PKPD及其临床应用
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抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义
四. PK/PD对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
2
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，在临床实践中发现许多抗菌药物按照 NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药 代动力学、微生物学以及临床结果不符。
这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，希望 能在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将 临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来， 以建立一个全新的方法来指导临床用药。 于是一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。
一、抗菌药物的药代动力学
●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体 对药物的作用即药物体内过程，。决定着药物 在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一 过程与药物的剂量有一定的关系。
*早期仅以常规每天3次
缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的 结果来确定。
11
抗菌药物合理使用
基于以下三个方面
应用指征
品种选择
方案制定
是感染吗？ •感染性疾病：40% •肿瘤：约20% •风湿：约10% •其他：30%
经验？针对？ •多数情况无细菌学 证据； •细菌学证据是否可 信？
PK/PD； 生理状态； 单药还是联合； 静脉还是口服； 疗程长短；
22
时间依赖性抗菌药物
• 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%， 临床疗效较好。
超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的 百分率（% of dose interval）用% T>MIC表示 ， % T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文
疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿 透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结 构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK 参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分 子的结合程度。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药 物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影 响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的 参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)： 在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决 于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高 于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的 使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参 照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内， 耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表 示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选 择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保 证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变 选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功， 但也可能导致耐药突变。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药 物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影 响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的 参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)： 在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决 于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高 于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的 使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参 照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内， 耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表 示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选 择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保 证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变 选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功， 但也可能导致耐药突变。
PKPD理论及其应用
抗菌药物
β-内酰胺 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯
庆大霉素 喹诺酮 四环素 多粘菌素
PK/PD 指数
f % T>MIC f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
目标值
50 ~ 60 60 ~ 70 40 ~50
10 125 25 27.6 ~ 45.9
PK/PD 指数 (如, AUC/MIC )
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感 染的AUC/MIC与生存率之关系
（％） 100
80
Mortality
60
40
20
0
1
2.5
5
10
25
50
100
24 Hr AUC/MIC
（W. A. Craig）
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切 相关
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期(T1/2ka) 分布半衰期(T1/2α) 消除半衰期 (T1/2ke、T1/2β、T1/2λz )
主要药动学参数
分布容积 (apparent volume of distribution, Vd)
药物在体内分布房室的大小，表观分布容积
清除率 (clearance, CL)
drug Serum Concentration－(μg/ml)
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0
Maximum Serum Drug Concentration
Peak of Serum Concentration
中毒浓度
PKPD及其临床应用
差分析、回归分析等，以揭示药物与效应之间的关系。
模型建立与优化策略
PK模型建立
基于药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，建立合适的药代动力学模型，以描述药 物浓度随时间的变化规律。
PD模型建立
根据药物效应与药物浓度的关系，建立合适的药效动力学模型，以揭示药物对机体的作用 机制。
模型优化策略
通过比较不同模型的拟合效果、预测能力等指标，选择最优的模型进行后续研究。同时， 可采用贝叶斯方法、混合效应模型等高级统计技术对模型进行优化，提高模型的适用性和 准确性。
新技术在PKPD研究中的应用
定量系统药理学（ QSP）
利用计算机模拟技术，整合多尺度、 多层次的生物学信息，构建更为精细 和复杂的PKPD模型，以更深入地理 解药物作用机制。
高通量测序技术
应用于基因表达谱、蛋白质组学等领 域，为PKPD研究提供更为全面和深 入的生物学信息。
人工智能与机器学习
应用于数据挖掘、模型建立与优化等 方面，提高PKPD研究的效率和准确 性。例如，利用机器学习算法对大量 数据进行自动分析和处理，发现新的 药物作用靶点和机制；利用深度学习 技术对复杂的生物系统进行建模和模 拟，揭示药物与生物系统的相互作用 关系。
关注患者个体差异
在未来的PKPD研究中，需要更加关注患者的个体差异和精 准医疗需求，开发适用于不同人群的个性化治疗方案。
THANKS
感谢观看
药物相互作用
不同药物在同时使用时可能产生 的相互作用，包括药效增强、减 弱或产生新的副作用等。
PKPD关系及其意义
PKPD关系
药物代谢动力学与药物效应动力学之间存在密切关系，药物的吸收、分布、代谢和排泄 过程直接影响其在靶组织的浓度和持续时间，从而影响药物的疗效和安全性。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
PKPD及其临床应用
PKPD及其临床应用PKPD及其临床应用经药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和药效动力学（Pharmacodynamics, PD）分析，确定和评估药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄动力学特性以及与此相关的药物效应。
PKPD是一种集成了药代动力学和药效动力学的研究方法，可以帮助我们理解药物在体内的行为和其产生的效应。
下面将对PKPD及其临床应用进行详细介绍。
一、药代动力学（PK）药代动力学研究药物在人体内的动态过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
具体而言，药代动力学研究药物在体内的吸收速率、药物在体内的分布范围、药物被代谢的速度以及药物从体内排泄的速度等。
1.1 吸收动力学药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
药物的吸收速率可以通过测量药物在血浆中的浓度随时间的变化来评估。
1.2 分布动力学药物的分布是指药物在体内各组织和器官之间的分布情况。
药物在不同组织间的分布受到多种因素的影响，例如血液灌注量、脂溶性等。
1.3 代谢动力学药物的代谢是指药物在体内经过化学反应被转化为代谢产物的过程。
代谢通常在肝脏中进行，其中包括药物的生物转化、反应底物（药物）到反应产物（代谢产物）的转化速率等。
1.4 排泄动力学药物的排泄是指药物及其代谢产物从体内通过尿液、粪便、呼吸气道等途径排出机体的过程。
排泄速率可以通过测量药物在尿液或其他排泄物中的浓度来评估。
二、药效动力学（PD）药效动力学研究药物在体内产生的效应。
药物效应直接影响患者的疾病状态和生理功能。
药物效应与药物浓度之间的关系可以用药效学曲线来表示。
2.1 药效学曲线药效学曲线是描述药物效应与药物浓度之间关系的曲线。
通常，药物效应与药物浓度呈现出一定的关系，例如剂量—效应关系、效应持续时间等。
2.2 药效参数药效参数是用来描述药物效应特征的指标，例如最大效应（Emax）、半数最大效应（EC50）等。
这些参数可以帮助我们理解和预测药物的效应。
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
0
10
20
30
40
50
60
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80
90
100
-1
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1
2
3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
抗菌药的PKPD理论及其临床应用
PNSSP中大量的是PISP，可以用加大青霉素类剂量克服 对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果
利福平
呋新
两性B
从克服细杀菌产菌生的β作内酰用胺酶来表看，现克拉出维酸的明剂量显不需的要升高增强，这可以看作是另一种形
Dagan etal.
但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。
等 3对症支持治疗； 4基础疾病的治疗。
三、抗菌药物的临床应用
一)、抗菌药物临床应用指导原则 1、抗菌药物治疗性应用基本原则
(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查 结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌 药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆 菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部 分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用 抗菌药物。
高） ④给药次数（浓度依赖、时间依赖） ⑤ 疗程：一般体温正常、症状消退后72～96小时。但败
血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球 菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、ＴＢ等需较长的疗 程。
⑥仅下列情况时抗菌药物可联合使用： 1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者 2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合
肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题； 5.谨慎使用新药； 6.利用循证医学指导临床用药。
第一节 感染性疾病的治疗原则
一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵 入机体引起的炎症性疾病.
其特点是:有感染的病原体; 确定感染的部位。如脑膜炎、蜂
窝组织炎等
二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗； 2病灶的处理；糖尿病足
• PA SME较之PAE更符合体内情况 • 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 • Sub-MIC的后效应在体内长于体外
利福平
呋新
两性B
从克服细杀菌产菌生的β作内酰用胺酶来表看，现克拉出维酸的明剂量显不需的要升高增强，这可以看作是另一种形
Dagan etal.
但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。
等 3对症支持治疗； 4基础疾病的治疗。
三、抗菌药物的临床应用
一)、抗菌药物临床应用指导原则 1、抗菌药物治疗性应用基本原则
(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查 结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌 药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆 菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部 分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用 抗菌药物。
高） ④给药次数（浓度依赖、时间依赖） ⑤ 疗程：一般体温正常、症状消退后72～96小时。但败
血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球 菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、ＴＢ等需较长的疗 程。
⑥仅下列情况时抗菌药物可联合使用： 1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者 2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合
肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题； 5.谨慎使用新药； 6.利用循证医学指导临床用药。
第一节 感染性疾病的治疗原则
一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵 入机体引起的炎症性疾病.
其特点是:有感染的病原体; 确定感染的部位。如脑膜炎、蜂
窝组织炎等
二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗； 2病灶的处理；糖尿病足
• PA SME较之PAE更符合体内情况 • 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 • Sub-MIC的后效应在体内长于体外
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。
PKPD及其临床应用
受体
细胞膜上或细胞内的一种或一类分子，它们能识别、结合专一的生物活性物质，称为配体，生成的复合物能激活和启 动一系列物理化学变化，从而导致该物质的最终生物效应。
药物与受体相互作用
药物通过与靶点受体结合，产生药理效应的过程。
受体动力学
药物与受体结合和解离的速度，以及结合后所产生的效应强度和持续时间。
03
预测药效和安全性
PKPD模型能够预测药物在不同个体内 的效果和安全性，有助于制定个性化的
用药方案。
指导临床试验设计
在药物研发过程中，PKPD模型能够 帮助设计更有效的临床试验方案，减
少试验时间和成本。
优化给药策略
通过PKPD研究，可以确定最佳的给 药频率、剂量以及药物选择，提高治 疗效果并降低不良反应。
详细描述
联合用药的PKPD研究涉及到多种药物的相互作用和影响，包括药代动力学和药效动力学的相互作用 。对这些相互作用进行研究，有助于了解不同药物之间的相互影响程度，预测可能出现的不良反应和 疗效变化，为临床合理用药提供指导。
特殊人群的PKPD研究
总结词
特殊人群如老年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者等，其生理特点和药物治疗反应与普 通人群有所不同。对特殊人群的PKPD进行研究，有助于制定更加合理的药物治疗方案
药物相互作用预测
PKPD模型可以预测药物之间的相互作用，为新药 研发提供参考。
药物剂型优化
通过PKPD模型，可以评估不同剂型对药物暴露程 度的影响，为新药剂型的研发提供依据。
04
CATALOGUE
PKPD的未来研究方向
新型药物剂型的PKPD研究
总结词
随着药物制剂技术的不断发展，新型药物剂型如纳米药物、脂质体、微球等逐渐成为研究的热点。对这些新型药 物剂型的PKPD研究，有助于更好地理解药物的体内过程和药效发挥机制。
细胞膜上或细胞内的一种或一类分子，它们能识别、结合专一的生物活性物质，称为配体，生成的复合物能激活和启 动一系列物理化学变化，从而导致该物质的最终生物效应。
药物与受体相互作用
药物通过与靶点受体结合，产生药理效应的过程。
受体动力学
药物与受体结合和解离的速度，以及结合后所产生的效应强度和持续时间。
03
预测药效和安全性
PKPD模型能够预测药物在不同个体内 的效果和安全性，有助于制定个性化的
用药方案。
指导临床试验设计
在药物研发过程中，PKPD模型能够 帮助设计更有效的临床试验方案，减
少试验时间和成本。
优化给药策略
通过PKPD研究，可以确定最佳的给 药频率、剂量以及药物选择，提高治 疗效果并降低不良反应。
详细描述
联合用药的PKPD研究涉及到多种药物的相互作用和影响，包括药代动力学和药效动力学的相互作用 。对这些相互作用进行研究，有助于了解不同药物之间的相互影响程度，预测可能出现的不良反应和 疗效变化，为临床合理用药提供指导。
特殊人群的PKPD研究
总结词
特殊人群如老年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者等，其生理特点和药物治疗反应与普 通人群有所不同。对特殊人群的PKPD进行研究，有助于制定更加合理的药物治疗方案
药物相互作用预测
PKPD模型可以预测药物之间的相互作用，为新药 研发提供参考。
药物剂型优化
通过PKPD模型，可以评估不同剂型对药物暴露程 度的影响，为新药剂型的研发提供依据。
04
CATALOGUE
PKPD的未来研究方向
新型药物剂型的PKPD研究
总结词
随着药物制剂技术的不断发展，新型药物剂型如纳米药物、脂质体、微球等逐渐成为研究的热点。对这些新型药 物剂型的PKPD研究，有助于更好地理解药物的体内过程和药效发挥机制。
抗菌药物PKPD特点与临床合理应用
案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Concentration (mg/L)
14
· 12
10
Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
8
6 4
2
0
0
4
8
12
Time (hours)
浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 – 减少给
药次数或单次给药 → AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水
平 → 达到最大杀菌作用
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PK/PD
但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。
Effect
这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。
time
氨基糖苷类药物PK/PD研究
氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好 的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒 性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究 与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创 了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方
16
20
24
氨基糖苷类给药方案优化 一 日 一 次 给 药
Cmax/MIC: 8-10 AUC/MIC：125
有效率>90%
耐药突株
减少肾、耳毒性（谷浓度）
肠球菌心内膜炎不适宜
根据PK/PD参数制定给药方案
时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类等半衰期短者 – 多次给
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
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万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
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增加给药次数
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ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药物的PKPD及临床应用cpp
抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。
药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。
PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。
抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。
抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。
抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。
代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。
此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。
药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。
MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。
time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。
抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。
适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。
PKPD结合模型在临床研究中的应用
用于剂量方案的个体化与调整
芮建中等考察了静滴 5 mg 和口服 80 mg 外 消旋维拉帕米后 8 名汉族男性健康志愿者 的心血管效应,以心率、 血压和 PR 间期为 效应指标, 用二房室模型加 Sigmo id E max 模型估算以维拉帕米总浓度和 S ( - )维拉帕 米浓度对 PR 间期延长百分率的药效学参数。 结果表明, 在对映体比率的个体间差异较大 时或在不同给药途径时,以 S ( - )维拉帕米浓 度拟合参数比以总浓度拟合更佳。
Emax模型和Sigmoid Emax模型认为药效与浓 度之间是直接关联的，存在假想效应室， 药物进入效应室的速率和从效应室消除的 速率决定了药物起效的速率。然而，许多 药物的药理研究证明情况并非如此，药效 与浓度间的关系不是直接相连的关系，是 存在间接作用机制。
如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维
时间依赖性和
后效应(PAE)较长
抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀 死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果 模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较
低时提示抗菌效应为时间依赖型，反之， Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映 抗菌效应为浓度依赖型。
用于不良反应的评估及预测
3. Emax模型(Emax model)
4.S形Emax模型（sigmoid Emax model）
PK-PD模型的理论基础
PK-PD结合模型 一房室 PK-PD 模型
二房室 PK-PD 模型
PK-PD模型的发展
直接连接和间接连接 PK-PD模型 直接效应和间接效应 PK-PD模型 软连接和硬连接 PK-PD模型 时间非依赖性和时间依赖性PK-PD模型 神经网络基础上的PK-PD模型
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(80–133)
(55–88)
100
(25–42)
50 (20–35)
预防耐药
100
AUC:MIC= 100
有效 ~AUC:MIC= 35
35
0
环丙沙星 左氧氟沙星 左氧氟沙星 加替沙星
莫西沙星
750 mg q12h 500 mg qd 750 mg qd 400 mg qd 400 mg qd
Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.
时间依赖性药物T>MIC与疗 效
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
内酰胺类T>MIC%与中耳炎患者细菌学清除率关系
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
－20% for carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins
ห้องสมุดไป่ตู้
Required %T>MIC for cidal: ~ 40% for carbapenems ~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins
氨基糖苷类
• 给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐 药性最高。不应12小时给药一次。
• 氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞 内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖 苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物 从耳肾细胞内排除。
喹诺酮类
• 浓度依赖性 • PK/PD指标： Cmax/MIC；AUC/MIC， • 环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究
• 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下 ，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在 时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长；
• 体外链球菌对β-内酰胺的PAE延长，而体内 未见延长；
• 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的 PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果 。
抗菌药药效动力学参数
• 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；
对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE
短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类， 有1-2小时PAE。
两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有 PAE。
抗生素后效应
PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现 ：
6 12 18 24 小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (% of dosing interval)
Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996
Dagan et al studies
内酰胺类T>MIC%与鼻窦炎患者细菌学清除率关系
100
80
60
40
PSSP
抗菌药物的PK/PD理论 及其临床应用
药代动力学
• 药代动力学(Pharmacokinetics,PK)
研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结 合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓 度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定 的关系。
药代动力学参数
• 生物利用度(F)
（μg/mL）
Cmax
20
H. influenzae
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (% of dosing interval)
Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996
Gwaltney & Scheld studies
内酰胺类与酶抑制剂复合制剂
• 复方制剂中酶抑制剂所维持的T>MIC时间较 短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。
大环内酯类
• 时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE 较长。
• 组织和细胞内浓度超过血浓度。
糖肽类
• 对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌 作用不明显。
• 时间依赖性。最佳杀菌浓度为4~5MIC。 • 临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持
续给药T>MIC时间更长，但两种方案的疗效 没有差别。
突变选择窗（MSW）的概念
MSW
是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围 MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小
血 清 或 组 织 药 物 浓 度
用药后时间
MPC
敏感菌株被抑制
MSW 第一步突变菌株不被抑制
耐药亚群选择性增殖
MIC
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度>MSW
氨基糖苷类
• 浓度依赖性 • 主要PK/PD参数：Cmax/MIC • Cmax/MIC ：8-12，可获得90%以上临床有效率
。
• 每日一次给药提供了使血清峰浓度与MIC比值达到 最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效 。
• 亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得 耐药突变株优势生长， Cmax/MIC在10：1以上可 防止耐药菌的出现。
• 峰浓度(Cmax)
• 达峰时间(Tmax 或Tpeak )
• 表观分布容积(Vd) • 半衰期(T1／2)
AUC
• 清除率(CL)
• 消除速率常数(Ke)
• 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Tmax
T 1/2
ｈｏｕｒ
药效动力学
• 药效动力学(Pharmacodynamics,PD)
研究药物的作用机制以及药物浓度与药物 效果、药物毒性的关系。
THANK YOU VERY MUCH!
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin 、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加
内酰胺类药效学与合理给药
Required %T>MIC for static
是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC 的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间( 与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是 将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度 (<MIC)下，观察其再生长的延迟相。
PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变
发现：AUC/MIC<100,细菌80%以上产生耐 药； AUC/MIC>100，细菌产生耐药的机会 <10%。 • 对革兰阳性菌>30，才能获得疗效。
氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC
莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生
300
(148–240)
250
200
游离 AUC:MIC 150
12
MIC
PAE
时间（h）
24
药动学/药效学相关性模式图
抗菌药药效动力学-药敏试验
• 最小抑菌浓度(MIC)
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数 ，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最 低浓度。
• 最小杀菌浓度(MBC)
是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的 药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌 活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。
的时间为0小时
莫西沙星：血药浓度>MSW
的时间>18小时
8
抗7
生6
素 血
5
药4
浓 度
3
2
1
0 1
MPC90＝ 8ug /ml
5 4.5
4
抗 3.5
生3
素 2.5
血2
药 1.5
浓 度
MIC90＝1ug/ml
1 0.5
0
小时
1
6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
浓度依赖性抗菌药物
30
125
For G+
For G-
药效动力学-抗生素后效应
是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十 倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗 生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细 菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 。
• 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变 化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题， 与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成 功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将 药代动力学和药效动力学两者结合起来。