靶向药物与纳米技术在新药研发中的应420

MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量 Abraxane与Taxol（30mg/kg）疗效比较
Tumor volume (mm3)
2000
Connttrrooll
1750
ABbIr-a0x0a7n3e03m0 gm/kgg//kdgo/sdeose
1500
Taxooll 3300 mmgg/k/kgg/d/doosese
紫杉醇白蛋白纳米粒
Nanoparticles
☆ 白蛋白纳米粒特点：
白蛋白亲水性 水中可自组装纳米粒 疏水区与紫杉醇弱结合 冻干制剂优良骨架 对药物有稳定作用 白蛋白生物学功能
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1.5
等剂量Abraxane 与 Taxol 在荷瘤裸鼠组织分布的比较
MX-1荷瘤裸鼠20mg/kg（n=5)，给药1h后
1.0
P<0.008(所有组织）
0.5
紫杉醇含量比例(ABX/Taxol )
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0.0 肿瘤 肌肉
心脏 肾脏
肺
正常组织
脾脏 血液
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龚大春 教授，博士，博士生导师
三峡大学科技处 中国生物化学专业委员会 国家自然基金委员 中国生物工程学会 中国微生物学会 中国药剂学会
副处长 常委委员 评审专家
会员 会员 会员
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三峡大学/药物制剂研究所 China Pharmaceutical University 靶向药物与纳米技术在新药研发中的应用 三峡大学 龚大春
相关机制：靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，控 制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞
特点：专属性强，副作用小；风险大，机制尚待明确，价格高
按药物作用位置和方式不同分类：
1、作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等； 2、作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等； 3、抗体引导药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg等
注射用紫杉醇（白蛋白结合型) Abraxane
紫杉醇
白蛋白
平均粒径 = 130 nm
电子显微镜下的纳米粒图
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☆ Abraxane 毒性较低
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Abraxane 在小鼠的半数致死剂量（LD50）比 Taxol 高约1.5倍 Abraxane 在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻
疾病治疗的主要靶向手段
介入疗法（临床医学领域，肌体创伤，物理植入） 靶向药物（药物化学领域，分子修饰，新物质发现） 靶向制剂（药物制剂领域，运载手段，新载体发现）
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◎
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靶向治疗的发展方向
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三、新药研发与案例
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◎ 理想的靶向制剂应具备：
定位浓集 控释 无毒可生物ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ解
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◎
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1250
1000
750
500
250
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
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☆ Abraxane 毒性降低
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Tumor volume (mm3) Tumor volume (mm3) Tumor volume (mm3)
通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输体系，有助于 实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低到较低的水平。
从临床治疗角度而言，实现肿瘤的低毒性治疗具有划时代的意义。
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◎ 重要纳米载体
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◎ 紫杉醇脂质体（被动靶向制剂）
Liposomes
脂质体=类脂小球=液晶微囊 药物被包封于类脂质双分子层内 微型泡囊（主要膜材：磷脂+胆固醇） 肿瘤靶向性：RES+EPR →细胞膜亲和性
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◎
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1200 1000
800 600 400 200
0 0
等毒性剂量Abraxane与Taxol对不同荷瘤裸鼠的疗效比较 (每组N = 5， IV qd x 5 days)
Lung
Control
Abraxane 30 mg/kg/dose
Taxol 13.4 mg/kg/dose
Prostate
Control
肿瘤疾病：组织—→细胞—→分子结构
组织部位：血液—→肝、肾脏等—→脑、骨髓等
方法和手段：手术（微细病灶？转移问题？）—→药物（单抗药物、
TDS、基因等）
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二、纳米技术概述
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0
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☆ Abraxane 作用机制探讨
Abraxane通过其药物中的白蛋白、组织细胞膜上的白蛋白受体 （Gp60）、胞膜上的窖蛋白（Caveolin-1)，以及肿瘤组织中的 SPARC，使其紫杉醇更容易地聚集在肿瘤组织中
特点：最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用，尤其适用 于癌症化疗。成本高，风险低（疗效明确）
基本分类：
1、被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征，RES效应） 2、主动靶向制剂：表面修饰（单抗定位） 3、物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、栓塞性微球等
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脂质体：磷脂+胆固醇（注射用紫杉醇脂质体） 白蛋白纳米粒：人血清白蛋白为载体（内源性、提高免疫功能等）
☆ 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）Abraxane 高分子胶束：具有双亲分子特征（全合成或天然材料修饰） 脂质纳米粒：脂质材料为载体（来源广泛、价廉易得） 其他：纳米乳、纳米囊、纳米球等
☆ Abraxane 肿瘤靶向性
荷瘤小鼠接受等剂量Abraxane或Taxol后 肿瘤组织紫杉醇含量的比较
Abraxane = 133 X Taxol
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☆ Abraxane 疗效提高
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纳米技术 系指在0.1~100纳米的尺度里，研究物质的电 子、原子和分子内的运动规律和特性的一项崭新技术。
物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的特性，而利 用这些特性制造具有特定功能的药物，称为纳米药物。
药物纳米载体 是以纳米颗粒（几十~几百纳米）作为药 物载体，将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在 其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在 细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物 输送和基因治疗。
1500
Abraxane
30 mg/kg
1000
Taxol 20 mg/kg
25
50
75
1500
Days postimplant
500
1000
0 0 10 20 30 40 50 60 70
Days postimplant
500
Ovarian
Control
Abraxane 30 mg/kg/dose Taxol 13.4 mg/kg/dose
TDDS/TDS）: 命中目标的药物制剂（靶向制剂） 靶向治疗（targeting therapeutics）：命中目标的治
疗方法或手段
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◎ 靶向药物
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定义：根据病变或靶（肿瘤）组织、细胞、分子的生物学特征差异， 研发具有命中目标的药物分子统称为靶向(治疗)药物
1. 安全性的影响：严重过敏反应；神经毒性；骨髓抑制（协同作用）等 2. 有效性的影响：剂量受限制；非线性消除；量效关系不易预测等 3. 稀释不稳定性：存在药物析出的风险（长时间放置） 4. 使用不方便性：需使用特殊的输液导管，并滴注时间较长（3小时）
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Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.
？……
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◎ 靶向制剂
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定义：靶向制剂属于第四代药物制剂，系指载体将药物通过局部给 药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或 细胞内结构的给药系统。俗称导弹药物
历史：靶向制剂的概念是Ehrlich P在1906年提出，至今已100多年。 上世纪70年代末80年代初，相关人员即开始较全面地研究。
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☆ Abraxane 肿瘤靶向性
Abraxane 在肿瘤组织中的分布较正常组织高;
移植了MX-1人乳癌组织的裸鼠接受等剂量的Abraxane 或Taxol 后， 裸鼠乳癌组织内的紫杉醇浓度Abraxane 组比Taxol 组高1.33倍。
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内容提要
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一、靶向药物概述 二、纳米技术概述 三、新药研发与案例
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一、靶向药物概述
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靶（target）：目标、标的 靶向（targeting）: 作用于目标 = 命中目标 靶向药物（targeting drug）: 命中目标的药物分子 靶向给药系统（targeting drug delivery system，
紫杉醇及其临床用制剂
紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、非 小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、淋巴瘤等都显示出较肯定的临床 疗效。
紫杉醇不溶于水,目前在临床上使用的紫杉醇注射液Taxol以聚氧乙 烯蓖麻油和无水乙醇作助溶剂（约1：1比例）。无靶向作用特征
聚氧乙烯蓖麻油本身具有生物学效应：
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肿瘤靶向治疗新技术
研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能够从高通透 性的肿瘤血管中渗出(EPR效应)，进入肿瘤组织，集中在肿瘤周围。
一些纳米颗粒经过表面修饰会产生很高的抑制肿瘤生长的效果，但 没有可检测到的细胞毒性和体内毒性，其效果已经在肝癌、乳腺癌 和胰腺癌动物模型上得到证实。