胰腺癌：现状、困惑与挑战

胰腺癌：现状、困惑与挑战

胰腺癌一-“万癌之王"，其5年生存率只有约7%得现状一直以来就是研究者们关注得热点•胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破;放疗现状为IMRT何SBRT 可用，大分割对局控有优势，但没有共识。免疫治疗始终难以获益,改变免疫微环境为主要措施。

如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础得整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与您一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。

4一、膜腺癌得时间跨度与早期诊断胰腺癌自然发生需要一个漫长得时间:嗾腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿將获得侵润特征，通常需要1 2年时间；发生侵润之后到岀现转移需要7年，从转務到死亡平均历时3年A 胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时，仅有10吃0%获得外科手术切除得机会。该部分病人术后平均生存1 6、9 — 20. 2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20、1-2 3, 6月。局部晚期不可切除得胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除,生存时间可达20、5月。转移性胰腺癌平均生存5—9月。掛以上数字给我们两个重要提示：一就是在肿瘤引起症状之前有一个漫长得隐性肿瘤发展过程,通过健康査体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二就是迄今胰腺癌得治疗少部分可以获得手术机会，非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。d 二、腆腺癌得基因筛査与家族遗传胰腺癌中有约10%得概率具有遗传特征。对家族中有以下综合征得人群开展重点筛査将有益于胰腺癌得早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛査技术，患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。可以已经明确得胰腺癌相关得遗传综合征有：Ml、P-J综合征対应得基因为STK11.对于65—7 0岁该综合征病人想胰腺癌得几率为I 1—36% *血

2、家族性胰腺炎刑应得基因为PRSS1, SPINK1, CFTR,对于到了70—75岁年龄得想者，胰腺癌发病率为4 0—53%.3皿、黑色素瘤一胰腺癌综合征:对应得基因为CD KX 2 a, 到了75岁年龄患胰腺癌得几率为17%.

M.Ly n ch综合征：对应得基因为MLH 1 ,MSH2.到了7 0岁年龄虑胰腺癌得几率为4 %。

A

5、遗传性乳腺一卵巢癌综合征：对应得基因为BRC A1. BRCA2,到了70岁女性恿胰腺癌得几率为1、5%0必

三、胰腺癌得驱动基因与靶向治疗d

胰腺癌得基因谱已经绘制完成，涵盖12个主要信号通路、63个基因变异。发生概率垠多得基因为Kias突变，突变率高达9 0%;T P53突变占50%； SM A D 4异常占50-60%^DK N2A异常占8 0% »

尽管已经淸楚朕腺癌发生发展得关键基因变异，对应得靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意得分子靶向药物提供给胰腺癌患者.

4四、胰腺癌诊疗指南与临床路径A

美国NCCN2015版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌得诊疗指南打临床路径介绍，这里不复赘述。需要特别说明得有以下几点：A

1、可切除性：由于只有五分之一得胰腺癌病人可能有科学意义上肿癥完整切除得机会，判断就是否能够完整切除十分重要。经过治疗决策前详细得影像学检查与分析，有以下情况之一者考虑为不可切除：远处转移肠系膜上动脉包裹＞180,或肿瘤紧贴腹腔动脉干：肠系膜上静脉或

门静脉受累：主动脉或下腔静脉侵润或包裹。A

2、黄疸问题：肿瘤引起胆系梗阻可以引起肝功能显著异常、胆管炎、发热等并发症，宜详细

甄别,适时采用抗感染及植入支架等措施，为后续治疗提供条件。

3、活检问题：血

对于不可切除得胰腺癌，采取化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊断，以免误诊误治. 血

五、胰腺癌常规治疗与疗效评价

泌、局限期胰腺癌术后辅助性治疗恥胰腺癌辅助性化疗通常采用吉西她滨或氟尿瞪喘，两者生存时间没有差别，前者副作用略占优势。有文献提示口服氟尿喃呢类药物（替吉奧）较吉西她滨有更高得两年生存率。术后同步放化疗虽然也列入指南之中，价值不大。20 14年J NCI发表了一篇大样本临床研究结果，发现hENTl高表达得胰腺癌接受吉西她滨治疗更容易获得生存时间得延长,而该项标志对氛尿喘喘得疗效没有提示作用。因此，作者建议对hE NT1高表达者应采用吉西她滨治疗，低表达者推荐氟尿喘呢。A

2、局部晚期不可切除胰腺癌得治疗：必必该期胰腺癌通常采用化疗或同步放化疗模式进行治疗.化疗方案主要根据体力状况参考晩期胰腺癌得方案。一项1128例15个随机研究得汇总分析表明,若以生存时间为观察终点，同步放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有显著性差别a A

3、晚期胰腺癌姑息性治疗R

该期以化疗为主，吉西她滨虽然为最常用得药物，近年发现该药与口服氛尿喘碇（替吉奥）疗效类似。三药联合（氟尿喘唳+伊立替康+奧沙利舘）虽然可以获得1 1、1个月得生存时间，ni -N级卄脇抑制等毒副作用得发生率也很高；吉西她滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药治疗，平均生存时间为8、5个月，优于单纯吉西她滨得6、7个月。

综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢，长期以来没有突破新进展。所以，美国NCCN胰腺癌指南对备期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设il得临床试验.

六、胰腺癌个体化治疗得新模式＞

几乎所有人类肿瘤治疗新技术或者新得靶向药物均尝试用于胰腺癌得治疗，不幸得就是，任何单一药物或简单得治疗组合均没有获得有临床意义得结果。深入了解胰腺癌得组织结构特点，剖析治疗困难得原因所在，利用当今得临床治疗手段，设计出一套具有内在协同机制得整体治疗新模式，将就是可预测未来胰腺癌最值得探索得新方向。皿1、化疗得附加作用：除了细胞毒作用以外，某些化疗药物如环磷酰胺、吉西她滨在恰当得剂量下可以通过抑制调节性T细胞得活性发挥免疫增强作用，药物引起得细胞凋亡也可以促进抗原得释放。

2、放疗得附加作用:

低剂量放疗如仅接受2、0 Gy得照射，可以调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织中聚集并发挥免疫抗肿瘤效应;f氐剂量放疗对部分化疗药物也有协同效应。必3、免疫治疗得困惑与希望：

免疫治疗得范畴很宽泛，目前人们多集中于免疫卡控点抑制剂领域，遗憾得就是单一靶点得治疗如采用PD—1或PD—Ll抗体均没有显示对胰腺癌得疗效"2胰腺癌治疗现状：迄今为止，找不到一种单一高效得治疗方法：有必要建立一种兼顾苗斗学依据^^“临床应用档得治疗新模式.A 我们得个体化整合治疗模式：

在充分了解胰腺癌自身特点与治疗难点得基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体化