骨髓间充质干细胞在骨髓移植中的应用

骨髓间充质干细胞在骨髓移植中的应用

【关键词】骨髓移植；骨髓间充质干细胞；造血干细胞；移植免疫

间充质干细胞( Mesenchymal Stem Cells, MSC)是中胚层来源的具有多向分化能力的干细胞，是成体干细胞的一种，主要存在于结缔组织和器官间质中以骨髓组织中含量最为丰富。由于骨髓是其主要来源，因此统称为骨髓间充质干细胞(bone marrow meschymal stem cell，BM—MSC)。也因其比较容易贴壁和形成成纤维样的克隆，又可称为贴壁细胞或者成纤维细胞集落形成单位(CFU—F)、骨髓基质细胞(MSC)或间充质干细胞或间充质祖细胞(MPC)。许多研究发现，BM—MSC在骨髓移植中有着极其重要的应用价值，一方面在骨髓微环境中支持造血；另一方面，对移植免疫有一定的影响，能够在某些方面减轻移植物抗宿主效应。1. BM—MSC的概况

骨髓中MSCs含量很少，约占骨髓内单核细胞总数的为0.001%~0.01%，并随年龄的增加而减少。

MSCs有干细胞的共性，即自我更新及多向分化能力。大量研究证实，在一定诱导条件下MSCs具有向成骨细胞、成软骨细胞、成肌细胞、肌腱细胞、脂肪细胞及基质细胞等中胚层细胞分化的能力；同时MSCs还可以向外胚层的神经元细胞和内胚层的肝卵圆细胞分化。已有多项研究表明，把骨髓MSCs植入体内，可向多种造血以外的组织如肺、骨、软骨和皮肤等处定位并分化为相应的组织细胞。将标记的BM—MSC经静脉植入受体动物体内，结果在受损的肌组织中发现了有植入MSCs标记基因的肌细胞。有人认为MSCs 可能是保留于成年组织器官中的胚胎干细胞或MSCs具有胚胎干细胞的特征。

2. BM-MSC在造血干细胞移植中的协同作用

造血作用是造血干细胞与非造血干细胞之间的特殊作用而产生的。通过研究发现，MSCs 分化成各种细胞组成了造血微环境的功能性单位。人MSC对造血微环境的重建作用在人类造血中起重要的滋养作用。

利用MSCs的特性，目前通过下面两方面研究如何利用MSCs提高造血干细胞的移植活性。首先，取供者BM—MSC静脉回输给受者，对受者的广泛组织器官进行检测，发现这些组织器官中均有供者BM-MSC细胞的存在，其中骨髓的BM—MSC供者数量多于其他组织，证明BM—MSC具有归巢于骨髓的能力，而且种植入骨髓后能够长期存活(>1年)。其次，MSCs通过严格的细胞间接触，诱导造血干细胞表达归巢受体，产生生长因子支持造血。试验结果表明异基因BM—MSC联合无关脐血移植(UD-UCBT)具有明显促进造血恢复的作用。

3. BM-MSC对移植免疫的影响

3.1 MSC抑制T淋巴细胞的增殖

体外研究表明，MSC能抑制混合淋巴细胞反应( mixed lymphocyte reaction，MLR)和丝裂原刺激引起的T淋巴细胞的增殖。而且研究发现MSC无论来自与效应细胞相同的供体或来自无关供体，都有抑制作用，表明MSC对T细胞增殖反应的抑制作用与MSC的来源无关，不受MHC的限制，MSC还能抑制T细胞丝裂原ConA，PHA和IL—2诱导的T细胞增殖反应。将BM—MSC与异基因外周血单个核细胞或同种异体T细胞共同培养后不引起同种异体T细胞显著的增殖，证明BM—MSC具有低免疫原性和较低的抗原提呈能力。

3.2BM-MSC对B细胞活性的影响

Anna等的研究发现，将从健康供者外周血中获得的B细胞与骨髓获得的MSCs共同培养，B细胞能够被MSCs抑制而停止在G0／G1期，但是不发生凋亡。这些分子可以削弱B 细胞产生IgM、IgG 和IgA的信号而阻碍B细胞的分化。但是MSC并不影响B细胞分泌某

些细胞因子。

3.3 BM—MSC对树突状细胞活性的影响

树突状细胞(DC)混合淋巴细胞反应的始动细胞，在T细胞的增殖中有着重要的作用。有人应用一种体外模型对MSC是否影响DC的发育进行了研究。研究结果提示BM—MSC 抑制DC的分化和成熟，干扰DC的内吞功能，减少DC I L一12的分泌，使其刺激同种异体的T淋巴细胞增殖的能力减低。

BM—MSC对上述免疫细胞的影响，揭示了MSC具有低免疫原性，能调节机体免疫系统，具有免疫耐受现象，这使得MSC移植不受不同个体间MHC的限制，可成为再生修复治疗的万能供者，在骨髓移植、治疗自身免疫性疾病等方面有潜在的应用价值，也可以为组织工程提供优良的种子细胞。但是，MSC调节免疫系统的机制还未完全明确，有的研究结论还不一致，其免疫抑制作用能否诱发感染、肿瘤，这些问题还需要进一步研究。

4. 展望与问题

4 .1 展望

MSC能够成功地移植人骨髓，且与HSC存在协同作用和免疫抑制作用。体外扩增的MSC可广泛用于减轻异基因移植的移植前处理、降低GVHD、促进移植物存活以及造血干细胞增殖。也可将外源性基因转人MSCs，使之有效并持久地表达，用于治疗缺乏相应蛋白导致的疾病，如血友病B。或将有利于定向分化的生长因子基因转人MSCs，促进定向分化，修复心肌、骨、软骨、肌腱、等组织缺损，加速体内组织修复的过程。

4 .2 问题

尽管近年来对骨髓MSCs的研究取得了很大进展，但仍然有以下问题待解决：到目前为止尚未能建立鉴定MSCs的统一标准，至今还未能筛选到MSCs特异性的标记分子；是何种或哪些信号诱导了骨髓MSCs向多系分化，其诱导分化的分子机制尚不明了；BM-MSC分泌能力、分化潜能对于HSC的具体影响如何；BM—MSCs与HSC共移植后发生的免疫抑制功能是否同时有助于肿瘤细胞的生长等。这些问题都有待于进一步的研究才能解决。

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