安定的工艺合成

绥化学院安定（地西泮）的合成路线设计

学生姓名：***

专业：制药工程

年级： 2013级2班

指导教师：**

绥化学院食品与制药工程学院

1.药品基本信息

安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓；

化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮

化学式：C 16H 13CLN 2O 结构式：

Cl

N N

O

安定（地西泮）具有镇静、抗惊厥等作用。成人失眠、患病需镇静时常用此药。小儿中毒多因误服或止惊时用量过大所致。 安定中毒病人有头晕、头痛、嗜睡、乏力、步态不稳、行走困难、言语含糊不清、反应迟钝、意识模糊、精神错乱等症状，还可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎、视物模糊、尿闭或尿失控等表现。过大剂量中毒病人有血压降低、心跳减慢或心跳停止、呼吸抑制、呼吸不规则甚至窒息、青紫、瞳孔散大、昏迷、抽搐等最后发生呼吸、循环衰竭，还可引起粒细胞减少。

1.2理化性质

为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦。在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。 1.3药理作用

地西泮为长效苯二氮卓类药,苯二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。该类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA ）的抑制性神经递质的作用，GABA 在苯二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。该类药为苯二氮卓受体的激动剂，苯二氮卓受体为功能性超分子（supramolecular ）功能单位，又称为苯二氮卓- GABA 受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀（gating ）功能。GABA 受体激活导致氯通道开发，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮卓类增加氯通道开发的频率，可能通过增强GABA 与其受体的结合

或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮卓类还作用在GABA依赖性受体。

2.研究发展

地西泮在临床治疗中应用范围扩大且疗效确切，但该药属二类精神药品，使用时要根据《麻醉药品和精神药品管理条例》、《处方管理办法》的要求，按照临床应用指导原则使用地西泮，要用二类精神药品专用处方开具地西泮；一般每张处方不得超过7 d常用量，对于慢性病或某些特殊情况的患者处方用量可以适当延长，但医生应当注明理由。地西泮对青光眼、重症肌无力患者慎用。新生儿、哺乳期妇女、孕妇(尤其妊娠开始3个月及分娩前3个月)忌用，粒细胞减少，肝功能不良者慎用。老年人剂量减半，地西泮能增强其他中枢抑制药的作用，若同时应用应注意调整剂量。乙醇能增强本品作用。西咪替丁可抑制本品的排泄，合用时应注意调整剂量。苯妥英钠与本品合用可减少苯妥英钠的代谢而利福平又可增加本品的排泄。长期应用可致耐受与依赖性，突然停药有戒断症状出现。宜从小剂量用起。中毒时一般采用对症治疗和支持治疗。氟马西尼为苯二氮革受体特效拮抗剂，主要能促使苏醒。此外，纳洛酮、毒扁豆碱也有一定对抗作用。临床医师在应用地西泮时要全面了解其作用、不良反应、注意事项、药物相互作用等，做到合理用药。

专家建议，治疗失眠长期服用安定片对身体可能产生较大副作用，应尽量酌减西药的使用，采用中药治疗。在临床治疗上面，采用中药助眠宝、安定片进行中西药综合调治可取得快速、理想的治疗效果。

3.制备安定的合成路线

3. 1制法一：是以苯甲酰氯与对（甲氨基）氯苯为主的合成路线，生成2-甲氨基-5-氯二苯酮再和苄氧羰基甘氨酸，N,N-二环己碳二亚胺，乙酸共同生成地西泮

COCI +

NH

Cl

CH3

ZnCl2

Cl

CH2

NH

CO

CO CH

2NH COO CH

2

CI

CO

N CO

CH3

CH2NH2NH4OH

CI

N

C N

CH3

CO

CH2

<1><

2

>

<3>

<6>

<8><9>

<1>苯甲酰氯

<2>对（甲氨基）氯苯

<3>2-甲氨基-5-氯二苯酮

<4>苄氧羰基甘氨酸

<5>N,N-二环己碳二亚胺

<6>【2-（2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯

<7>乙酸

<8>5-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮

<9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮

工艺技术：

1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g。然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）。然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流。反复倾出上部的水层2～3次。

最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液

中，加热回流17h 。冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2mol·L -1的氢氧化钠溶液中和。将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】

2、将2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】4.5g 和苄氧羰基甘氨酸【4】3.9g 溶于二氯甲烷125ml 的溶液冷却至0℃，在30min 内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g 。反应混合物冷却6h ，于室温放置一夜。为了分解过剩的N ，N-二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ml 的醋酸相混合，搅拌30min ，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。用苯与己烷的混合物再结晶，得[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯【6】。

3、将[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯【6】2.4溶于含有20%溴化氢的醋酸【7】溶液30ml 中，于室温搅拌30min.。慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮【8】。倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1，3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯井二氮杂卓-2-酮，地西泮【9】（DIAP ）。 3.2制法二：

NH

CH 3C

Cl

NOH

ClCH 2COCl

<11>

C

CO Cl

N CH 2CH 3

Cl

NOH NaOH

<10>

<12>Cl

CO

C

N

CH 2

N CH 3H 2/Raney

Ni

地西泮

<13>