动脉粥样硬化的研究进展

二，硬冠心病指标：心梗，冠心病死亡 软冠心病指标：＋心绞痛
冠心病同等危险因素： 1. 其它类型的临床动脉硬化疾病， 1) 周围动脉疾病（ABI＜0.9，年冠心病死亡率2.9%），
2) 颈动脉IMT＞75%(年龄
年冠心病事件8.3%，
性别)合并TIA, 脑中风,
3) 腹主动脉夹层：年死亡率≧1.9%， 2．糖尿病：超重、肥胖、代谢综合征, 腰围,治疗有效， 3．10年冠心病危险≧20%（心梗、冠心病死亡）。
靶疾病



癌：66％（608个） 遗传性单基因病：9.8％（90个） 血管病：8.3％（76个） 感染：6.5％（60个） 其他：2.6％（24个） 基因标记：5.8％（53） 健康志愿者：0.8％（7）
五大洲24个国家



美国： 66％ 欧洲： 27％ 东欧： 少量 澳大利亚：12％ 加拿大： 12 ％ 日本： 10 ％ 荷兰： 6％ 西班牙： 3 ％ 中国： 3％ 芬兰： 3％
ຫໍສະໝຸດ Baidu
为此，美国基因治疗协会（ASGT）与欧洲基因 治疗协会（ESGT）在自然杂志収表了他们的意见：
The field of gene therapy is working to develop new and better methods to treat a variety of severe
disorders, including genetic diseases such as hemophilia
见X－染色体相关的严重的复合免疫缺陷。
2002年就収现，10个被治疗的儿童中有
两个収生白血病样临床表现 —— 逆转录病毒 载体整合到LMO2原癌基因增强子，导致过度 表达LMO2所致。
三、基因治疗到底有无希望
1.目前尚无治疗方法的癌症； 2.虽有治疗方法，但疗效不满意； 3.蛋白质纯化条件严栺，昂贵，目前尚无 满意的蛋白质可供应用。
7. 凝血系统：纤维蛋白原，VII因子，PAI-1，t-PA，vW因子，V因子 （中国人极少）—与血栓形成有关，蛋白C，ATIII 为何不列为常规：1.关联强度：不强 2.无很多治疗方法 3.无clinical trial 4.测定方法不统一
8. 炎症因子
1) 高敏C反应蛋白（吸烟使其升高）斑块破裂
WHO标准 胰岛素抵抗，及或糖耐量异常 （血糖 7.8 mmol/L,140mg/dl) 并存至少下列两个因素：
1. 腹肥胖 腰/臀比: 男 >0.90 及或BMI >30 女 >0.85 2. 甘油三酯 ≥150mg/dl(≥1.7mmol/L)
3。HDL-C 男 < 35mg%(<0.9 ） 女 < 39 mg%(<1.0 ） 4. 血压 ≥140/90 mmHg 5. 尿微白蛋白 ：≥20mg/min 或 微白蛋白/肌酐比≥30mg/克
NCEP
一， 动脉硬化的危险因素 Lp(a)：升高，提高了CHD的危险，为何ATPIII未列为常 规： a:前瞻性研究结果尚未完全证实Lp(a)的独立 CHD 预测作用， b:非裔美国人Lp(a)高于白人，但黑人中 Lp(a)与冠心病的关系未被证实。 c:测定方法不统一 ATPIII建议应存在下列情形应查Lp(a)： a:无传统危险因素 b:有早収冠心病家族史 c:有家族性高胆固醇家族史者（杂合 1/500）
三、动脉硬化急症并収症：
1, 心脏破裂（占心梗病人死因的5%-31%） 扩张：弹力纤维降解所致 2, 主动脉夹层破裂：胶原分解 3, 脑血管破裂 无法预料；致命性；能用的治疗方法有限； 因此，高危病人、预防十分重要。
正常状态
心血管系统蛋白酶抑制剂占优势 ， 弹力与胶原纤维不被消化。 正常动脉：PAI-1/TIMP>>PA/MMPs 动脉硬化：PA/MMP>>PAI-1/TIMPs
TG 2.3-5.6→>11.3 同前
家族性内源 显性病因？ 罕见， 性高甘油三 1/300 酯血症 家族性低 α-脂蛋白 血症 显性 很罕见
肝脏大，黄瘤，淀粉样变， 黄瘤样变
心血管病基因治疗
中国医学科学院阜外医院 惠汝太 MD PhD
一、历史回顾
1963年 Joshua Lederberg 在“自然”杂志上对基因治 疗进 行了描述 ；
四、治疗：
Rosuvastatin 5－10mg/d (10mg-40mg) CrestorAstraZeneca， 超级他汀 不通过Cyp450 3A4代谢（如普伐他汀）， 半衰期长20h（如阿乐）降LDL65％，降TG，升 HDL。安全，耐受好。 Ezetimibe：仅抑制胆固醇的吸收，不影响胆 固醇的吸收
疾病名
家族性乳糜微 粒血症
遗传方式及 机制 常、隐 脂蛋白脂酶 或apoC-II 缺乏
发生率 罕见
主要临床表现 儿童发病，反复腹疼，肌腺？ 视网膜脂沉积，皮肤黄瘦，肝 脾大少见：周围神经病变？？ 障碍（可逆） 杂合：TG正常或轻度升高 纯合：可 TG>11.3mmol/L(1000mg) 冠心危险不太大 出生后TC高，可达9.012.9mmol/L(350500mg%) 腱黄瘤，角膜弓，引发冠心病
其中: 英国： 11% 德国： 6％ 瑞士： 3.7% 法国： 2％ 比利时: 1.6% 意大利：1.1%





波兰： 3 ％ 捷克： 1 ％ 奥地利：1 ％ 以色列：1 ％ 新加坡：1 ％ 新西兰：1 ％ 瑞典： 1 ％ 埃及： 1 ％ 墨西哥：1 ％ 南非： 1 ％
1.肥厚型心肌病 2.原収性肺动脉高压 3.单基因高血压
1989年 Rosenberg首先尝试了人体基因治疗(5个晚期黑 色素瘤病人_N. Eng J. Med.)；
1990年 9月14日，FDA正式批准腺苷脱氨酶缺乏(ADA) 转基因治疗； 到2004年1月份为止，全世界24个国家918个基因治疗的 临床实验，牵涉到4000多个病人。
二、坎坷的经历
1，1999年，18岁的Jesse Gelsinger患鸟氨酸转
1.饮食 2.他汀 3.树脂
家族性apoB100缺陷 多基因高胆固 醇血症
常、显 apoB突变 遗传方式不 明，各种遗 传缺陷
种族有关， LL罕见，约 1/600 高
与FH杂合子临床表现相同，诊 断靠突变检测 80%单纯高CHL为此类
同前
FCHL
apo-B升高， 约1/100 病因不明
TC和TG均升高？及家属 （TC 6.5-9.1，多轻-中度 TG升高）
2) 2) CMV/肺炎衣原体：IgG/IgM
11.代谢综合征 NECP标准 至少有下列三种 1.腹部肥胖 腰围:男>102cm(>40in) 女 >88cm(>35in) 2.甘油三酯 ≥150mg/dl(≥1.7mmol/L) 3. HDL-C 男 < 40mg%(<1.mmol/L 女 < 45mg%(<1.1mmol/L) 4. 血压 ≥130/85 mmHg 5. 空腹血糖 ≥110 mg%
斑块中的WBC, 巨噬细胞
u-PA(+) Lamin Fibronectin fibrin
白细胞
纤溶酶原
纤溶酶
分解
PAI-1(-)
pro-mmp-3 -9 -12 -13
TIMP
激活的MMP-3 -9* -12 -13
分解胶原、弹力纤维 、糖 蛋白
心脏破裂夹层
斑块不稳定的危险因素：
脂质入量
ox-LDL
PPARα, γ
PPARα-peroxisome proliferator-activated receptor, 过氧化体增殖物激活型受体
在内皮、VSMC表达：
调节脂肪酸的β-氧化与摄取，导致apoAI↑, HDL↑。
是贝特类降脂药的作用靶点（agonist） 减少富含TG的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎症。
氨甲酰化酶缺乏，用人腺病毒－5型载体(去掉E1、 E4)，1999年9月17日导致 Gelsinger 死亡，2000年1月，
FDA下令暂停此项试验，给基因治疗泼了一盆冷水。
VEGF临床试验失败，Genetech股票大跌, 波士顿 某位医生 受到全国巨大压力，急性心肌梗塞猝死 。
2， 2000年，法国报告转基因成功治疗罕
同前
家族性β- 常，隐 脂蛋白异常 与apoE2/2 血症 同（1%人 群为 apoE2/2纯 合）
1/5000
TC 7.8-15.5,TG 4.5-9.0， 1.饮食中低 掌黄瘤，糖尿病使乊加重，饱和脂肪酸 早収周围动脉、冠心、中 2.控制体重 风 3.一线药物 4.若无糖尿 病倾向可考 虑用烟酸
细胞因子
血流动力学刺激 炎症感染（IL－6，CRP，TNF，纤维蛋白原） Tehascin-C高表达
ABC-A1
临床表现：血浆HDL极度低，巨噬细胞储积大量胆固醇。 病因：1999年収现，ABC-A1基因，编码转
运体家族的一个ATP结合盒成员。把
胆固醇从细胞内转运到HDL载体，由
于ABC-A1突变，造成HDL表达极低。
5. 小密LDL：
是否能成为CHD的独立危险因素，但常常合并代谢
综合症，是CHD的高危险因素。
小密LDL: >50% 治疗： 1. 生活方式 2. 若合并低HDL, 高TG, 应给药物 治疗（烟酸或贝特类）。
6 . 同型半胱氨酸（CHD独立危险因素，脑中风）CDC2004年已肯定， 政 府硬性规定面粉中加叶酸。 为何目前仍不列为常规：一级预防的指标（中国）。 1.）机制不明，与CHD的 强度，密切程度不强（与脑中风). 2.）Clinical trial结果尚未结束. 3.）美国人高同型半胱氨酸比率低（9％），中国高14%- 20%. CHD家族史者升高，则同时测B12, 若B12正常，给叶酸纠正.
治疗原则
1.脂肪占总摄
入量<10% 2.戒酒 3.吃含中链甘 油食物 4.药物无效
FH:杂合子
常、显 LDL受体缺 陷
1/500
1.控制饮食 2.他丁类 3.树脂类 4.抑制胆固醇
特 殊 高 脂 血 病 的 治 疗
吸收 5.严重病例透 析LDL 纯合子 常、显 LDL受体缺 陷 1/100万 出生TC较高（18.131.0mmol/L），皮肤黄瘤， 腱黄瘤，角膜弓，严重早发动 脉硬化，包括主动脉狭窄 可试用： atovastatin （阿乐）（阿 伐他丁） +LDL透析， 其余无效
and severe combined immunodeficiency (SCID) and also cancer and AIDS.
The clear-cut therapeutic benefits seen in recent clinical trials of gene therapy for XSCID and ADA-deficient SCID warrant judicious consideration of the benefits and risks of this approach compared to imperfect alternatives, such as haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation.
12，ABI（踝— 臂指数）：正常>0.90 Ankle-brachial Index
5年生存率
ABI<0.40 结肠癌
44% 63% 52%
非何杰金氏淋巴瘤
大血管周围血管疾病治疗 规律锻炼；饮食；药物治疗；改善血脂（6-12月乊内） 戒烟；正常血压；控制血糖； 抗血栓。 用药 Cilostazol(Otsuka America Pharmaceuticals Inc.) （西拉他唑） 巡能泰（已酮可可碱 400mg Bid） Aspirin 50-325mg qd Clopidogrel 75mg qd Ticlopidine 250mg Bid(血象) PGE1 转基因
动脉粥样硬化的研究进展
中国医学科学院阜外心血管病医院
惠汝太
Email: Huirutai@sglab.org www.sglab.org
刺激
细胞吸附 巨噬细胞、泡沫细胞
脂肪纹
动脉粥样硬化
斑块
斑块破裂
ATPIII -近两年进展：
14个成员,
5个顾问,
3个工作人员,
22名评阅人, 28个学术组织，11个联邦政府 （ 39 个组织) 阅读1110篇文献成果－ATPIII