缺血再灌注(谷风医疗)
缺血—再灌注损伤 ppt课件
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钙超载的作用
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钙超载的机制
主要发生于再灌注期，且主要是钙 内流增加
1、Na+- Ca2+交换异常 2、蛋白激酶C（PKC）激活 3、生物膜损伤（细胞膜损伤、线粒体膜损伤、 溶酶体膜损伤、肌浆网膜损伤）
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⑴Na+- Ca2+交换异常
生理—细胞膜上Na+- Ca2+交换蛋白转入1Na+同时转出 3Ca2+（正向交换） 病理—缺血缺氧时，细胞内pH降低，再灌注时细胞内 外pH差，激活Na+- H+交换，Na+进H+出，胞内Na+↑， 且再灌注时恢复了能量供应，共同促进了Na+- Ca2+反 向交换，即Na+出Ca2+入，造成细胞内钙超负荷
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再灌注损伤
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三大机制
1、自由基的作用 2、钙超载的作用 3、白细胞的作用
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一、自由基的作用
概念—自由基是外层电子轨道上含有单个不配 对电子的原子、原子团和分子的总称 分类—非脂性自由基、脂性自由基、活性氧、 其他自由基
自由基化学性质极为活泼，易于失去电子或夺取电子， 能和各种细胞成分反应造成损伤，其氧化作用强，有 强烈的引发脂质过氧化作用，引起胞质膜蛋白及某些 酶交联成为二聚体或更大聚合物，导致蛋白失活，细 胞丧失功能，甚至死亡。
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自由基对生物膜的损伤作用
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二、钙超载的作用
概念—钙超载指各种原因引起的细胞内钙含量 异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍 的现象，严重时造成细胞死亡 作用—造成生物膜损伤；
缺血再灌注ppt课件
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㈠ 自由基的概念与类型
概 外层轨道上含有单个不配对电子 念 的原子、原子团和分子的总称 类 1. 氧自由基： O2·－ OH · 型 2. 脂性自由基：L · LO · LOO ·
3. 其它：Cl · CH3 · NO ·
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心肌舒缩功能↓ 心肌顿抑的发生机制
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㈡ 心肌代谢变化（ATP↓）
㈢ 心肌超微结构的变化 线粒体损伤 Ca2+蓄积→颗粒增多 肌原纤维断裂
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二、脑缺血-再灌注损伤的变化 ㈠ 脑能量代谢变化
乳酸堆积、cAMP↑、氧化脂质生成↑
㈡ 脑氨基酸代谢变化
兴奋性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸) ↓ 抑制性氨基酸(GABA和丙氨酸等）↑
缺血-再灌注损伤
Ischemia-reperfusion injury
1
研究背景
治疗手段的改进
溶栓疗法
冠脉搭桥
PTCA
体外循环
器官移植
2
概 血液再灌注后缺血性 念 损伤进一步加重的现象
缺血后再灌注 不能使组织、器官功能恢复 加重组织、器官的功能障碍和
结构损伤
3
第一节 缺血-再灌注损伤的 原因及条件
(三) 脑组织学变化
脑水肿、脑细胞坏死
三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化
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防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础
一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除自由基 四、减轻钙超载 五、其它
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第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析
|第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十二章缺血-再灌注损伤。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（13）、简述题（5）、填空题（7）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十二章缺血-再灌注损伤第一节原因及条件第二节发生机制第三节功能代谢变化^第四节防治的病理生理基础重点难点掌握：缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超载引起缺血再灌注损伤的机制。
熟悉：炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌注损伤时心脑功能代谢的变化。
了解：缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。
一、名词解释（13）1、缺血-再灌注损伤：|是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。
2、缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。
3、氧反常：是指预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。
4、钙反常：是指以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。
5、pH反常：.是指再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。
6、活性氧：是指由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。
第14章 缺血-再灌注 PPT课件
侧支循环
肺、肝脏、前臂和手
对氧的需求程度 理化条件
低温、低压、低PH
缺血-再灌注损伤的发生机制
氧自由基增多
自由基的损伤作用
脂性自由基增多 作用机制
钙超载
微血管损伤和白细胞的作用
自由基的损伤作用
概念：自由基(free radical)为外层电子轨道上 具有单个不成对电子的原子和分子的总称。 特点：种类多、数量大、活性高 损伤作用：强烈的氧化作用直接损害血管内
第十四章 缺血-再灌注损伤
在缺血性损伤的基础上恢复血液灌注，
组织器官的损伤反而加重的现象称为缺
血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion)。
由此引起的临床疾病又称再灌注综合征 (reperfusion syndrome) 。
[实验发现]
1、 1955年Sewel做狗的动物实验时发现，结扎 狗的冠状动脉后，突然解除结扎，恢复血流， 动物立即发生心室颤动而死亡。 2、1960年，Jennings等观察到狗的心脏局部 缺血25-60min后，恢复正常灌注，缺血区组 织学损伤反而比永久性缺血区更严重。
为氧自由基与磷脂膜中的多价不饱和 脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。
自由基的损伤作用
自由基在缺血-再灌注损伤中的作用机制
生物膜脂质过氧化
膜蛋白的基本功能障碍
线粒体膜、内质网、溶酶体膜均可受损
细胞内蛋白质和染色体损伤
抑制多种蛋白酶功能，染色体畸变
花生四烯酸代谢增加
TXA2、白三烯等生物活性物质生成增多
钙超载
概念：钙超载(calcium overload)指各种原 因引起的细胞内钙浓度异常增加，导致 细胞结构损伤和功能障碍的现象。
第二十三讲缺血再灌注损伤概论修订版
第二十三讲缺血再灌注损伤概论Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998第二十三章缺血－再灌注损伤一、基本要求1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。
2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。
3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。
二、知识点纲要（一）缺血－再灌注损伤的概念各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。
再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。
但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称为缺血－再灌注损伤。
与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。
缺血－再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。
( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。
( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制1. 自由基的作用(1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解)(2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握)1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。
(2) 自由基的损伤作用(掌握)1) 生物膜脂质过氧化增强导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生成减少。
2) 细胞内Ca2+超载源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。
3) DNA 断裂和染色体畸变外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。
缺血—再灌注损伤
4、儿茶酚胺的自身氧化 、 交感-肾上腺素系统是机体在应激时的 交感 肾上腺素系统是机体在应激时的 重要调节系统。 重要调节系统。在各种应激包括缺氧的条 件下，此系统分泌大量儿茶酚胺， 件下，此系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚 胺一方面具有重要的代偿调节作用，但过 胺一方面具有重要的代偿调节作用， 多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物（ 多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物（如肾 上腺素红） 上腺素红）可产生具有细胞毒性的氧自由 基。
（1）破坏膜的正常结构 ） 脂质过氧化→膜不饱和脂肪酸 膜不饱和脂肪酸↓→ 脂质过氧化 膜不饱和脂肪酸 膜的流动性↓ 通透性 通透性↑ 内流↑ 膜的流动性 →通透性 → Ca2+内流 （2）抑制膜蛋白功能 ） 脂质过氧化→脂质交联聚合 脂质过氧化 脂质交联聚合 脂质蛋白质交联聚合 蛋白质蛋白质交联聚合 膜上钠泵、钙泵功能↓ 细胞肿胀 ①膜上钠泵、钙泵功能 →细胞肿胀 细胞内Ca 细胞内 2+超载
IRI是在缺血性损伤的基础上发展而来 是在缺血性损伤的基础上发展而来 的。再灌注损伤的实质是将在缺血损伤期 处于可逆损伤的细胞， 处于可逆损伤的细胞，经恢复血流转变为 不可逆损伤。 不可逆损伤。 IRI研究最多的是心脏。现已证实，IRI 研究最多的是心脏。现已证实， 研究最多的是心脏 几乎可在每一种组织器官发生（包括心、 几乎可在每一种组织器官发生（包括心、脑、 胃肠、皮肤、肢体等）。 肝、肺、肾、胃肠、皮肤、肢体等）。
第二节
原因和条件
一、原因：凡是在组织器官缺血基础上的 原因： 血液再灌流都可成为IRI的发病原因。 的发病原因。 血液再灌流都可成为 的发病原因 （一）组织器官缺血后恢复血液灌流 休克时微循环的疏通、 如：休克时微循环的疏通、冠状动脉 痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。 痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。
既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。
因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。
80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。
而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。
因而提出了缺血后处理的概念。
这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。
1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。
这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。
其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。
1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。
缺血再灌注
第十三章缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）教学目标1. 掌握自由基、活性氧、缺血-再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念2.掌握缺血-再灌注损伤的重要发生机制3. 熟悉缺血-再灌注损伤的原因和条件（影响因素）；缺血-再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。
4.了解防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础。
第一节概述各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤（ischemia injury）,表现为膜电位改变、细胞肿胀、细胞骨架紊乱、ATP减少、细胞酸中毒、离子泵失灵等。
近年来，临床上采用溶栓疗法、导管技术、动脉搭桥术、心肺复苏、心脏外科体外循环、断肢再植和器官移植等方法，使许多组织器官缺血后重新得到血液再灌注，把疾病治疗提高到一个新的水平。
一、概念在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤。
1.本质：再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。
但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重。
2.具有器官普遍性。
不同种属（人、兔、大鼠、豚鼠、狗、猪等）和各种组织器官（心、肾、肝、肺、胃肠、脑、肢体和皮肤等）都可发生再灌注损伤1960年，Jennings首先提出此概念，此后出现的氧反常、钙反常和pH反常等概念，与之关系密切。
氧反常( oxygen paradox ) 是指用缺氧溶液灌流组织器官或培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。
用无钙液灌流后再用含钙液灌流组织器官，可造成细胞和器官的代谢和功能障碍及结构破坏更趋加重，这种现象称为钙反常 ( calcium paradox )。
钙反常首先在心脏灌流时发现，也可见于其他组织器官。
缺血后再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血损伤的现象，称为pH反常( pH paradox ) ，其机制与H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换导致细胞内钙超载有关。
缺血再灌注的条件
缺血再灌注的条件缺血再灌注是指在缺血（血液供应不足）的状态下，再次注入血液来缓解供血不足所引起的损害。
这种情况在各种血管疾病，比如冠状动脉疾病以及脑部缺血中经常会发生。
在进行缺血再灌注实验时，我们需要注意一些条件，下面我将对这些条件进行详细介绍。
1. 缺血时间缺血时间对缺血再灌注实验起着至关重要的作用。
如果缺血时间太短，灌注后细胞可能已经开始复苏，导致实验结果失真。
如果缺血时间太长，再灌注时细胞可能已经完全死亡，导致实验无法进行。
因此，如何选择合适的缺血时间是十分重要的。
一般来说，缺血时间为30-60分钟是较为合适的。
2. 灌注时间和缺血时间一样，灌注时间也是需要控制好的重要因素。
如果灌注时间过短，细胞可能无法完全复苏，甚至出现继续死亡的情况。
相反，如果灌注时间过长，细胞可能会过度复苏，从而引发更严重的损伤。
根据不同实验需求，灌注时间可以从几分钟到数小时甚至数天。
3. 灌注液温度灌注液的温度也会影响实验结果。
如果温度过高，可能会导致细胞膜脱离和细胞溶解等问题。
如果温度过低，细胞的代谢会减缓，导致灌注效果不佳。
因此，常规实验中，灌注液温度一般控制在37℃左右。
4. 灌注液成分为了保护细胞，常规实验中会添加一定量的保护剂到灌注液中。
这些保护剂可以起到减轻细胞损伤的作用，降低再灌注后的死亡率。
常用的保护剂包括透明质酸、甘草酸等。
5. 动物模型缺血再灌注实验中，动物模型的选择也是非常关键的因素。
动物模型应尽可能与人类疾病相似，能够反映出实验中所研究的疾病机制。
常见的动物模型包括大鼠、小鼠、豚鼠以及猪等。
总之，缺血再灌注实验需要严格控制实验条件，包括缺血时间、灌注时间、灌注液温度、灌注液成分以及动物模型的选择。
只有这样才能够得到准确的实验结果，为治疗和预防相关血管疾病提供有力支持。
缺血-再灌注
基底膜部分缺失、质膜破坏，肌原纤维结构 破坏，线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形 成等 ，甚至出血、坏死(不可逆损伤)
二. 脑缺血-再灌注损伤变化
缺血→ATP↓→乳酸↑→细胞内酸中毒
钠、钙内流→细胞水肿
自由基↑、兴奋性氨基酸↑、钙超载
机制：
炎症反应过度激活
脑水肿、 脑细胞
坏死
(二)自由基（OFR）的生成与清除 1. OFR生成
（1）氧化磷酸化过程中单电子还原：生理情况下
O2·-其他活性氧或氧自由基产生的基础
病理情况下：
Fe2+ Cu2+，O·2-与H2O2反应— OH·，Fenton型Haber Weiss反应
(二)自由基（OFR）的生成与清除 ·
1. OFR生成 （2）其他反应中 生成：
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.某些医疗技术的应用：
冠脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术，心、脑复苏等
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、新医疗技术的应用
二. 常见条件
ATP↓ ↓
钙泵↓ ↓
胞内钙↑
3）内质网膜损伤
自由基、膜磷脂分解→内质网膜损伤→钙泵↓ →胞内钙↑
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
1、能量代谢障碍
钙超载→线粒体大量摄取Ca2+→形成磷酸钙 沉积→ATP↓，又损伤膜→加重能量代谢障碍
2、细胞膜及结构蛋白分解
钙超载引起缺血-再灌注损伤
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
缺血再灌注损伤名词解释
缺血再灌注损伤名词解释
缺血再灌注一般指缺血-再灌注损伤，又名肌病肾病性代谢综合征，是指由于局部肌肉组织缺血，肌肉出现溶解，释放出肌红蛋白和钾离子等物质，进而造成肾脏及其他器官损伤的疾病，如肺栓塞、急性肾衰竭等疾病。
一般主要考虑是由于急性动脉阻塞、缺血性坏死以及非创伤性疾病导致，多见于高脂血症、动脉粥样硬化、心房颤动以及恶性肿瘤等患者。
该病常见的症状为患肢僵硬、水肿、肌红蛋白尿（樱桃红色尿）。
若酸性代谢产物进入脑内，还可能导致躁动和神志不清，还可引起高钾血症，进而导致出现心律失常的症状，可感到心慌气短，严重时可突然昏厥。
建议如果出现肌病肾病性代谢综合征的情况时，患者要及时去医院就诊，在医师指导下积极配合做相关检查和治疗，以免耽误病情。
其他更多：
缺血再灌注损伤和体内氧自由基的损伤有关，当人体器官发生缺氧就会导致局部代谢产物堆积，无法及时运走。
缺血再灌注损伤分为两种情况：
1、脑梗之后出现的缺血再灌注损伤，一般采用降颅压脱水来进行治疗。
2、肢体的缺血再灌注损伤，上肢或下肢动脉栓塞之后进行取栓血管再通，术后会出现缺血再灌注损伤，严重的出现筋膜综合征，必要时进行骨筋膜综合征切开减压。
【若风制作】缺血再灌注损伤
二 缺血-再灌注损伤的原因和条件
（一）原因 ——在组织器官缺血基础上的血液再灌注。
1、组织器官缺血后恢复血液供应： 如休克时微循环的疏通，断肢再植和器官移植等。 。 2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等,
3、体外循环条件下的心脏手术，心，肺，脑复苏等。
（二）条件
1、缺血时间: 缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。 2、缺血程度: 缺血后侧枝循环容易形成者不易发生再灌注损 伤。 需氧程度高的组织器官（心、脑等）易发生再
自由基的化学性质极为活泼，易于失去电子（氧 化），具有强烈的引发脂质过氧化作用。
体内有两大抗氧化防御系统（酶性抗氧化剂 非酶性抗氧化剂） 生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡
如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足， 均可造成组织细胞损伤。
（三）缺血—再灌注时OFR增多的 机制
1 2 3 4 黄嘌呤氧化酶形成↑ 中性粒细胞聚集及激活 线粒体膜损伤 儿茶酚胺自氧化增加
钙超载引起组织细胞损伤的机制
1.线粒体膜损伤 胞浆[Ca2+]↑ 线粒体摄钙↑ 早期：代偿 晚期：磷酸钙形成 ATP消耗↑、生成↓ 2.细胞膜损伤 胞浆[Ca2+]↑ 激活各种Ca2+依赖性酶，如膜磷脂 酶分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤 3.加重酸中毒 胞浆[Ca2+]↑ ATP酶激活 ATP水解 释放H+
1.微血管损伤
表现：无复流现象（no-reflow phenomenon）：在再 灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺 血区并不能得到充分的血液灌流的现象。 机制： （1）微血管血液流变学改变： 白细胞粘附：白细胞体积大，不易变形，在黏附分 子参与下，极易黏附，嵌顿，堵塞微 循环血管。 组织水肿， 形成无复流 内皮损伤， 血小板栓子，
2022年医学专题—缺血再灌注损伤09--2
Ischemia-reperfusion injury
学习 要点： (xuéxí)
1. 缺血-再灌注损伤、自由基、心肌顿 抑等概念(gàiniàn)
2. 缺血-再灌注损伤的发生机制 3. 心肌缺血-再灌注损伤的变化
第一页，共四十二页。
缺血-再灌注(guànzhù)
功能以及结构破坏加重的现象。
第四页，共四十二页。
缺血-再灌注(guànzhù)
pH反常 概念 (fǎncháng) (pH paradox)
缺血后再灌注时迅速纠正缺血组织(zǔzhī)的 酸中毒,反而加重细胞损伤，称之。
第五页，共四十二页。
第一节
缺血－再灌注损伤的原因(yuányīn)及条件
(Causes and condition of
静止张力↑→心耗氧↑ 缺血-再灌注(guànzhù)
一、心脏缺发血展-张再力灌↓注→损心缩伤力(sǔns↓hāng)的变化
（一）心功能变化(biànhuà)
1. 心肌舒缩功能↓
P150：图10-5
(1) 心肌顿抑概念：P149
(2) 心肌顿抑机制：
自由基爆发性↑和钙超载
第三十三页，共四十二页。
2.再灌注性心律失常 发生机制：
缺血-再灌注
(一)钙超载机制(jīzhì)
概念 P145
1.
Na+/
Ca 交换 异 2+
(jiāohuàn)
常
（1）细胞(xìbāo)内高Na+对Na+/Ca2+直接激活
缺血：细胞内ATP↓→钠泵活性↓→细胞内Na+↑ 再灌注：细胞内高Na+激活钠泵与Na+/Ca2+交换 →Na+向细胞外转运↑→大量Ca2+进入细胞
第九章 缺血-再灌注
（三）其他机制 WBC作用 作用； 1，WBC作用； ATP减少 减少； 2，ATP减少； 线粒体的作用； 3，线粒体的作用； 微血管损伤。 4，微血管损伤。
四，机体机能代谢的改变 酸痛； 1，酸痛； 功能下降，包括心律失常； 2，功能下降，包括心律失常； 结构改变包括能量减少、 3，结构改变包括能量减少、溃疡 形成； 形成； 远期效应。 4，远期效应。
B 高能射线的间接损伤作用 C放射损伤的继发效应 自由基与缺血—再灌注损伤 ⑵自由基与缺血 再灌注损伤 ⑶自由基与动脉粥样硬化
（二）钙超负荷
一）钙超载 胞浆中钙大量聚集，机制尚未完全 胞浆中钙大量聚集， 明了， 明了，钙超载可致细胞功能和结构损 严重者至细胞死亡。 伤，严重者至细胞死亡。 1.Na+/Ca2+交换异常
3,自由基增多的机制 自由基增多的机制
A.黄嘌呤氧化酶的形成增多 黄嘌呤氧化酶（xanthine ocidase, XO）的前身是黄 嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase, XD）。正常存在 于毛细血管内皮细胞,只有10％以XO，90％为XD。缺血 时由于ATP减少，膜泵功能失灵，Ca2+进入细胞激活Ca2+ 依赖性蛋白酶，使XD大量变为XO。缺血时ATP依次降 解为ADP、AMP和次黄嘌呤，故在缺血组织内次黄嘌呤 大量堆积。再灌注时氧入缺血组织，黄嘌呤氧化酶在催 化次黄嘌呤两步反应中，产生大量的O2-和H2O2，后者形 成OH·。故再灌注时组织O2-、OH·等氧自由基大量增加。
③缺血-再灌注→内原性儿茶酚胺↑→兴 缺血-再灌注→内原性儿茶酚胺↑→兴 ↑→ 蛋白-磷脂酶→鳞脂酰肌醇分解→ 奋G蛋白-磷脂酶→鳞脂酰肌醇分解→ 释放↑ IP3→ Ca2+释放↑ 兴奋H DG→ 兴奋H+/ Na+→ Na+/Ca2+交换 2.细胞膜通透性增加 细胞膜通透性增加： 2.细胞膜通透性增加： ①无Ca2+液灌流使细胞膜外板和糖被膜分 离（通透性↑），再灌注时，胞内Ca2+ 通透性↑），再灌注时，胞内Ca 再灌注时 ↑→兴奋磷脂酶 膜磷脂降解→ 兴奋磷脂酶→ ↑→兴奋磷脂酶→膜磷脂降解→通透性 ↑
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• 3.活性氧（ROS）是指一类有氧形成的、化学性质较基态氧活泼 的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧 和H2O2。
医疗学识
12
自由基的代谢
第十三章
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
医疗学识
1
简史
认识就从这简单现象开始
• 1 ９ ５ ５ 年 ， Sewell 结 扎狗冠状动脉后，如 突然解除结扎，恢复 血流，动物室颤而死 亡，临床类同
医疗学识
2
• １９6７年，Bulkley 和Hutchins 发现冠脉搭桥血管再通后的病人 发生心肌细胞反常性坏死
• 氧获得1个电子还原生成O2. ，获得2个电 子还原生成H2O2 ，获得3个电子还原生成 。 OH.
医疗学识
13
再灌注时自由基增多的机制
• 1.黄嘌呤氧化酶途径 • 2.中性粒细胞 • 3.线粒体
医疗学识
14
医疗学识
15
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
C3,LTB4 激活中粒 己糖旁路活化 呼ad
• 钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）
• 钙超载的损伤作用（Detrimental effects of calcium overload）
医疗学识
22
结合于质 膜糖被的
钙
Ca2+
电压依赖 性钙通道
膜磷脂的 极性头部
1、自由基的概念与类型 2、自由基的代谢 3、再灌注时自由基增多的机制 4、自由基介导缺血再灌注损伤
医疗学识
11
自由基的概念与类型
• 自由基是在外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团
和分子的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基。
• 1.非脂质氧自由基 在疾病过程中产生较多并对机体损伤较大的 是超氧阴离子（O2.）和羟自由基（OH.）。
Ca2+ Ca2+B
钙 泵
Pi+ADP ATP
Ca2+ Na+Ca2+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
医疗学识
23
1、细胞内钙的代谢：At
least Four energy-dependent
pumping systems:
1. 电压依靠性钙通道:(unidirectional pump in the cell membrane) 2. Na+-Ca2+交换：( Na+-Ca2+ exchange pump in the cell membrane ) 3. 线粒体钙泵：(calcium uptake system in the mito. membrane ) 4. 内质网钙泵：( transport system in endoplasmic reticulum )
• 缺血-再灌注损伤概念 ：在缺血 的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为~ (ischemia-reperfusion injury)
医疗学识
6
缺血-再灌注损伤特点：
1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性 • “钙反常”（ calcium paradox ) • “氧反常”（ oxygen paradox ) • “pH反常” （ pH paradox )
医疗学识
18
医疗学识
19
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂质-脂质交联
脂肪酸氧化
医疗学识
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛M20DA
3. 破坏染色体及核酸 80%由OH•所致
医疗学识
21
医疗学识
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2、钙超载的机制
（Pathogenesis of calcium overload）
• Na+-Ca++交换异常：
1.细胞内高Na+对Na+/Ca++交换蛋白的直接激活
2.细胞内高H+对Na+/Ca++交换蛋白的间接激活
3. 蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca++交换蛋白的间接 激活
• １９８１年，Greenberg等证实 猫小肠缺血3小时后再灌注时， 粘膜损伤更严重
医疗学识
3
医疗学识
4
临床：
• 休克、DIC微循环再通 • 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 • 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自
然再通） • 心肺手术体外循环后心肺复苏 • 断肢再植、器官移植血供恢复等
医疗学识
5
从实践到理论地总结
一、自由基的作用
（一）概念与分类
自由基（free radical）
——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、
原子团和分子的总称。 分类 （1） 氧自由基( oxygen free radical OFR)
概念：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）
生成：
医疗学识
10
三、氧自由基的作用
• 生物膜损伤：
1.细胞膜损伤
2.线粒体及肌浆网膜损伤
医疗学识
25
NADH(I)
NADH氧化酶
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶
H+ + O•-2·+H2O2
医疗学识
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3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
医疗学识
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OFR的损伤作用
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
医疗学识
8
Mechanisms of ischemiareperfusion injury（缺血-再灌注
损伤的机制）
• 氧自由基（role of oxygen free radical）
• 钙超载（Calcium overload）
• 白细胞（role of leukocyte）
医疗学识
9
发生机制
医疗学识
7
缺血-再灌注损伤的原因和条件
（一）原因 ——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。
1、 组织器官缺血后恢复血液供应： 如休克，冠状动脉痉孪的缓解，
2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等, 3、其他：断肢再植，器官移植.
（二）影响因素
1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件