安定的生产工艺路线

安定的生产工艺路线

组长：石珍

组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳、

王守亮、王景林

COCI +

NH

Cl

CH3

ZnCl2

Cl

CH2

NH

CO

CO CH

2NH COO CH

2

CI

CO

CO

CH3

CH2NH2NH4OH

N

C N

CH3

CO

CH2

<1><

2

>

<3>

<6>

<8><9>

一、药品基本信息

安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓；

化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮

化学式：C16H13CLN2O

随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎。

二、制备安定的合成路线

制法一：

<1>苯甲酰氯

<2>对（甲氨基）氯苯

<3>2-甲氨基-5-氯二苯酮

<4>苄氧羰基甘氨酸

<5>N,N-二环己碳二亚胺

<6>【2-（2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯

<7>乙酸

<8>5-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮

<9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮

工艺技术：

1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g。然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）。然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流。反复倾出上部的水层2～3次。

最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液中，加热回流17h。冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2mol·L-1的氢氧化钠溶液中和。将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】

2、将2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】4.5g和苄氧羰基甘氨酸【4】3.9g溶于二氯甲烷125ml的溶液冷却至0℃，在30min内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g。反应混合物冷却6h，于室温放置一夜。为了分解过剩的N,N-二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ml的醋酸相混合，搅拌30min，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。用苯与己烷的混合物再结晶，得[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]。

3、将[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]2.4溶于含有20%溴化氢的醋酸[7]溶液30ml中，于室温搅拌30min.。慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮[8]。倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮，地西泮[9]（DIAP）。

A 法：

Cl C

CH 2N CH 3CH NH CH 3

CH 3CO

O CH 3CO N <14><15><16>Cl

C CH 2N CH 3CH CH 3CH 3CO HC Cl

C CH

2

N CH 3CO <17><13>

制法二：

<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟

<11>氯乙酰氯

<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟

<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H ）-酮-4-氧化物化合物

<13>也可以按照下面的各种方法制取：

法： B CH 3C

Cl

NOH

ClCH 2COCl

<11>

C

CO Cl

N CH 2CH 3

Cl

NOH NaOH

<10>

<12>

Cl

CO

C

N

CH 2

N CH 3H 2/Raney

Ni

地西泮

<13>

C 法：

<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟

<11>氯乙酰氯

<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟

<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H ）-酮-4-氧化物化合物 <14>7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物 <15>醋酐 <16>吡啶

<17>7-1-甲基-2-（N-甲基乙酰胺基）-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物

<18>7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物

<19>重氮甲烷 <20>甲醇

<21>6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐

制法三：

Cl

C

N

CH 2

N 3CO

H <18>C

N

CH 2

CO

H <13>

3Cl

C N CH 2O

N H

ClCO

CO CO

<3>

<22>

N

CH 2CO CO

3Cl

C O

N <23>

CO

H 2N NH 2H 2O <24>

地西泮