化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉ppt
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20110320化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉ppt
修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
国外--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
❖ CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） ❖ CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） ❖ CTD格式申报资料撰写要求（原料药） ❖ CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
（二）原料药制备工艺研究的 主要内容及评价要点
研究的一般过程
• 确定目标化合物 • 设计合成路线 • 制备目标化合物 • 结构确证 • 工艺优化 • 中试放大研究、工业化生产
❖ 程序：按照要求提交符合CTD格式技术 资料的过程。
❖ 管理：CDE具体维护、操作和使用，并 以相关技术指导原则规范具体品种范围 的技术资料提交。
❖ 使用：药品的技术审评和生产检查，制 剂厂选择供应商。
中国药品注册通用技术文件
❖ 2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申 报资料征求意见的函》（食药监注函 [2010]86号）
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和 溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上 须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
+ C C l 4 3 C 6 H 6 （ C 6 H 5 ) 3 C C l
化学药物原料药制备工艺
III类：着色剂、调味剂和其它添加剂
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
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IV类：药品
还包括药品中间体
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211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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最新化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉ppt
➢ API以及与无菌API接触的所有材料（如一 级包装材料）的灭菌工艺验证
➢ 符合GMP要求 ➢ 运输考察
药物主控资料
统计资料
➢ 已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生 部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西 班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚 等）, 超过840家公司
➢ 每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生 部（10年前为50份）
▪ 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） ▪ 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
杂质研究
➢ 药典标准 ➢ 有关物质
➢ 内控杂质 ➢ 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过
0.1%） ➢ 残留溶剂 ➢ 催化剂
原料药质量控制
➢ 质量标准
➢ 性状 ➢ 鉴别 ➢ 含量测定 ➢ 杂质 ➢ 其它特殊检验项目
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➢ 分析方法及验证 ➢ 应稳定以支持稳定性试验
➢ 批分析
➢ 符合质量标准要求
➢ 包装
➢ 尺寸、材料性质、质量标准
➢ 稳定性
➢ 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 ➢ 实际数值结果 ➢ 使用商品包装 ➢ 根据拟定的质量标准检验原料药
➢ 承诺继续考察批次
无菌API的其它要求
➢ 符合GMP要求 ➢ 运输考察
药物主控资料
统计资料
➢ 已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生 部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西 班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚 等）, 超过840家公司
➢ 每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生 部（10年前为50份）
▪ 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） ▪ 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
杂质研究
➢ 药典标准 ➢ 有关物质
➢ 内控杂质 ➢ 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过
0.1%） ➢ 残留溶剂 ➢ 催化剂
原料药质量控制
➢ 质量标准
➢ 性状 ➢ 鉴别 ➢ 含量测定 ➢ 杂质 ➢ 其它特殊检验项目
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
➢ 分析方法及验证 ➢ 应稳定以支持稳定性试验
➢ 批分析
➢ 符合质量标准要求
➢ 包装
➢ 尺寸、材料性质、质量标准
➢ 稳定性
➢ 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 ➢ 实际数值结果 ➢ 使用商品包装 ➢ 根据拟定的质量标准检验原料药
➢ 承诺继续考察批次
无菌API的其它要求
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 • 应解释替代工艺/重新加工。 • 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 • 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 • 研磨设备详细情况及工艺参数。
DMF保密部分 发酵工艺
• 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、 IR和MS
• 如果有药典标准品，应同时获得API 与药典参比标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
• 粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
¾多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如 在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保永远获得首 选多晶型的检查
¾稳定性
¾ 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 ¾实际数值结果 ¾使用商品包装 ¾根据拟定的质量标准检验原料药
¾承诺继续考察批次
无菌API的其它要求
¾质量标准中应包括的检验项目 ¾重金属检验 ¾细菌内毒素检验 ¾无菌检验
¾API以及与无菌API接触的所有材料 （如一级包装材料）的灭菌工艺验证
1. 合成路线的选择与设计 要有依据
强调：合理性
设计和选择的一般程序：
a. 对拟合成的目标化合物进行文献调 研，设计或选择合理的合成路线；
b. 对所选择的路线进行初步分析，对该 化合物的国内外研究情况、知识产权状况有 一个总体的认识；
c. 对所采用的工艺有一个初步的评价；
通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
DMF保密部分 发酵工艺
• 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、 IR和MS
• 如果有药典标准品，应同时获得API 与药典参比标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
• 粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
¾多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如 在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保永远获得首 选多晶型的检查
¾稳定性
¾ 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 ¾实际数值结果 ¾使用商品包装 ¾根据拟定的质量标准检验原料药
¾承诺继续考察批次
无菌API的其它要求
¾质量标准中应包括的检验项目 ¾重金属检验 ¾细菌内毒素检验 ¾无菌检验
¾API以及与无菌API接触的所有材料 （如一级包装材料）的灭菌工艺验证
1. 合成路线的选择与设计 要有依据
强调：合理性
设计和选择的一般程序：
a. 对拟合成的目标化合物进行文献调 研，设计或选择合理的合成路线；
b. 对所选择的路线进行初步分析，对该 化合物的国内外研究情况、知识产权状况有 一个总体的认识；
c. 对所采用的工艺有一个初步的评价；
通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析ppt课件
第5天和第10 天取样。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
昨天在七号公路上一辆汽车时速为一百公里时猛撞在 一棵 法国梧桐上 车上四人 全部 死亡
这种体式的特点阅读这种体式的作品的特点学生阅读这种体式的作品遇到的困难
不同文体的体式特征
散文是一种自述行为(自述体)。诗歌是一种韵律与意象的营构行为(韵体)。小说是对他人讲故事(旁述体)。剧本是对他人说的话的记录(代言体)。
叶澜教授评价一堂好课的标准：扎实、充实、丰实、平实、真实。朱永新教授评价一堂好课：课堂充满活力、情趣和智慧。王崧舟老师上课三味：语文味、人情味、书卷味。余映潮老师说：好的课堂既表现出理性特征，又充满诗意手法。 ……
阅读教学的两个要点
合宜的教学内容
有效的教学组织
阅读教学的两个要点
合宜的教学内容
有效的教学组织
为什么关注“教学内容”的选择？
语文教育历史
语文教育现状
1.从“混合式教学”到“语言专门化”。 中国古代教育实际上只有一门课，这就是语文。它包罗万象。学语文，是学语言文字，也是学伦理、历史、哲学、科学，乃至常识。顾黄初称之为“混合式教学”。这种情况到了清代末年发生了变化。随着现代学校教育取代古代私塾教育，完整的课程体系取代了综合的泛化的经义教育，语文教学从传统的经史哲理的教学中分化出来，语言文字教学独立为一门课程的主体。我们可以把这种趋势称之为“语言专门化”。从传统的“混合式的教学”走向“语言专门化”，我们把它称之为现代语文教育的第一个岔路口。历史作出的抉择是：抛弃“混合式教学”，选择“语言专门化”道路。
2011年3月，上海师范大学吴立岗教授提出“阅读课，应当研究各种文体的教学”，他认为阅读教学中抓住各种文体的特点，学生就比较容易领悟文章的表达方式、作者的思路，乃至谋篇布局、用词造句的特点。
加利福尼亚版的1－5年级《阅读》教材，每单元设有“文学聚焦”专题栏目， 1年级“文学聚焦”是戏剧，2－3年级聚焦于寓言故事、民间故事和传记，4年级聚焦于诗歌与推理小说，5年级聚焦于诗歌、剧本和自传。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析PPT共150页
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术 要求及案例分析
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
ห้องสมุดไป่ตู้
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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(二) 国内外原料药的注册管理方式
中国---实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申 报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药 除外）。
《药品注册管理办法》第二十五条：单独申 请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药 产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。 研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药 品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。
国外(欧美、加拿大等)--·一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --―欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析
李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
一. 概 述
(一)原料药的概念
指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分， 简称API（active pharmaceutical ingredient）。
修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;
药品乏起始原材料信息
欧洲CEP证书申请：
（1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability （证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）
DMF资料的要求
药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料。 共分四类---I类：原料药 / 药物活性成分
还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体
II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品
COS/CEP的资料要求
·概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历 史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场 核查的声明、质量标准
· － － －
化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证
－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与 工艺相关）的限度
COS/CEP资料的特点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 2. 独立申请, 集中评估 3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查
DMF及
COS/CEP文件的编写要求 --- CTD格式
CTD的背景介绍
•
•
什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，
原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种 原因不予不批准或予以退审的； d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全 性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化 学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研 究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和 辅料的质量达不到注射用要求的。
杂质研究
药典标准 有关物质 内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过 0.1%） 残留溶剂 催化剂
原料药质量控制
质量标准
性状 鉴别
含量测定
杂质 其它特殊检验项目
分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验
批分析
符合质量标准要求
包装
尺寸、材料性质、质量标准
API（Activity
Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分。这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质。
2.7 临床研究总结
质量研究
申请文件的构成
模块1：行政信息和法规信息
对于美国DMF文件，模块1的要求应包括--（1）COVER LETTER （首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指 定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受 函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
还包括药品中间体
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
题目 原料药 申办者的（“公开”） “保密”部 部分 分 + +
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性 质）
3.2.S.2生产
+
+ +
3.2.S.2.1生产商
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 3.2.S.2.3原材料质量控制 3.2.S.2.4 关键步骤控制 3.2.S.2.5 生产工艺验证 3.2.S.2.6 生产工艺研究
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
2.1 CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2 引言 2.3 质量概述 2.4 非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾 2.6 非临床研究的文字及表格总结
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，„„ 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件
---药品质量标准
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
《化学药品技术标准》规定
---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的； b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用 药也接受这个格式；
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总目录
2.1 CTD总目录 (Mod 2,3,4,5) Module 1 2.1 1.1 M1目录 或 总目录, 包括 M1
2.2
2.4 2.5 2.7 Module 5
5.1 M5目录
Module 2
2.3
2.6 Module 3
3.1 M3目录
起始原材料太复杂
缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如
收率、批量） 所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整 （如杂质控制不充分） 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内 部杂质（名称和结构）的资料
缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、
毒性杂质等）的相应依据 限度无法接受（不符合ICH或药典标准） 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构 体的质量控制 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控 制） 缺乏对参照标准特性的描述