乙酰胆碱酶抑制剂
中草药中乙酰胆碱酯酶抑制活性的筛选
中草药中乙酰胆碱酯酶抑制活性的筛选张东博;任晋【摘要】阿尔茨海默病是一种慢性中枢神经系统退行性疾病,是老年痴呆的主要类型.对于该病的治疗,一个有希望的策略是乙酰胆碱酯酶抑制剂的使用.为了寻找潜在的、高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂,5种中草药的生物碱提取物的乙酰胆碱酯酶抑制活性通过经典的Ellman比色法被评价.结果表明,元胡与黄柏的生物碱提取物显示了显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其余3种中草药的生物碱提取物显示了非常弱的乙酰胆碱酯酶抑制活性.结果暗示,从中草药的生物碱提取物中筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂是可行的,能够为开发治疗阿尔茨海默病的新药提供有用的先导化合物.【期刊名称】《甘肃科技》【年(卷),期】2010(026)019【总页数】2页(P172-173)【关键词】阿尔茨海默病;筛选;乙酰胆碱酯酶抑制活性;Ellman比色法【作者】张东博;任晋【作者单位】兰州理工大学,甘肃,兰州,730050;兰州理工大学,甘肃,兰州,730050【正文语种】中文【中图分类】R971阿尔茨海默病 (AD)是一种发生于老年和老年前期以进行性神经退化为特征的大脑退行性疾病。
伴随着全球老龄化人口的增加,AD的发病率呈逐年上升的趋势[1]。
对于该病的治疗,目前最有效的手段是乙酰胆碱酯酶抑制剂的使用[2,3]。
现有的几个高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂,像石杉碱甲[4]、加蓝他敏[5]均源自于药用植物。
这暗示,对于乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选,中草药是极具价值的资源之一。
为了寻找潜在的、高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂,本文通过改进的 Ellman比色法[6,7]对 5种中草药的生物碱提取物进行了乙酰胆碱酯酶抑制活性的评价。
1.1 供试药材元胡 (Corydalis humosa),黄柏 (Bark of Phellodendron amurense),鸡骨草(Abrus cantoniensis),龙葵草 (Solanum nigrum),草乌 (Aconitum vilmorinianum),以上药材均购买自兰州黄河药材市场安宁医药公司复兴厚药庄,由兰州理工大学生命科学与工程学院杨林副教授鉴定。
药品生产技术《乙酰胆碱酯酶抑制剂简介》
乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶〔AChE〕是体内Ach迅速水解而作用消除所必需的酶，1分子乙酰胆碱酯酶每分钟水解105分子的ACh。
在AChE中，由谷氨酸-组氨酸-色氨酸〔Glu-His-Ser〕构成的AChE 催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。
首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基氧的亲核性增加〔图1〕，进攻乙酰胆碱的羰基氧，形成过渡态A〔图2〕。
此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。
AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。
乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。
这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯B更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，那么AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。
如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复活，那么为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。
胆碱酯酶抑制剂假设与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。
因此这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的，除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和毒剂。
乙酰胆碱酶抑制剂乙酰胆碱酶抑制剂〔AChE inhabitors〕，又称为抗胆碱酯酶药，是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用的药物，它与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大量堆积，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
因其不与胆碱受体直接作用，属于间接抗胆碱酯药。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。
临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂分为：生物碱类〔如毒扁豆碱〕、季铵类〔如溴新斯的明〕、叔胺类〔如盐酸多奈哌齐〕、其他类。
神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展
神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）作为一种慢性进行性神经退行性疾病，对老年人的健康产生了巨大影响。
目前尚无有效的治愈方法，因此针对阿尔茨海默病的药物研究成为科学研究的热点之一。
在过去的几十年里，神经递质与阿尔茨海默病之间的关系得到了广泛的关注，并已取得了一些重要的研究进展。
本文将重点介绍神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展。
一、乙酰胆碱酯酶的作用机制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）是一种重要的酶类分子，它在神经系统中起着调解神经冲动传递的作用。
AChE主要负责降解神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），以维持神经递质的平衡。
在阿尔茨海默病患者中，AChE的活性降低，导致乙酰胆碱的浓度升高，而乙酰胆碱正是与学习记忆等高级脑功能密切相关的神经递质。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs）是被广泛研究和应用于阿尔茨海默病治疗的药物。
它能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加乙酰胆碱的浓度，弥补神经递质乙酰胆碱的缺乏，改善神经信号传递，达到改善阿尔茨海默病症状的效果。
三、典型的乙酰胆碱酯酶抑制剂目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂主要分为三个代表性类别：多巴胺氨基酸酶抑制剂、3-羟基-3-甲基-戊二酰胺酮（Tacrine）、吗啡类似物抑制剂和邻菲类似物抑制剂。
这些药物作用于不同的神经递质受体，并通过不同的机制改善阿尔茨海默病患者的认知、行为和日常生活能力。
四、研究进展与未来展望在乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究中，人们已发现了一些具有潜力的新药物，如Donepezil、Rivastigmine和Galantamine等。
这些药物在临床实践中证实了其对阿尔茨海默病的治疗效果，并广泛应用于临床治疗中。
乙酰胆碱酯酶抑制
好、试剂消耗少、准确度高，尤其适用于如中药
粗提取液等混合化合物样品中乙酰胆碱酯酶抑制 剂的筛选和临床快速诊断与乙酰胆碱酯酶相关的 疾病。
4、核磁共振法
它是一种利用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑
制剂的方法，其特征在于，它通过测定作为底物的
试样化合物的溶剂中，加入乙酰胆碱酯酶，是乙酰
能力丧失。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶， 在胆碱能突触间，该酶降解乙酰胆碱，终止神经递质对突 触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。 胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶和丁酰
胆碱酯酶。胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙
酰胆碱的缺失、神经信号传递失败，目前对老年痴呆的药 物治疗主要是通过抑制 AChE 来提高患者体内的乙酰胆碱 水平。医学治疗上多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制 AChE 活性，延缓 ACh 水解的速度，提高突触间隙 ACh 的水平， 从而发挥对 AD 的治疗作用。
乙酰胆碱酯酶抑制剂
一、阿尔茨海默病 二、植物中天然乙酰胆碱酯酶抑制剂筛选进展
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测方法
1、TLC生物自显影法
2、Ellman法
3、电泳介导的微量分析法 4、核磁共振法 5、分子筛选法 6、其他
一、阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)即 老年性痴呆症，是以进行性痴呆为特征的大脑退 行性变性疾病，是最常见的与年龄有关的神经衰 退症，严重影响患者的认知功能、记忆功能、视 空间功能、社会生活能力、个人生活能力和情感 人格等。随着世界老年人口的急速增长，AD发病 人数也逐年增多，目前，全世界约有一千七百到 二千五百万的人患有此病。在65岁人群中AD发病 率为10％，75～84岁人群AD发病率为19％，而85 岁人群中AD发病率比65～70岁人群的发病率高出 14倍。我国的AD患者已超过500万。AD已成为继心 脑血管疾病和恶性肿瘤之后，威胁人类健康的 “第三大杀手”。
重症肌无力的治疗药物有哪些
重症肌无力的治疗药物有哪些什么是重症肌无力？重症肌无力（Myasthenia Gravis，简称MG）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要特征是肌肉无力和疲劳。
这种疾病主要影响神经肌肉接头，导致神经肌肉接头的功能异常，使得肌肉不能有效地收缩。
重症肌无力可影响全身各个部位，包括眼睑、面部、喉咙、四肢和呼吸肌等。
重症肌无力的治疗药物重症肌无力是一种慢性疾病，治疗的目标是减轻症状、提高生活质量和预防并发症。
下面是一些常见的重症肌无力治疗药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的主要药物类别，它们通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在神经肌肉接头的浓度，从而增强神经肌肉传递。
以下是常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂：1.硫唑嗪（Pyridostigmine）：是一种常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可有效增加乙酰胆碱在神经肌肉接头的浓度。
它常用于轻度和中度重症肌无力患者的治疗。
不过，硫唑嗪的作用时间较短，通常需要多次给药。
2.新斯的明（Neostigmine）：也是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，与硫唑嗪相似，可用于重症肌无力的治疗。
免疫抑制剂免疫抑制剂是重症肌无力治疗中的另一个关键药物类别。
它们通过抑制免疫系统的活性，减少自身免疫反应，从而减轻重症肌无力的症状。
以下是常用的免疫抑制剂：1.糖皮质激素（如泼尼松 Prednisone）：糖皮质激素是一种常用的免疫抑制剂，可抑制免疫系统的活性，减少自身免疫反应。
它常用于重症肌无力患者的长期治疗。
不过，长期使用糖皮质激素可能会引起一些副作用，如骨质疏松和免疫抑制性感染等。
2.免疫抑制剂（如环孢素 Cyclosporine、吗替麦考酚酯Mycophenolate Mofetil）：这些药物能够抑制免疫细胞的活性，减少自身免疫反应。
它们通常作为辅助治疗或替代治疗，用于那些对糖皮质激素不敏感或不能耐受的患者。
三环抗抑郁药物三环抗抑郁药物在重症肌无力的治疗中也有一定的作用，尤其是对那些伴有情感障碍和抑郁症状的患者。
achei作用机制
achei作用机制AChEI，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨海默病（AD）等神经认知障碍疾病的主要药物之一。
它的作用机制相当复杂，但核心在于通过不同途径增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
首先，AChEI可以通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解。
乙酰胆碱是一种重要的神经递质，在学习、记忆和认知过程中起着关键作用。
然而，乙酰胆碱酯酶会迅速降解乙酰胆碱，导致其在突触间隙中的浓度降低。
AChEI通过与乙酰胆碱酯酶结合，可逆性地抑制其活性，使乙酰胆碱在突触处积累，从而延长和增强乙酰胆碱的作用。
其次，AChEI还可以通过其他途径增加乙酰胆碱的浓度。
例如，一些药物可以直接作为乙酰胆碱前体，被神经元摄取后转化为乙酰胆碱，从而增加其在突触间隙中的浓度。
此外，一些药物还可以通过激活突触后胆碱能受体来增强乙酰胆碱的效应。
AChEI在神经认知障碍疾病中的应用已经得到了广泛的研究和验证。
多奈哌齐、艾斯能和加兰他敏等药物已被美国和欧洲批准用于轻中度AD的治疗。
这些药物不仅能够改善AD患者的认知功能，还可以改善轻中度帕金森病和路易小体痴呆患者的认知功能，并对痴呆患者伴发的行为和精神症状有一定的改善作用。
然而，需要注意的是，AChEI并非适用于所有神经认知障碍患者。
对于某些患者，如肝功能受损者，使用某些AChEI药物可能会增加不良反应的风险。
因此，在使用AChEI之前，医生需要对患者进行全面的评估，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
AChEI通过抑制乙酰胆碱酯酶等机制增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
在神经认知障碍疾病的治疗中，AChEI已经成为了一种重要的治疗手段。
然而，在使用这些药物时，需要充分了解其作用机制和不良反应，并根据患者的具体情况进行个体化的治疗。
AChEI（乙酰胆碱酯酶抑制剂）的副作用通常与其作用机制有关，即增加突触间乙酰胆碱的浓度。
这些副作用可以大致分为毒蕈碱样副作用和烟碱样副作用。
药物化学第5章 外周神经系统药物题库
第5章外周神经系统药物选择题每题1分氨基甲酸酯三部分。
下面是局部麻醉药物从先导化合物可卡因到普鲁卡因的发展过程，在这个结构变化过程中使用了药物修饰改造的_________方法(a)生物电子等排体；(b)前药原理；(c)软药原理；(d)找出基本药效团，进行结构简化。
局部麻醉药物盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因相比，利多卡因麻醉作用要比普鲁卡因强2倍，主要原因是__________(a)盐酸普鲁卡因含有氨基，与受体结合时，因为氢键而作用更强(b)盐酸利多卡因含有酰胺键而盐酸普鲁卡因含有酯键(c)盐酸利多卡因除了含有酰胺键而比盐酸普鲁卡因的酯键难水解外，且含有距离酰胺键很近两个邻位甲基空间位阻障碍，加大酰胺键水解难度。
(d)盐酸普鲁卡因分子量没有盐酸利多卡因大氯贝胆碱是M受体激动剂，与乙酰胆碱结构上主要差异是________(d)-S->-O->-NH->-CH2-局部麻醉药Ar-CO-X-(C)n-N<的基本骨架中，X为以下哪种电子等排体时局部麻醉作用最强_______(a) -NH- (b) -CH2- (c) -S- (d) -O-(a) 1-2个 (b) 2-3个 (c) 3-4个 (d) 4-5个Ropivacaine的化学结构是_______。
沙丁胺醇的化学结构为_______下列叙述中与Dobutamine不符合的是_______甲基多巴的化学结构为_______下列药物中，属α2-受体激动剂的是_______苯海拉明属于_______化学结构类型药物。
(c) 顺式几何异构体 (d) 反式几何异构体根据H1受体拮抗剂的构效关系判断下列_______药物是用于临床治疗的抗过敏药物。
下列______化合物具有明显中枢镇静作用。
第5章外周神经系统药物填空题1 每空1分填空题2 每空1分填空题2 每空1分第5章外周神经系统药物概念题每题2分第5章外周神经系统药物问答与讨论题每题4分The pharmacophore（药效团）of cocaine is shown below. Explaining why acyclic analogueswhich are simpler than cocaine to be expected to retain activity 可卡因是非常刚性的结构，而非环状分子普鲁卡因是带有几个可旋转键的柔性链的开环化合物（1分）。
农用乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
乙 酰 胆 碱 酯 酶 ( ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅꎬ ＡＣｈＥꎬ
磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂的主要作用靶标ꎮ 这
剂ꎮ 综述了有机磷和氨基甲酸酯类、部分生物碱类抑制剂ꎬ以及一些选择性的新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展ꎬ以
期为安全的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研制提供参考ꎮ
关键词: 乙酰胆碱酯酶ꎻ有机磷ꎻ氨基甲酸酯ꎻ生物碱类ꎻ选择性抑制剂
ＤＯＩ:１０.３９６９ / ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣２３４１.２０１７.０２.０８
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
且可用来治疗重度抑郁症ꎮ 研究发现ꎬ在重度抑
郁症辅助治疗过程中ꎬ石杉碱甲 Ａ 有助于快速缓
解经常伴随重度抑郁症的认知症状 [１６] ꎮ 石杉碱
甲与 ＡＣｈＥ 活性部位水解较慢ꎬ使 ＡＣｈＥ 活性受
到抑制ꎬ产生拟胆碱作用ꎬ对乙酰胆碱酯酶具有竞
争性抑制和非竞争性抑制的混合抑制作用 [１７] ꎮ
Ｒａｖｅｓ 等 [１８] 在 １９９７ 年报道了 ＴｃＡＣｈＥ￣ＨｕｐＡ
药和植物保护等方面ꎮ
乙酰胆碱酯酶是占农药市场较大比重的有机
类杀虫剂的作用机理是与 ＡＣｈＥ 活性位点的丝氨
ＡＣｈ 在胆碱能神经末梢堆积产生拟胆碱作用ꎬ抑
制正常的神经转导ꎬ从而使整个生理生化过程失
调ꎬ并受到破坏ꎬ最终造成昆虫的死亡ꎮ ＡＣｈＥ 抑
制剂还可以用于治疗阿尔茨海默症、重症肌无力
和青光眼等疾病ꎮ 人畜等的 ＡＣｈＥ 活性位点处都
药用植物中乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
酒石酸庚基毒扁豆碱 ( Ep tastigm ine) 为毒扁 豆碱的亲脂性衍生物 பைடு நூலகம்能适度抑制血浆及红细胞 内的乙酰胆碱酯酶活性 。疗效强于毒扁豆碱 ,酶 抑制 时 间 可 达 24 h, 毒 性 仅 为 毒 扁 豆 碱 的 1 /60[ 15 ] 。
图 3 毒扁豆碱及衍生物的结构 F igure 3 Structures of physostigm ine and its der iva tives
·80·
云南化工 2006年第 6期
1. 2 加兰他敏 加兰他敏 ( Ga lan tham ine, 图二 ) 是从石蒜科
植物中分离得到的一种生物碱 ,主要来源于黄花 石蒜 (L ycoris au rea ) 、石蒜 (L. rad ia ta ) 及白水仙 (N a rcissus papy raceus) 鳞 茎 、夏 雪 片 莲 (L eucojum aestivum ) 、雪片莲 (L. vernum ) 、沃氏雪花莲 ( Ga2 lan thus w oronaw ii) 的 叶 、球 茎 、克 氏 雪 花 莲 ( G. k rasnovii) 、雪花莲 (G. n iva lis)的全草 、斯特伦伯石 蒜 (S ternberg ia sicu la ) 球茎和波斯石蒜 (U ngern ia spira lis)叶等 [ 7 ] 。加兰他敏是一种可逆性乙酰胆 碱酯酶抑制剂 , 能刺激烟碱受体 ,提高胆碱功能 和记忆 [ 8, 9 ] ,其疗效与他克林相似 ,稍弱于毒扁豆 碱 ,有效时间长 ,半衰期 5～6 h,不良反应少 ,且无 肝毒性 [ 10 ] 。薛寿儒等报道 ,分别应用加兰他敏胶 囊和吡拉西坦胶囊治疗 37 例老年痴呆和单纯性 记忆障碍 ,加兰他敏组总有效率达 70% ,而吡拉 西坦胶囊组总有效率仅达 40% [ 11 ] 。
笔者通过大量查阅文献总结出乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有三大类来源
笔者通过大量查阅文献总结出乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有三大类来源，①植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂②人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂③微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
其中众多研究发现植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效成分主要为生物碱类，萜类和香豆素类结构类型的化合物。
人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的主要来源则是对于天然的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于一些基团的替换和增添删减，来提高其有效成分的活性。
微生物来源目前属于不太成熟阶段，相应的文献介绍相对较少，较为显著的是日本的科技工作者开始进行从微生物来源的AChE抑制剂筛选工作，Izawa等首先报道从淡紫灰链霉菌中分离的AChE抑制剂cyclophostint［１］，Omura等报道了从青霉和曲霉中分离的一组化合物arisugacins和territrems对AChE有抑制作用［２］。
下面就笔者及其小组成员的发现进行综述。
1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测方法最初的乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测是通过对临床标本采用肠道浴的药理学技术方法，但是该方法的实验周期长，所使用的动物组织和试剂都较昂贵。
因此，该方法已经被灵敏的化学方法取代。
如Ellman等[5]研究的方法就得到广泛的使用，该方法操作简单、耗费低、灵敏度和专属性高，不易产生假阳性，是一种快速测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法。
其原理为：乙酰胆碱酯酶水解底物丁酰硫代胆碱(acetylthiocholine)，生成的产物硫代胆碱再与显色剂二硫二硝基苯甲酸(DTNB)[5，5’一dithiobis一(2一nitrobenzoic acid)]反应生成在410nm 处有特征吸收的化合物2一硝基一5一巯基苯甲酸(5一thi0—2一nitrobenzoic acid)，通过测定410 am处的吸光度的增量可以间接测定乙酰胆碱酯酶的活性。
硫代乙酰胆碱+H2O→AChE→乙酸+硫代胆碱+二硫二硝基苯甲酸→2一硝基一5一巯基苯甲酸当该技术首次报道出来后，利用可见分光光度计和酶标仪测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性得到广泛应用。
一类新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的研发
广东化工 2012年第15期· 118 · 第39卷总第239期一类新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的研发周亚耀1，闻环2，宋化灿2(1．广东中科药物研究有限公司，广东广州 510660；2．中山大学化学与化学工程学院，广东广州 510660)[摘要]文章利用中药天麻的活性成分对羟基苯甲醛为起始原料，设计合成出一系列2-取代-2-〔2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺基〕乙酸甲酯衍生物。
其中化合物4b和4i的乙酰胆碱酯酶抑制活性比临床用药加兰他敏更强，且对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶表现出高度的选择性。
[关键词]乙酰胆碱酯酶抑制剂；对羟基苯甲醛；2-取代-2-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺基)乙酸甲酯衍生物[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0118-02Synthesis of a New Class of Inhibitors of AcetylcholinesteraseZhou Yayao1, Wen Huan2, Song Huacan2(1. Zonk Drug R&D Limited, Guangzhou 510660；2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510660, China)Abstract: A new class of inhibitors of acetylcholinesterase (methyl 2-(2-(4-formylphenoxy)acetamido)-2-substituted acetate derivatives) is described. Compounds 4b and 4i were found to be more potent than galanthamine in inhibiting acetylcholinesterase.Keywords: AChE inhibitors；4-Hydroxybenzaldehyde；methyl 2-(2-(4-formylphenoxy) acetamido)-2-substituted acetate阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种在老年期发生的以进行性痴呆为主要特征的神经元退行性变疾病。
抗老年痴呆药_乙酰胆碱酶抑制剂进展
３ 制备应用
代基或 Ｃ 环稠和等。他克林的脂肪环改造中以 １－ 羟 基他克林（维那克林）为好，它比他克林抗乙酰胆碱的
第３期
郭盈杉 张忠敏：抗老年痴呆药—— —乙酰胆碱酶抑制剂进展
·１５·
Hale Waihona Puke 作用更强，而副作用较小。此外还有卤代物，如由氟、 氯、溴等取代的化合物。
２． １． ３ 侧链氨基改造 在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯乙酰基、环丁
２ 他克林的合成方法［１－３］
以邻氨基苯甲酸为原料与环己酮反应，经氯代、 氨解得他克林；以靛红为原料经羟肟化、裂解后再与 环己酮反应得他克林。
２． １ 他克林的改造［４－７］ ２． １． １ 苯环改造
Ａ 环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩环、吡唑 环、吡啶环、氢化呋喃环、二口恶嗪环等。
２． １． ２ 环己烷改造 即 Ｃ 环的改造，缩环与扩环或者在环系上连有取
Ａｘｏｎｙｘ 公 司 的 ＡＣｈＥ 抑 制 剂 芬 赛 林 （ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）是近期开发出的乙酰胆碱酯酶抑制剂， 它既能减轻 ＡＤ 症状，又能延缓疾病的发展。该药可减 少涉及脑内变性的 β－ 淀粉样蛋白的形成。２００２ 年 ４ 月临床前资料报告提示，该药可降低淀粉样蛋白前体 的合成，从而减少 β－ 淀粉样蛋白的形成。芬赛林优 于现有的 ＡＣｈＥ 抑制剂，具有副作用小（特别是胃肠道 副作用），半衰期短等优点［１３］。此外，武田公司也在开 发一种新的 ＡＣｈＥ 抑制剂扎那哌齐（ｚａｎａｐｅｚｉｌ），也可 能延缓疾病的发展，可能是通过抑制神经元生长而延 缓疾病的发展。
乙酰胆碱酯酶抑制剂
3、随着科学的发展、仪器的进步及人们对 AD的认识的深入，相信在不久的将来此类疾 病必将有重大的突破。
Page 11
11
上海应用技术学院
乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展
Page 1
班级：2014级化工4班 专业：制药工程 学生：芮银、陈祎桐、康满 满
1
综述内容
一、背景介绍
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用及来源
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选方法
四、总结
Page 2
2
背景介绍
阿兹海默症
Page 3
神经传播
3
乙酰胆碱酯酯酶抑制剂的来源
Page 7
曲霉
7
乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选方法
基于比色法的Ellman’s法
硫代乙酰胆碱 + 水 2-硝基-5-硫基苯甲酸
乙酰胆碱酯酶
乙酸 + 硫代胆碱 + 二硫二硝基苯甲酸
Page 8
8
乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选方法
荧光显色法
乙酰胆碱酯酶 水解
没有荧光效应的底物
有荧光效应的水解பைடு நூலகம்物
试卤灵酯、吲哚乙酸酯、1-甲基-7-乙酰基喹啉、α或β-乙酸萘酯等
一、植物来源（生物碱类）
NH
O
H 2N
千层塔
Page 4
石杉碱甲
4
乙酰胆碱酯酯酶抑制剂的来源
OH
O H 3CO
H
H
N CH3
石蒜花
Page 5
加兰他敏
5
乙酰胆碱酯酯酶抑制剂的来源
一、植物来源（萜类）
COOH
HO
丹参
Page 6
二氢丹参醌
乙酰胆碱酯酶抑制剂幻灯片
本实验采用的1％甲酸－三乙胺的比例为100：4。
色谱条件 色谱柱：Hypersil ODS2 C18 4.6mm×50mm
5um 检测波长：426 nm 流速：1 ml/min 进样量：20μL 流动相：甲醇；1 ％甲酸－三乙胺＝100：4；30
mmol/L十二烷基苯磺酸钠 采用以下淋洗梯度进展别离测定
得更多有用信息
• 实现了各种色谱方法的联用 • 开展了多维薄层色谱法别离同分异构体，
同时在薄层板上检测其生物活性
第二局部 实验
• 研究体系 • 仪器 • 试剂 • 实验方法
2.1 研究体系
主要合成路线
H3CO OOH
H3CO OOH
OHOOH dimethyl sulfate
H3CO O CH2Br
2.42高效液相色谱法分离测定混合物
条件优化
pH的影响
结论：在不加入其它改善 剂时，随着pH值的变化， 面积及保留时间几乎没有 什么变化；但pH越大， 造成的拖尾现象越严重。 因而，小的pH有利于分 离。
离子对试剂的影响
改变十二烷基苯磺酸钠溶液的浓度，按照同一梯度进行 测定。观察其浓度对于分离的影响。
OHOOCH3
NH2CH2CH2CH2N(CH3)2
H3CO O CH2N(CH3)2(CH2)3NH2Br OHOOCH3
HO O CH3
H3CO O CH2Br H3CO OOCH3
H3CO O CH2N(CH2)2(CH2)3NH2Br H3CO OOCH3
HO O CH2Br
HO O
CH2N(CH2)2(CH2)3NH2Br
实验结果
混合物经二维TLC的分离结果
最小检测量的测定结果 1：2 mmol/L 2:1 mmol/L 3:0.5 mmol/L 4: 0.2 mmol/L 5:0.1 mmol/L 6:0.05 mmol/L
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。
能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh不致被AChE水解，导致ACh浓度增高，使ACh的作用延长并增强。
因此是间接的拟胆碱药。
根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。
（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制
生物碱，季铵类，叔胺类。
毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE 慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。
毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。
对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。
一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。
氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。
加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。
众多研究发现一些具有乙酰胆碱酯酶抑制的活性成分，主要为生物碱类、萜类和香豆素类等结构类型的化合物，表1、图1分别对其活性和结构进行了归纳。
其中生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂如石杉碱甲、加兰他敏等因活性高、选择性强而受到广泛的关注。
不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
即，有机磷农药。