遗传修饰基因与地中海贫血表型
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
遗传修饰基因与地中海贫血表型
和地贫广泛分布于世界热带和亚热带
中国南方高发地区 人群携带率3%-24%
Blood Rev, 2012.
-和-地中海贫血的概况
• 世界上最常见的人类单基因病之一 • 由/-珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病 • 临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TI）和重型 （ TM ） • 地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势
成员
Hb MCVBiblioteka BaiduMCH HbA2 HbF (g/L) (fL) (pg) (%) (%)
地贫
I2: 父亲
129 69.4 21.2 5.3 ─ CD17 / N
I1: 母亲
100 64.8 20.1 4.7 ─ IVS-Ⅱ-654 / N
II1: 先证者
66
51.7 16.0 4.0 38.1 CD 17/IVS-Ⅱ-654
临床特征
地贫 体征
发病 年龄 输血
Hb (g/L)
血液学表型
MCV (fL)
MCH (pg)
HbA2 (%) HbF (%)
0 12.3±3.5 0 90.2±14.2 60.0±5.1 17.9±1.2 6.0±0.7 0.5±1.0
/
0/5 7.5-4.0 0/4 81-104 55.0-7.0 16.7-19.3 5.1-6.9 0.0-2.3
• 同类基因型临床表型差异大 • 修饰基因：影响表型变异
Cold Spring Harb Perspect Med, 2013.
人类-珠蛋白基因组织结构
人类-珠蛋白基因组织结构
Br J Haematol. 1995. Hum Genet. 1996. Am J Hematol. 2000. Haematologica. 2001; 2003. J Clin Pathol. 2004; 2004; 2005. Ann Hematol. 2007; 2011. Blood Cells Mol Dis. 2008; 2010; 2013. Hemoglobin. 2010. BMC Med Genet. 2010. Clin Genet. 2013; 2014.
BMC Med Genet, 2010.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
γβ
地贫携带者合并-三联体增加珠蛋白合成不平 衡 从而加重疾病严重性
Blood 2015; 125;3694-3710
“Reduction of -globin expression may provide an equally plausible approach to ameliorating clinically severe forms of β-thalassemia, and in particular, the very common subgroup of patients with hemoglobin E β-thalassemia that makes up approximately half of all patients born each year with severe β-thalassemia.”
N/N 0/N or +/N +/+ +/0
0/0
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
-thalassemia
(/+)
α
γβ
Normal
-thalassemia (/+)
-地贫导致 / 非 链比例下降, -地贫则引起/ 非 链比例上升
%
血红蛋白转换调节规律
（
）
珠
蛋
白
地贫发病时期
合
成
Nat Med, 2015
地中海贫血表型和基因型的关系
inter ξHVR
3’HVR
5’
2 1
2
1
3’
正常
4个功能性的基因
静止型地贫
3个功能性的基因
轻型地贫
2个功能性的基因
HbH 病 HbBart’s胎儿水肿综合征
1个功能性的基因 0个功能性的基因
地中海贫血表型和基因型的关系
LCR
G A
3’HS1
正常 轻型地贫 中间型地贫 中间型或重型地贫 重型地贫
• -地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使 -珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血(OMIM: #613985)
HBB:OMIM +141900
地贫临床表型与基因型的关系
• 致病基因：疾病发生的分子病因
-地贫： 16p13.3 - -珠蛋白基因突变 -地贫： 11p15.5 - -珠蛋白基因突变
Thalassemia Major (TM) Thalassemia Intermedia (TI) Thalassemia Minor (Trait)
地中海贫血 (地贫)
• -地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使-珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血(OMIM: #604131)
HBA2: OMIM 141850; HBA1: OMIM +141800
地贫
– – SEA / – – SEA / –4.2 – – SEA / –4.2
地中海贫血预防控制操作指南. 人民军医出版社, 2011.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
γβ
地贫合并地贫使珠蛋白合成趋于平衡，从而减轻疾病严重性
中间型地贫: 地贫复合珠蛋白基因三联体
基因型
CD41-42 / N or CD17 / N
血红蛋白转换调节因子
KLF1
MYB
BCL11A
Nat Med, 2015
重要的地贫表型遗传修饰基因
• 珠蛋白基因型
珠蛋白基因突变 珠蛋白基因重复
• HbF的调节基因
Xmn1-G(T)SNP at 11p15 HMIP at 6q23
BCL11A at 2p16 KLF1 at 19p15
中间型地贫: 地贫复合地贫
影响HbF水平的主要遗传因素
BCL11A HMIP
HBG
年龄/性别
KLF1
c.519_525d up CGGCGCC c.895C>G
其他未知基因
环
境
10%
HBB
2p16
6q23
11p15
SNP染色体定位
HMIP
KLF1 BCL11A
19%
%？
19p13
15%
遗传及其他因素的贡献
Curr Opin Hematol, 2009. Blood, 2014. Nat Med, 2015
KLF1在红细胞生成中的多功能性及其作用机制
MEP
Terminal differentiation
KLF1
Cell cycle regulation
和地贫广泛分布于世界热带和亚热带
中国南方高发地区 人群携带率3%-24%
Blood Rev, 2012.
-和-地中海贫血的概况
• 世界上最常见的人类单基因病之一 • 由/-珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病 • 临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TI）和重型 （ TM ） • 地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势
成员
Hb MCVBiblioteka BaiduMCH HbA2 HbF (g/L) (fL) (pg) (%) (%)
地贫
I2: 父亲
129 69.4 21.2 5.3 ─ CD17 / N
I1: 母亲
100 64.8 20.1 4.7 ─ IVS-Ⅱ-654 / N
II1: 先证者
66
51.7 16.0 4.0 38.1 CD 17/IVS-Ⅱ-654
临床特征
地贫 体征
发病 年龄 输血
Hb (g/L)
血液学表型
MCV (fL)
MCH (pg)
HbA2 (%) HbF (%)
0 12.3±3.5 0 90.2±14.2 60.0±5.1 17.9±1.2 6.0±0.7 0.5±1.0
/
0/5 7.5-4.0 0/4 81-104 55.0-7.0 16.7-19.3 5.1-6.9 0.0-2.3
• 同类基因型临床表型差异大 • 修饰基因：影响表型变异
Cold Spring Harb Perspect Med, 2013.
人类-珠蛋白基因组织结构
人类-珠蛋白基因组织结构
Br J Haematol. 1995. Hum Genet. 1996. Am J Hematol. 2000. Haematologica. 2001; 2003. J Clin Pathol. 2004; 2004; 2005. Ann Hematol. 2007; 2011. Blood Cells Mol Dis. 2008; 2010; 2013. Hemoglobin. 2010. BMC Med Genet. 2010. Clin Genet. 2013; 2014.
BMC Med Genet, 2010.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
γβ
地贫携带者合并-三联体增加珠蛋白合成不平 衡 从而加重疾病严重性
Blood 2015; 125;3694-3710
“Reduction of -globin expression may provide an equally plausible approach to ameliorating clinically severe forms of β-thalassemia, and in particular, the very common subgroup of patients with hemoglobin E β-thalassemia that makes up approximately half of all patients born each year with severe β-thalassemia.”
N/N 0/N or +/N +/+ +/0
0/0
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
-thalassemia
(/+)
α
γβ
Normal
-thalassemia (/+)
-地贫导致 / 非 链比例下降, -地贫则引起/ 非 链比例上升
%
血红蛋白转换调节规律
（
）
珠
蛋
白
地贫发病时期
合
成
Nat Med, 2015
地中海贫血表型和基因型的关系
inter ξHVR
3’HVR
5’
2 1
2
1
3’
正常
4个功能性的基因
静止型地贫
3个功能性的基因
轻型地贫
2个功能性的基因
HbH 病 HbBart’s胎儿水肿综合征
1个功能性的基因 0个功能性的基因
地中海贫血表型和基因型的关系
LCR
G A
3’HS1
正常 轻型地贫 中间型地贫 中间型或重型地贫 重型地贫
• -地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使 -珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血(OMIM: #613985)
HBB:OMIM +141900
地贫临床表型与基因型的关系
• 致病基因：疾病发生的分子病因
-地贫： 16p13.3 - -珠蛋白基因突变 -地贫： 11p15.5 - -珠蛋白基因突变
Thalassemia Major (TM) Thalassemia Intermedia (TI) Thalassemia Minor (Trait)
地中海贫血 (地贫)
• -地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使-珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血(OMIM: #604131)
HBA2: OMIM 141850; HBA1: OMIM +141800
地贫
– – SEA / – – SEA / –4.2 – – SEA / –4.2
地中海贫血预防控制操作指南. 人民军医出版社, 2011.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
γβ
地贫合并地贫使珠蛋白合成趋于平衡，从而减轻疾病严重性
中间型地贫: 地贫复合珠蛋白基因三联体
基因型
CD41-42 / N or CD17 / N
血红蛋白转换调节因子
KLF1
MYB
BCL11A
Nat Med, 2015
重要的地贫表型遗传修饰基因
• 珠蛋白基因型
珠蛋白基因突变 珠蛋白基因重复
• HbF的调节基因
Xmn1-G(T)SNP at 11p15 HMIP at 6q23
BCL11A at 2p16 KLF1 at 19p15
中间型地贫: 地贫复合地贫
影响HbF水平的主要遗传因素
BCL11A HMIP
HBG
年龄/性别
KLF1
c.519_525d up CGGCGCC c.895C>G
其他未知基因
环
境
10%
HBB
2p16
6q23
11p15
SNP染色体定位
HMIP
KLF1 BCL11A
19%
%？
19p13
15%
遗传及其他因素的贡献
Curr Opin Hematol, 2009. Blood, 2014. Nat Med, 2015
KLF1在红细胞生成中的多功能性及其作用机制
MEP
Terminal differentiation
KLF1
Cell cycle regulation