对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的车间生产工艺规程
年产650吨对硝基乙酮车间化工工艺设计(计算说明书)
目录1 物料计算 (1)1.1计算基准 (1)1.2混合料槽 (1)1.3氧化塔 (2)1.4去酸釜 (5)1.5苯甲酸釜 (6)1.6冷冻结晶釜 (8)2 热量计算 (11)2.1氧化塔热量衡算（以零摄氏度为基准） (11)2.2去酸釜热量衡算 (15)2.3冷冻结晶釜热量衡算 (16)2.4去酸釜 (18)2.5纯碱溶解釜 (19)2.6酸析釜 (19)2.7冷冻釜 (20)2.8对定型设备进行选型 (20)3 能量计算 (26)3.1水消耗量 (26)3.2水蒸气用量 (27)3.3电消耗量 (28)4 浮阀塔计算 (32)4.1技术特性及要求 (32)4.2工艺结构尺寸 (32)4.3设备安装型式 (36)4.4设备材料 (36)4.5接管一览表 (36)4.6设备示意图 (37)5 经济概算 (38)5.1土建工程费 (38)5.2设备费用 (38)5.3公司费用 (39)1 物料计算1.1计算基准：根据任务书，年产为650t，设每年250天工作日，则日产量=650250=2.56t d⁄（1-1）反应选择性：生成甲酸及二氧化碳的副反应的选择性相同。
混合料槽精对位：回收对位=1500：750（质量比，下同）；精对位纯度≥99%；回收对位：含酮15%。
氧化塔氧化液组成：对酮含量≥50%；对酸含量：5-7%；其他为：对硝乙苯、杂质；吹出油：进料=50：2400；空气耗量：以吹出氧气量计，为反应耗氧量的5-10倍；其他纯碱：氧化液=60~80：2000；水：氧化液=600：2000；回收苯甲酸：生成苯甲酸=9：10；回收油：液碱：焦亚硫酸钠=2000：30：15；复蒸：进料：残渣=1680：2200：520；对酮：回收油=940：1140；各步工段物料衡算1.2混合料槽图 1-1物料混合图示如图 1-1自由度：1123223f =---++=(1-2)附加条件:7501500F F 21= (1-3) 假设 F 1=3.442t/d 。
医药中间体和药物合成工艺
• 2.中药的主要类别及主要活性成分（生物碱、有 机酸等）
• 3.常用的中药提取方法（化学处理、浸取等）
1
§8.2 医药中间体和药物合成工艺
• 医药中间体：一些用于药品合成工艺过程中的一些化工 原料或化工产品。 • 基本化工原料---中间体---原料药---制剂（成药） 属于多段工艺中间的，经过一定工艺处理的粗产物，也 就是还属于工业材料，不是最终产品。
2122生产工艺2对硝基乙酰氨基羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程?1对硝基溴代苯乙酮的制备?2对硝基氨基苯乙酮盐酸盐的制备?3对硝基乙酰胺基苯乙酮的制备?4对硝基乙酰氨基羟基苯丙酮的制备羟基苯丙酮的制备23生产工艺1对硝基溴代苯乙酮的制备原理对硝基苯乙酮对硝基溴代苯乙酮24生产工艺反应历程烯醇化25生产工艺工艺将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中加入少量的溴约占全量的23
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生产工艺
3）氯霉素的制备
原理
右旋“氨基醇”
氯霉素
37
生产工艺
工 艺
• 将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇” ， 于 65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤， 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析 出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。
38
作业：
5
3.合成工艺的确定
作用？
粗品移入锥形瓶 25 mL饱和碳酸氢钠 搅拌至无气体产生，抽滤 5-10 mL冰水洗两次
作用？
滤液
作用？
搅拌下倾入10 mL水+ 5 mL浓盐酸中 冷却使析出完全，抽滤，少量冰水洗 烘干，测熔点
作用？
作用？
6
离心机
典型药物生产工艺—氯霉素的生产工艺
注意事项：
1、温度的影响 硝化反应是强放热反应，温度过高，副产物
多。因此要求良好的搅拌和有效的冷却。 2、配料比 不宜过高，避免二硝基乙苯的产生 3、乙苯质量的影响 乙苯含量>95%，含水量高可致反应速率降低，
硝化收率下降。 4、混酸时要求将水加入浓硫酸中？？？？
3、工艺流程框图
二、对硝基苯乙酮的制备(氧化) 1．工艺原理
4、工艺流程框图
复习
硝化反应工艺流程框图
氧化反应工艺流程框图
由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，经成盐、 水解、乙酰化和缩合止这五步反应，无需分 离出中间体可连续地“一勺烩”完成。
“一勺烩”---在生产工艺上总愿意或倾向 于在同一反应器中，连续地加入原辅材料， 以进行一个以上的转化，成为一个合成工序； 即多个化学单元反应合并成为一个合成工序 的生产工艺，习称“一勺烩”工艺(p22)。
目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。 我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成 生产合霉素（氯霉素的外消旋体）的车间。20世 纪60年代开始生产氯霉素。几十年的生产实践中， 科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综 合利用等方面做了大量的研究工作，使生产技术 水平有了大幅度的提高。
第二节 合成路线及其选择
氯霉素最早发现于1947年，原系由委内瑞拉链
丝菌（Steptomyces venezuelas）产生，是人类认识
的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹 伤寒及伤寒。由于其疗效显著，结构简单，所以发 现后就进行了广泛深入的研究，确定了结构，并根 据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。氯霉 素是第一个用全合成的方法合成的抗生素。
第三节 生产工艺原理及其过程
一、对硝基乙苯的制备(硝化) 1．工艺原理
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
氯霉素的生产工艺
O NO2 C CH3
H+
+ OH NO2 C CH3 NO2
OH C CH2 + H+
OH NO2 C CH2 Br2 NO2
OH C CH2Br Br O
- HBr
NO2
C CH2Br + HBr
诱导期
副反应:
O NO2 C CH2Br Br2 O NO2 C CHBr2
O NO2 C CHBr2 + NO2
(1).混酸的配制
将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35℃以下, 继 续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.
注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中.
NO2 C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 C2H5 + C2H5
(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28℃, 滴 加混酸, 控温30-35℃, 之后升温至40-45℃, 搅 拌保温1h, 冷却至20℃, 静置分层.
（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线
1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线
评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。
2. 从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
(CH3CO)2O, CH3COONa O NO2 C CH2NHCOCH3
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
HCHO, OHO NO2
α β
NHCOCH3
C CHCH2OH
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
年产580吨对硝基苯乙酮车间工艺设计（精）
1 设计依据1.1设计依据根据华东理工大学的教学要求，作为制药工程专业大四的学生，要综合运用以前所学的各科知识，进行为期四周的毕业小设计，以便理论联系实际，提高解决问题的能力。
由设计任务书可知，本项目为年产580吨对硝基苯乙酮氧化工段车间工艺设计。
由于设计时间有限，此次设计仅仅在混合料槽、氧化塔、去酸釜、苯甲酸釜、冷却结晶釜、离心机、冷冻釜、洗涤釜、复蒸釜、干燥器、吹出油贮槽、纯碱溶液高位槽、尾气冷却器、回收油洗涤釜、回收油蒸馏釜的范围内进行。
1.2设计路线本工艺采用对硝基乙苯为原料，利用空气氧化为对硝基苯乙酮。
对硝基乙苯在缓和条件下氧化生成对硝基苯乙酮，但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。
这两个反应不是完全分开的，因此在对硝基乙苯氧化过程中，应注意控制反应条件，减少对硝基苯甲酸的生成。
将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），其量各为对硝基乙苯重量的十万分之五。
从塔底往塔内通进压缩空气，使塔内压力达0.49MPa （5kg/cm2），并调节尾气压力使达2.9×103Pa （300mm 水柱）左右。
逐渐升温至150℃以激发反应，反应开始后，随即发生连锁反应并放热。
这时适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。
收集反应生成的水，并根据汽水分离器分出的冷凝水量判断反应进行的程度。
当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
氧化液进入去酸釜，配制碳酸钠饱和液于70～80℃，搅拌加入去酸釜内，加入适量稀释对酸钠盐水溶液使溶液分层。
水层进入苯甲酸釜，加入氯化钠和硫酸，苯甲酸在釜内分离。
氧化油在结晶釜内通过2次结晶进入离心机，加入水进行分离。
分离得到的湿对酮在烘房进行烘干处理，分离后得到的回收母液进入洗涤釜，搅拌，加入定量的焦亚硫酸钠水溶液，下层油液于另一洗涤釜中碱洗。
洗涤液送入复蒸塔进行复蒸，得到残渣和复蒸对位，复蒸对位进入回收对位槽继续下一次反应。
氯霉素
氯霉素简介
理化性质
氯霉素（chloramphenicol， chloromycetin）是由委内瑞拉链 丝菌产生的抗生素。氯霉素的化 学结构含有对硝基苯基、丙二醇 与二氯乙酰胺三个部分，分子中 还含有氯。其抗菌活性主要与丙 二醇有关。白色针状或微带黄绿 色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙 酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳 定，在弱酸性和中性溶液中较安 定，煮沸也不见分解，遇碱类易 失效。
+Br2
O2N
COCH2Br
+HBr
对硝基-α-溴代苯乙酮
工艺
将对硝基苯乙酮及氯苯加入溴代罐中，加入 少量溴(约占全量的2%~3%）。保持温度在 26~28摄氏度，逐渐将其余的溴加入。溴滴加 完毕后，继续反应一小时，然后升温至35~37 摄氏度，静置半小时后，将澄清的反应也送 至下一步成盐反应。
反应条件
结构式
药效
本品在体外具广谱抗微生物 作用，包括需氧革兰阴性菌 及革兰阳性菌、厌氧菌、立 克次体属、螺旋体和衣原体 属。对下列细菌具杀菌作用： 流感杆菌、肺炎链球菌和脑 膜炎奈瑟菌。对以下细菌仅 具抑菌作用：金黄色葡萄球 菌、化脓性链球菌、草绿色 链球菌、B组溶血性链球菌、 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、 奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、 副伤寒沙门菌、志贺菌属、 脆弱拟杆菌等厌氧菌。 本品属抑菌剂。氯霉素为脂 溶性,通过弥散进入细菌细 胞内,并可逆性地结合在细 菌核糖体的50S亚基上,使肽 链增长受阻(可能由于抑制 了转肽酶的作用),因此抑制 肽链的形成,从而阻止蛋白 质的合成.
（三）、对硝基-α-乙酰胺基羟-β-基苯 乙酮的生产及其过程
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4、对硝基-α-乙酰胺基- β-羟基苯丙酮的制备
对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺规程
对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺规程目录1.产品概述 (4)1.1 化学名称 (4)1.2 产品化学结构 (4)1.3 质量标准及检验方法 (4)1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料 (4)1.5包装规格要求及贮藏 (4)2. 设计原理 (4)2.1工艺路线选择 (4)2.2设备选型和材质选用 (5)2.3设计范围 (5)3.反应过程 (5)3.1反应机理 (5)4．生产方法及工艺规程 (5)4.1 生产 (5)4.1.1 设计采用原料 (5)4.1.2 生产工艺路线 (5)4.2化学反应式 (6)5.生产工艺工程 (6)5.1 原料配比 (6)5.2 主要工艺条件及详细操作过程 (6)5.3工艺过程简图 (6)5.4 异常现象的处理和有关注意事项 (7)5.5重点工艺控制点 (7)6 中间体和成品的质量标准和检查方法 (7)6.1 生产中间体控制项目 (7)6.2 成品出厂质量标准 (8)7.主要设备选择 (8)7.1 设备选型及选材 (8)7.1.1反应器的选择 (8)7.1.2 塔设备的选择 (9)7.1.3 换热器的选择 (9)8.生产分析 (10)8.1 说明 (10)现行的药品生产管理规范为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规范》（GMP）8.2 车间分析任务 (11)8.2.1 原材料抽样分析 (11)8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制 (13)8.2.3 其它分析项目 (15)9. 环境保护 (16)9.1车间环境概况 (16)9.2 车间三废处理情况 (16)10.生产安全与劳动保护 (16)10.1 有毒害物的防范措施 (16)10.2 火灾、爆炸防范措施 (17)10.3 化学灼伤害措施 (17)10.4 人身防护措施各装置 (17)11.设备一览表及主要设备运行功能 (17)12.操作工时与生产周期 (18)13.劳动组织与岗位定员 (18)14.物料平衡表 (18)15.附录 (19)1.产品概述1.1 化学名称对硝基-α-溴代苯乙酮英文名称：2-Bromo-4'-nitroacetophenone1.2 产品化学结构化学结构式：1.3 质量标准及检验方法质量标准：熔点：77℃以上水份：≤0.2%含酸：≤0.2%色泽：以实样为准分优级、合格1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料1.5包装规格要求及贮藏包装：每包净重50kg，成品装在聚乙烯塑料袋（规格66×100）中扎口，然后分装入编织袋中扎口，挂好批号标签出厂。
氨基物制备工序标准操作规程
1.0目的建立40031——氨基物制备工序岗位标准操作规程，使操作者掌握操作方法，并规范操作。
2.0范围40031——氨基物制备工序。
3.0责任氨基物制备工序操作人员对本规程实施负责。
4.0程序4.1操作前的工作：4.1.1原辅料的准备：4.1.2现场检查：4.1.2.1核对准备投料的原辅料名称、数量是否与4.1.1要求相符，物料包装、标识是否符合规定，如有异常情况及时查询，报告车间主任或退仓。
4.1.2.2检查设备是否完好。
如有异常情况及时报告车间主任或设备科。
检查设备是否已清洁，是否在清洁的有效期内，否则应按该设备的清洗规程清洗。
4.1.2.3检查在用的计量器具是否完好并在校准期内，否则应报告车间主任或计量室。
4.1.2.4清理本工序生产区域内与本批生产无关的物料与器具。
4.1.2.5是否在生产设备上挂上相应的生产批号牌和设备状态牌。
4.2生产操作：4.2.1投料：在3000L干燥洁净的搪玻璃反应锅中加入900±10kg三乙胺(和/或回收三乙胺)，开搅拌，投入300kg对氨基苯甲醚。
4.2.2反应：开蒸汽升温，待内温升至90~93℃，开始回流后缓慢滴加328.5kg氯乙酸乙酯（约三小时滴完）。
滴毕，回流保温1小时。
保温毕，稍冷却至80~85℃时，减压回收三乙胺，至外温95℃、真空度≤-0.090Mpa时基本上无液滴，即结束回收。
4.2.3洗涤：有机层中加入250kg饮用水，用乙酸乙酯（和/或回收乙酸乙酯）洗涤两次，第一次用150kg乙酸乙酯（和/或回收乙酸乙酯）洗涤，第二次用100kg乙酸乙酯（和/或回收乙酸乙酯）洗涤，洗涤毕，弃水层。
4.2.4升温并控制外温于90℃~95℃，减压蒸馏乙酸乙酯。
4.2.5蒸毕，开冷却水降温至约45℃，加入减压蒸馏得到的乙酸乙酯，再加入新鲜的乙酸乙酯(和/或回收乙酸乙酯)补足540kg，搅拌溶解约1小时，放料得氨基物乙酸乙酯溶液。
称量，折干得氨基物约432~486kg，收率91.63~95.34%（以对氨基苯甲醚的投料量计）。
对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮生产工艺规程
对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮生产工艺规程1.产品概述化学名称：对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮通用名：商品名：汉语拼音： duixiaoji-α-yixiananjibenyitong英文名称： Nitro -α- acetyl Aminoacetophenone 化学结构式：分子式： C10H10O3N3分子量： 220理化性质：质量标准及检验方法：药理作用：包装规格：储藏条件：2.原辅材料和包装材料质量标准及规格化学原料编号：化学原料名称：化学原料项目：化学原料质量标准和规格：包装材料名称：包装材料材质：包装材料形状：包装材料规格：3.反应过程主反应：副反应：辅助反应：无反应物的中文名称：对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮酸盐反应物的分子量：214.5产物的中文名称：对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮产物的分子量：220反应终点的控制方法和快速化验方法：4.生产工艺流程与设备流程图5.生产工艺过程原料配比：主要工艺条件及详细操作过程：重点工艺控制点：异常现象的处理和有关注意事项：6.中间体和半成品的质量标准和检验方法7.生产技术经济指标8.生产安全与劳动保护有毒害物的防范措施：对可能产生泄露的设备，管道在满足工艺的条件下，尽量避开布置。
为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物质积累，厂房内设计可靠地通风系统。
火灾、爆炸防范措施：装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。
有火灾爆炸的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。
具有火灾爆炸危险的的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、防火器等。
安装有毒气体报警器。
化学灼伤害措施：化学灼伤危害作业尽量采用机械化、自动化，并安装必要的信号警报、安全联锁和保险装置。
另外在作业区安装洗眼器、淋浴器等安全防护措施，并在装置区设置救护箱。
工作人员配备必要的个人防护用品。
人身防护措施：各装置根据工作环境特点配制各种必备的防护用具和用品。
第九章-氯霉素生产工艺 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
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十、反应过程副产物的综合利用与废水处理 2. “三废”处理
1）废水可经生物氧化法处理后，结合物理化学法， 采用新型吸附材料进行处理，使处理后的废水达到排 放标准。 2）部分反应溶剂可回收套用，如溴化工序及后续制 备对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐中使用的氯苯经回收处 理后纯度可达98%以上。
40
九、氯霉素的制备
4. 工艺条件及影响因素
1）水分对反应的影响 本反应须在无水条件下进行，否则二氯乙酸甲酯
易水解，所生成的二氯甲酸可与D-苏型-1-对硝基苯基 -2-氨基-1,3-丙二醇（9-18）成盐，影响反应进行。 2）配比对反应的影响
二氯乙酸甲酯的用量应略高于理论量，以保证反 应的完全。
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 3. 工艺条件及影响因素
1）本反应要严格控制溶剂中的水分，否则会使“诱 导期”延长，甚至反应不进行。 2）本反应应避免与金属（如铁）接触，否则可能引 起芳环发生溴化反应。 3）虽然反应生成的溴化氢可作为催化剂，当反应结 束后，应尽量排走反应体系中残留的溴化氢，否则会 严重影响下一步反应。
酰胺化反应
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九、氯霉素的制备 2. 工艺流程框图
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九、氯霉素的制备
3. 工艺过程
将甲醇加入干燥的反应罐内，搅拌下分别加入二 氯乙酸甲酯和D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇， 于65 ℃左右反应1小时后，加入活性炭脱色。过滤除 去活性炭，搅拌下向滤液中加入蒸馏水使氯霉素析出。 将所得混合物冷至15 ℃后过滤，所得氯霉素经洗涤、 干燥后即为成品。
对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺规程解析
对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺规程目录1.产品概述 (4)1.1 化学名称 (4)1.2 产品化学结构 (4)1.3 质量标准及检验方法 (4)1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料 (4)1.5包装规格要求及贮藏 (4)2. 设计原理 (4)2.1工艺路线选择 (4)2.2设备选型和材质选用 (5)2.3设计范围 (5)3.反应过程 (5)3.1反应机理 (5)4．生产方法及工艺规程 (5)4.1 生产 (5)4.1.1 设计采用原料 (5)4.1.2 生产工艺路线 (5)4.2化学反应式 (6)5.生产工艺工程 (6)5.1 原料配比 (6)5.2 主要工艺条件及详细操作过程 (6)5.3工艺过程简图 (6)5.4 异常现象的处理和有关注意事项 (7)5.5重点工艺控制点 (7)6 中间体和成品的质量标准和检查方法 (7)6.1 生产中间体控制项目 (7)6.2 成品出厂质量标准 (8)7.主要设备选择 (8)7.1 设备选型及选材 (8)7.1.1反应器的选择 (8)7.1.2 塔设备的选择 (9)7.1.3 换热器的选择 (9)8.生产分析 (10)8.1 说明 (10)现行的药品生产管理规范为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规范》（GMP）8.2 车间分析任务 (11)8.2.1 原材料抽样分析 (11)8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制 (13)8.2.3 其它分析项目 (15)9. 环境保护 (16)9.1车间环境概况 (16)9.2 车间三废处理情况 (16)10.生产安全与劳动保护 (16)10.1 有毒害物的防范措施 (16)10.2 火灾、爆炸防范措施 (17)10.3 化学灼伤害措施 (17)10.4 人身防护措施各装置 (17)11.设备一览表及主要设备运行功能 (17)12.操作工时与生产周期 (18)13.劳动组织与岗位定员 (18)14.物料平衡表 (18)15.附录 (19)1.产品概述1.1 化学名称对硝基-α-溴代苯乙酮英文名称：2-Bromo-4'-nitroacetophenone1.2 产品化学结构化学结构式：1.3 质量标准及检验方法质量标准：熔点：77℃以上水份：≤0.2%含酸：≤0.2%色泽：以实样为准分优级、合格1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料1.5包装规格要求及贮藏包装：每包净重50kg，成品装在聚乙烯塑料袋（规格66×100）中扎口，然后分装入编织袋中扎口，挂好批号标签出厂。
对硝基子氨基苯乙酮盐酸盐的合成路线
对硝基子氨基苯乙酮盐酸盐的合成路线嘿，朋友们，今天我们聊聊一种神奇的化合物——对硝基子氨基苯乙酮盐酸盐。
听起来是不是有点拗口？别担心，咱们慢慢来，保证你听得懂，还能乐呵呵地记住。
咱们得了解一下这家伙的来历。
对硝基子氨基苯乙酮，这名字一听就觉得很高大上。
说白了，它是一种化学物质，属于芳香族化合物，具有特殊的生物活性。
咱们今天的目标，就是把它合成成盐酸盐。
就像做饭一样，得先准备好材料，才好下厨。
你瞧，化学也和烹饪一样，讲究的是细致入微。
合成这个东西，第一步就是得找一些关键原料。
一般来说，我们需要苯乙酮，硝酸和氨水这些小伙伴。
听上去可能有点复杂，但其实跟买菜一样，都是一些日常能碰到的东西。
苯乙酮就像是主料，硝酸和氨水就是调味料，缺一不可。
要是不小心少了什么，咱们的“菜”可就做不成了。
就是让这些原料“互动”起来的时刻了。
把苯乙酮和硝酸混合，慢慢加热，像是给它们来个热情的拥抱。
温度可不能太高，咱可不想让这道菜烧焦了，呵呵。
这一步是生成对硝基苯乙酮的关键步骤，等到颜色变得恰到好处时，就可以关火，继续往下走。
然后，把对硝基苯乙酮和氨水混合。
这个时候，你可以想象一下，像是在做沙拉，把各种食材都放进去搅拌。
慢慢搅拌，保持温度，这样才能让它们充分融合。
温度控制得当，反应迅速。
反应完后，咱们就能看到一堆新鲜出炉的化合物，心里简直乐开了花！不过，别高兴得太早，接下来还得经过一些提纯和结晶的步骤。
把混合物过滤，去掉杂质，得到更纯净的成分。
这就像把沙拉里的果仁挑出来，只留最鲜美的部分。
经过提纯后，咱们就能获得对硝基子氨基苯乙酮的结晶，真是如同从菜市场挑到最新鲜的蔬菜一样美妙。
最后一步，咱们得把这玩意儿转化为盐酸盐。
把纯净的对硝基子氨基苯乙酮与盐酸反应，哇哦，瞬间就能得到目标物质！就像是完成了一道美食，心中满满的成就感。
看到结晶体在试管中慢慢形成，真是让人心花怒放啊。
好了，以上就是对硝基子氨基苯乙酮盐酸盐的合成过程。
听上去是不是很复杂？其实就像做一道拿手好菜，步骤多点没关系，最重要的是把握好火候和材料。
氯霉素生产工艺各单元操作分析
乙酰化
往反应罐中加入母液，冷至0~3℃，加入“水解物”对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐，开动搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢快加入38%~40%的乙酸钠溶液，在18~22℃反应1h测定反应终点。
二氯乙酸甲酯的用量应比理论值稍多一些，以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适当，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。
应控制对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮的熔点、水分、外观三项指标，对反应结果进行控制。产品质量不佳的不能直接用于还原反应。
氨基游离
将DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇盐酸盐加母液溶解，此时有红棕色浮在上层，分离除去后加碱中和至pH7~7.8，使铝盐变成氢氧化铝后析出。加活性炭于50℃脱色，过滤，滤液用碱中和至pH9.5~10DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇析出。冷至接近0℃过滤，产物直接送下一步拆分。
氯霉素的制备
将甲醇至于干燥的反应罐中，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入D-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤干燥，便得到氯霉素成品。
本反应为无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成二氯乙酸会与氨基醇成盐，影响反应的正常进行。
此反应应在无水条件下进行，异丙醇东风含水量应控制在0.2%以下。而且异丙醇应该大大过量，在反应中，异丙醇还起容积的作用。
还原及水解
将上述溶液冷却至35~37℃，加入无水三氯化铝，升温至45℃左右反应0.5h，使部分异丙醇转变成氯代异丙醇铝。然后，向异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物加入对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮，于60~62℃反应4h。
实验十六 氯霉素(Chloramphenicol)的合成
实验十六氯霉素（Chloramphenicol）的合成实验十六氯霉素(Chloramphenicol)的合成一、目的要求1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。
2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。
3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。
4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。
5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。
二、实验原理氯霉素的化学名为1R，2-(-)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-(-)-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。
氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。
化学结构式为:NONO22HHOCCOHHHCNHCOCHClCHCHCOHNCl22CHOHCHOH221R,2R (-)1S,2S (+)NONO22OHHHHOCCHCCHCOHNClHCNHCOCHCl22CHCHOHOH221R,2S (+)1S,2R (-)上面四个异构体中仅1R，2R(-)〔或D(-)苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
mp.149~153?。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。
比旋度〔α〕2525-25.5?(乙酸乙酯);〔α〕+18.5?~21.5?(无水乙醇)。
D合成路线如下:Br , CHCl)N , CHCl(CH26526465ONCOCHBrONCOCHBr(CH)NONCOCH222226423 CHOHCO)O(CHHCHO2532NOCOCHNHCOCHNOCOCHNH . HCl223222HCl , HOCHCOONa2CHOH325NHCOCHNHCOCHH33OHCl ,HAl[OCH(CH)]2323ONCHOHONCOCHCHOHCC2222CHCH(OH)CH33OHH.HClNHNHHH22拆分15%NaOHONONCHOHCCCHOHCC2222OHOHHHNHCOCHClNHCOCHHH23CHClCOOCH , CHOH233ONCHOHONCCCHOHCC2222OHHOHH三、实验方法(一)对硝基α-溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10 g，氯苯75 mL，于25~28?搅拌使溶解。
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对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的车间生产工艺规程目录1.产品概述 (4)1.1 化学名称 (4)1.2 产品化学结构 (4)1.3 质量标准及检验方法 (4)1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料 (5)1.5包装规格要求及贮藏 (5)2. 设计原理 (5)2.1工艺路线选择 (5)2.2设备选型和材质选用 (5)2.3设计围 (5)3.反应过程 (6)3.1反应机理 (6)4．生产方法及工艺规程 (6)4.1 生产 (6)4.1.1 设计采用原料 (6)4.1.2 生产工艺路线 (6)4.2化学反应式 (6)5.生产工艺工程 (6)5.1 原料配比 (6)5.2 主要工艺条件及详细操作过程 (6)5.3工艺过程简图 (7)5.4 异常现象的处理和有关注意事项 (7)5.5重点工艺控制点 (8)6 中间体和成品的质量标准和检查方法 (8)6.1 生产中间体控制项目 (8)6.2 成品出厂质量标准 (8)7.主要设备选择 (9)7.1 设备选型及选材 (9)7.1.1反应器的选择 (9)7.1.2 塔设备的选择 (9)7.1.3 换热器的选择 (10)8.生产分析 (11)8.1 说明 (11)现行的药品生产管理规为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规》（GMP） 8.2 车间分析任务 (11)8.2.1 原材料抽样分析 (11)8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制 (13)8.2.3 其它分析项目 (15)9. 环境保护 (16)9.1车间环境概况 (16)9.2 车间三废处理情况 (16)10.生产安全与劳动保护 (17)10.1 有毒害物的防措施 (17)10.2 火灾、爆炸防措施 (17)10.3 化学灼伤害措施 (17)10.4 人身防护措施各装置 (18)11.设备一览表及主要设备运行功能 (18)12.操作工时与生产周期 (19)13. 劳动组织与岗位定员 (19)14.物料平衡表 (19)15.附录 (20)1.产品概述1.1 化学名称中文名称：对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐英文名称：The nitro - Aminoacetophenone hydrochlorid1.2 产品化学结构化学结构式：1.3 质量标准及检验方法质量标准：熔点：77℃以上水份：≤0.2%含酸：≤0.2%色泽：以实样为准分优级、合格1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料1.5包装规格要求及贮藏包装：每包净重50kg，成品装在聚乙烯塑料袋（规格66×100）中扎口，然后分装入编织袋中扎口，挂好批号标签出厂。
标签应写明：产品名称、出场批号、净重、包装日期、包装人员2. 设计原理2.1工艺路线选择本设计采用对硝基-α-溴代苯乙酮经Delepine反应得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的生产工艺路线。
2.2设备选型和材质选用反应釜均选用HG5-251-79型K式搪玻璃反应釜。
高位槽及计量槽采用立式椭圆形封头容器，材质符合JB1426-74。
贮槽采用卧式椭圆形封头容器，材质符合JB1428-74。
分馏塔选用填料塔，填料为BX金属丝波纹填料，材料为不锈钢。
氧化塔选用浮阀板式塔，材料为不锈钢。
换热器一般均采用管壳式换热器中的列管式固定管板换热器，当△Tm＞60℃时管壳采用膨胀结。
2.3设计围车间围工艺设计（含配酸、硝化、粗蒸、分馏、精蒸、氧化、去酸、冷冻结晶、干燥），不包含土建、设备仪表自控、给排水、概算等非工艺专业容。
3.反应过程3.1反应机理对硝基-α-溴代苯乙酮与六次甲基四胺进行成盐反应生成对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐，此反应可定量进行的。
该盐在酸性下水解，得到了伯胺的盐酸盐。
4．生产方法及工艺规程4.1 生产4.1.1 设计采用原料H2SO4（含量≥93%）HNO3 （含量≥97%）氯苯（含量≥95%）4.1.2 生产工艺路线将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐，在搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水5～15℃，将除净残渣的溴化液抽入，33～38℃反应1h，然后测定反应终点。
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐无需过滤，冷却后即可直接用于下步水解反应。
4.2化学反应式5.生产工艺工程5.1 原料配比对硝基-α-溴代苯乙酮：空气：硬脂酸钴：乙酸锰=1：适量：0.000533：0.000533（质量比）。
5.2 主要工艺条件及详细操作过程将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐，在搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水5～15℃，将除净残渣的溴化液抽入，33～38℃反应1h，然后测定反应终点。
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐无需过滤，冷却后即可直接用于下步水解反应。
将盐酸加入搪玻璃罐，降温至7～9℃搅拌下加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。
继续搅拌至对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，使其保持在 2.5%左右（确保反应在强酸性下进行）。
反应完毕，降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲醛。
再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。
分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用语溴化及成盐反应。
5.3工艺过程简图5.4 异常现象的处理和有关注意事项硬脂酸钴质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基混合，然后计入反应塔。
严格控制反应温度。
当遇停电，应即时紧急停车，关闭进气凡尔，立即通知值班长，电工间等有关人员。
凡遇停水应立即采取区别对待措施，如断软水，可供硬水，如硬水因故供应不上，应立即关闭通气紧急停车。
如因故压缩空气停送，各节塔进水紧急冷却至80℃以下，以免反应液转深5.5重点工艺控制点6 中间体和成品的质量标准和检查方法6.1 生产中间体控制项目6.2 成品出厂质量标准7.主要设备选择7.1 设备选型及选材在设备选型之中贮槽除硝酸和硫酸外其余均用碳钢。
贮罐除硝酸（有较强的腐蚀性）用铝制，其它均用碳钢，塔设备使用不锈钢。
7.1.1反应器的选择本反应中的反应物均有较强的腐蚀性且反应部分需要加热或冷却，因而反应器选用带夹套的搪玻璃反应罐。
因为搅拌往往可以加速物料之间的混和，提高传热、传质速率，促进反应的进行，减少副产物的生成，因而在反应釜中加入了搅拌器，搅拌器均用框式。
本反应中的反应物均有较强的腐蚀性且反应部分需要加热或冷却，因而反应器选用带夹套的搪玻璃反应罐。
因为搅拌往往可以加速物料之间的混和，提高传热、传质速率，促进反应的进行，减少副产物的生成，因而在反应釜中加入了搅拌器，搅拌器均用框式。
7.1.2 塔设备的选择BX波纹填料塔可以解决流体分布均匀，有效传质面积大和阻力小等问题，目前已在分馏、精馏、吸收、解吸等单元操作中得到广泛的应用，取得了较好的效果，因而一次分馏及二次分馏操作均用波纹填料塔。
由于浮阀塔的操作弹性大、效率高、处理能力大、液气比围大、不易堵塞、易于操作、因而氧化反应选用泡罩塔。
7.1.3 换热器的选择管壳式换热器具有处理量大，适应性强，操作弹性大，易于制造，结构可靠，材料围广，生产成本低等特点，特别是它能在高温高压条件下应用，因而在本次设计中冷凝器选用浮头式列管换热器、冷却器、均选用固定板式管壳换热器，再沸器选用立式虹吸式换热器，蒸发器和预热器均采用U形管换热器，干燥的空气预热器采用板式换热器。
8.生产分析8.1 说明生产分析是保证成品质量的关键，尤其是在药品的生产过程中，因为药品的质量是趋势关系到病人的生命。
现行的药品生产管理规为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规》（GMP）8.2 车间分析任务8.2.1 原材料抽样分析（一）乙苯：无色透明液体，水解质中应显中性，比重0.866-0.870分子式：C8H10分子量：106.18含量测定：准确量取样液100ml于150ml特制蒸馏瓶，电炉电压直接加热，控制3-4ml/min 的流速，收集要求沸点的馏出物，应符合规定或用气相层析仪测定。
（二）硝酸：黄红色有烟雾的液体，有强烈的刺激性臭。
分子式：HNO3分子量：63.02含量测定：精确称取样品约1g于100ml有塞反口碘瓶中（有水约20ml）然后加水约10ml 酚酞指示剂三滴，以1N氢氧化钠滴定至微红色。
计算：V´N´0.06302´100= % W式中：N—氢氧化钠标准溶液当量数V—耗用的氢氧化钠溶液的体积0.06302—硝酸的毫克当量W—样品的重量（三）硫酸：无色或灰色的油状液体无臭，在强腐蚀性。
分子式：H2SO4分子量：98.08含量测定：精确称取样品约1g于100ml有塞反口碘量瓶中（有水约20ml）然后加水约10ml，酚酞指示剂三滴，以1N氢氧化钠滴定至微红色。
计算：V´N´0.04904´100= % W式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数V—耗用氢氧化钠液体积（ml）0.04904—硝酸之毫克当量W—样品重量(g)（四）液碱：无色淡灰或微紫色的粘稠性液体。
分子式：NaOH分子量：40含量测定：（总碱度）精确称取样液约2g，加蒸馏水50ml，以酚酞作指示剂，用0.5N盐酸液滴定红色消失。
计算：V´N´0.04´100= % W式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数V—耗用氢氧化钠液体积（ml）0.04—硝酸之毫克当量W—样品重量（g）（五）碳酸钠白色颗粒形粉末，易吸湿，可溶于6份水中，不溶于醇。
分子式：Na2CO3分子量：106.0含量测定：取样品，用105℃干燥至恒重。
确称定经干燥后的样品，约1.5g，加蒸馏水20ml溶后，加甲基橙指示剂1-2滴，用0.5N硫酸液滴定，即得（每1ml的0.5N硫酸液相当于26.50mg Na2CO3）。
(六) 焦亚硫酸钠：白色结晶状粉末，能溶于水而呈酸性带有二氧化硫的臭味，在空气中渐渐氧化京戏为硫酸盐，本品正式化学名称为“偏重亚硫酸钠”。
分子式：Na2S2O3分子量：190.13含量测定：精确称取样品约0.3g放于锥形瓶中，加蒸馏水20-2ml和20ml3%中性过氧化氢溶液，加入2-3滴由基红指示剂，以0.1N氢氧化钠标准溶液滴至亮黄色。
计算：V´N´0.0604´100= % W式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数V—耗用氢氧化钠液体积（ml）0.0604—硝酸之毫克当量W—样品重量（g）8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制（一）混酸：组成：硝酸含量32±1%硫酸含量56±1%含量测定：（1）总酸度测定：取100ml容量瓶一只，预先放入蒸馏水30ml，称定重量，准确吸取检液10ml，移入瓶，摇匀，冷却至空温称重，加蒸馏水稀至刻度，摇匀，准确吸取稀释液10ml于125ml三角烧瓶中，加酚酞指示剂二滴，用1N NaOH标准液滴定呈微红色为终点。