性的产生，人类健康受到新的威胁。一些分节段的病毒之间可以通过重组或重配发生变异，最典型的例子就是流行性感冒病毒。每次流感大流行流感病毒都与前次导致感染的株型发生了变异，这种快速的变异给疫苗的设计和治疗造成了很大的障碍。而耐药性结核杆菌的出现使原本已近控制住的结核感染又在世界范围内猖獗起来。

微生物能够致病，能够造成食品、布匹、皮革等发霉腐烂，但微生物也有有益的一面。最早是弗莱明从青霉菌抑制其它细菌的生长中发现了青霉素，这对医药界来讲是一个划时代的发现。后来大量的抗生素从放线菌等的代谢产物中筛选出来。抗生素的使用在第二次世界大战中挽救了无数人的生命。一些微生物被广泛应用于工业发酵，生产乙醇、食品及各种酶制剂等；一部分微生物能够降解塑料、处理废水废气等等，并且可再生资源的潜力极大，称为环保微生物；还有一些能在极端环境中生存的微生物，例如：高温、低温、高盐、高碱以及高辐射等普通生命体不能生存的环境，依然存在着一部分微生物等等。看上去，我们发现的微生物已经很多，但实际上由于培养方式等技术手段的限制，人类现今发现的微生物还只占自然界中存在的微生物的很少一部分。

微生物间的相互作用机制也相当奥秘。例如健康人肠道中即有大量细菌存在，称正常菌群，其中包含的细菌种类高达上百种。在肠道环境中这些细菌相互依存，互惠共生。食物、有毒物质甚至药物的分解与吸收，菌群在这些过程中发挥的作用，以及细菌之间的相互作用机制还不明了。一旦菌群失调，就会引起腹泻。

随着医学研究进入分子水平，人们对基因、遗传物质等专业术语也日渐熟悉。人们认识到，是遗传信息决定了生物体具有的生命特征，包括外部形态以及从事的生命活动等等，而生物体的基因组正是这些遗传信息的携带者。因此阐明生物体基因组携带的遗传信息，将大大有助于揭示生命的起源和奥秘。在分子水平上研究微生物病原体的变异规律、毒力和致病性，对于传统微生物学来说是一场革命。

以人类基因组计划为代表的生物体基因组研究成为整个生命科学研究的前沿，

而微生物基因组研究又是其中的重要分支。世界权威性杂志《科学》曾将微生物基因组研究评为世界重大科学进展之一。通过基因组研究揭示微生物的遗传机制，发现重要的功能基因并在此基础上发展疫苗，开发新型抗病毒、抗细菌、真菌药物，将对有效地控制新老传染病的流行，促进医疗健康事业的发展产生巨大影响。牛痘疫苗的应用使人类历史上首次成功消灭了一种疾病——天花，而目前的基因工程疫苗也为疾病的有效预防发挥了巨大作用，如乙肝病毒的预防等。

从分子水平上对微生物进行基因组研究为探索微生物个体以及群体间作用的奥秘提供了新的线索和思路。为了充分开发微生物（特别是细菌）资源，1994年美国发起了微生物基因组研究计划（MGP ）。通过研究完整的基因组信息开发和利用微生物重要的功能基因，不仅能够加深对微生物的致病机制、重要代谢和调控机制的认识，更能在此基础上发展一系列与我们的生活密切相关的基因工程产品，包括：接种用的疫苗、治疗用的新药、诊断试剂和应用于工农业生产的各种酶制剂等等。通过基因工程方法的改造，促进新型菌株的构建和传统菌株的改造，全面促进微生物工业时代的来临。

我国微生物基因组研究已经占据一定国际地位

由于微生物相对于其他生物体而言结构简单、基因组较小，因此研究周期短，进展迅速。世界各国普遍参与并关注该领域的发展。目前病毒基因组研究已全面进入功能基因的研究阶段；细菌基因组研究全面展开，在大量测序工作进行的同时，功能基因组的研究也已在进行之中；部分真菌和小型原虫的基因组研究也逐渐展开。从1995年国际上第一个细菌流感嗜血杆菌全基因组测定完成，在随后的几年中，微生物（这里包括细菌和真菌）的全基因组序列测定进展很快，仅2000 年一年就公布了15种微生物的完整序列。截止到现在，总共完成了微生物基因组研究40多项，基因组大小从几百kb（千碱基对）到十几个Mb（兆碱基对），还有160 多种微生物的测序工作正在进行之中。

鉴于微生物在多领域发展中具有重要价值，因此国际上许多国家纷纷制订了微生物基因组研究计划，对微生物基因资源的开发展开了激烈竞争。发达国家和一些发展中国家首先对人类重要病原微生物进行了大规模的序列测定，随后又对有益于能源生产、改善环境以及工业加工的细菌开展了基因组序列测定工作。

在此期间，我们国家在侯云德院士、闻玉梅院士等老一辈科学家的倡导下，也及时开展了微生物基因组工程的研究。在强伯勤院士的大力支持下，由金奇教授主持完成的痢疾杆菌福氏2a301 株的全基因组序列测定，是我国第一个向国际上发布并率先完成的微生物基因组项目。在陈竺院士和杨焕明教授等领导下的病原微生物钩端螺旋体、滕冲嗜热菌及黄单胞菌等的全基因组序列测定也先后完成，后续的功能基因组研究正在进展之中。目前即将完成的有工业菌株氧化葡萄糖酸杆菌、青霉菌及病原菌表皮葡萄球菌等。将要启动的新一批微生物基因组项目包括人类病原微生物、工业微生物、环境保护微生物等等。这标志着我国在微生物基因组研究领域中已经占据了一定的国际地位，同时也为发展我国有自主知识产权的微生物基因资源的开发和产业化奠定了基础。

人类病原微生物基因组研究设计新型疫苗开发新型抗微生物药物

由于新老传染病的流行和再现，病原微生物的变异和致病机制更加复杂和多

样化。因此，迫切需要我们从更深层次去了解和研究它们，而基因组研究则从分

子水平上奠定了坚实的基础。在遗传信息解析的前提下，为临床治疗中寻找更灵

敏特异的诊断分型手段、发展高效的基因工程疫苗及筛选新型药物提供了线索和

保障。

科学家们对大量基因组资料分析后发现，在微生物的染色体上，一些功能相

近的基因毗邻分布形成“小岛”样的结构。这些岛包括“毒力岛”、“代谢岛”，

甚至可能还存在着“分泌岛”、“调控岛”等等。毒力岛的发现和研究使人类在

认识细菌的致病性方面更进了一步。

有科学家认为，人类病原微生物基因组研究最重要的价值就在于其对疫苗的

设计以及新型抗微生物药物的开发所产生的巨大推动。从反向疫苗学的角度首先

对全基因组序列进行生物信息学分析，预测开放读码框架（ORF ，openreadingframe），发现新的外膜蛋白基因，筛选表达保护性抗原，以制备高效疫苗。这种思路已在

衣原体的研究中取得成功。在一系列研究中发展起来的新技术和新方法对于促进

功能基因的发现和重要功能基因的研究显得尤为重要。通过这些方法的应用发现

了一系列与毒力、耐药和定居等相关的基因，并且可以在此基础上深入研究病原

体与宿主的相互作用。

大肠杆菌作为人体正常菌群中重要的一员，同时也被作为基因组研究的模式

生物，较早完成了其基因组序列的测定。而致病性的大肠杆菌，如大肠杆菌O157

的基因组研究也已完成，将非致病的大肠杆菌和致病性的大肠杆菌进行序列的比

较，就可以得到许多有价值的资料，例如：与致病性相关的基因，以及一些保守

性的共有基因等。科学家对与慢性胃炎和胃癌可能相关的病原菌幽门螺杆菌进行

的研究发现，该菌具有特殊的基因使之能在胃酸存在的条件下生存，从而被人体

长期携带，在该研究的基础上可以探讨其与癌症发生相关的分子机制。引起沙眼

的沙眼衣原体以及导致性病的梅毒螺旋体等大量疾病的致病微生物正处于研究阶

段。科学家们希望发现病原生物致病相关的关键基因或基因群，从而有针对性地

发展更为有效的防治对策，而微生物在宿主组织中生长所需要的物质合成、分解

代谢以及调节相关基因都可以作为抗微生物药物设计的候选靶位。微生物完整的

基因组序列提供了丰富的信息资源，为发现新的、更有效的药物靶位和保护性抗

原提供了最大的可能。

大量基因组序列的积累，促进了比较基因组学的发展。以微生物序列信息为

杠杆，加快了其它种类生物测序，同时也促进了微生物本身独特核苷酸序列的发

现，为临床治疗发展更灵敏特异的诊断分型方法奠定了基础；微生物与人类相似

的致病相关蛋白的发现，也为人类遗传病的研究提供了线索。

工业微生物基因组研究不断发现新的特殊酶基因及功能基因

工业微生物涉及食品、制药、冶金、采矿、石油、皮革、轻化工等多种行业。