抗体药物现状及发展趋势

参考文献
Ghose T, Norvell S T, Guclu A, et al. Immunochemotherapy of cancer with chlorambucilcarrying antibody. Br Med J, 1972, 3: 495-499.
参考文献
Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975, 256: 495-497.
抗体药物现状及发展趋势
田文志1 [1 朱祯平2 201203； 华博生物医药技术（上海）有限公司，上海 2 美国凯德曼药业公司（ Kadmon），美国纽约]
doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2013.05.001
治疗性抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物，已成为目前全 球药物研发的热点。截止到2013年2月，已有34个治疗性抗体获得美国FDA批 准上市，用于各种疾病的治疗。 据统计，目前有多达350余种抗体产品正处 于临床试验阶段，其中29个已进入Ⅲ期临床试验。开发抗体新靶点和新适应 证， 研究和设计更为安全有效的新型抗体分子及抗体组合疗法，寻找生物标 记指导抗体对病人的有效治疗， 是当前和今后一段时期内该领域发展的主要 方向。本文将综述国际抗体药物研发现状和发展趋势，并对国内抗体药物现 状及发展策略予以简要陈述。
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2013. 05(9月).
生物产业技术
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代早期和中期，利用嵌合抗体技术及抗 体人源化技术将杂交瘤抗体的鼠源成 分大部分置换成人抗体成分。在90年 代初开发的噬菌体展示文库及转基因 小鼠则可用以研发全人抗体。第一个 嵌合抗体（ ReoPro ® ）、第一个人源化 抗体（ Zenapax ® ）以及第一个全人抗体 （ Humira ®） 分别于 1994 年、 1997 年及
克隆抗体。与多克隆抗体相比，单克隆 抗体具有确定的抗原特异性、蛋白的均 质性以及抗体体外生产的无限性等多种 优势。 1986 年，第一个用鼠杂交瘤生产的 治疗性单克隆抗体 OKT3 ，被美国 FDA 批准用于预防器官移植的排斥反应。然 而鼠源抗体可被人体免疫系统所识别， 诱发人抗鼠抗体反应（HAMA），Biblioteka Baidu 而导致体内半衰期缩短，疗效降低，并 有可能增加抗体的副作用。为此，各种 抗体研发及基因工程技术被开发用以减 少鼠抗体的免疫原性。如在 20 世纪 80 年 作者简介
OKT3:muronomab-CD3 ReoPro:abciximab Rituxan:rituximab Zenapax:daclizumab Simulect:basiliximab Synagis:palivizumab Remicade:infliximab Herceptin:trastuzumab Mylotarg:gemtuzumab ozogamicin Campath:alemtuzumab Zevalin:ibritumomab tiuxetan Humira:adalimumab Xolair:omalizumab Bexxar:tositumomab-I-131 Raptiva:efalizumab Erbitux:cetuximab Avastin:bevacizumab Tysabri:natalizumab Vectibix:panitumumab Lucentis:ranibizumab Soliris:eculizumab Cimzia:certolizumab pegol Simponi:golimumab Ilaris:canakinumab Stelara:ustekinumab Arzerra:ofatumumab Actemra:tocilizumab Prolia:denosumab Benlysta:belimumab Yervoy:ipilimumab Adcetris:brentuximab vedotin Perjeta:pertuzumab ABThrax:raxibacumab Kadcyla:trastuzumab emtansine （T-DM1）
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抗体药物研发历史及现状
胞融合技术成功地研制出了杂交瘤细胞 ， 该细胞能生产具有确定抗原特异性的单
年 6 月创立华博生物医药技术 （ 上海 ） 有限公司 ， 任公司 CEO 和技术总监 。 E-mail:tian110602@huabobio.com
抗体因其高度特异性及优越的药 代动力学特性，长期以来一直被视为最 有发展前途的有效的人类疾病治疗药物 种类之一。 20 世纪初，保罗 • 埃尔利希 （ Paul Ehrlich ）提出利用偶联有白喉毒 素的多克隆抗体作为 “ 魔术导弹 ” 治疗 肿瘤 。1972年，高斯（T. Ghose）等将苯 丁酸氮芥与抗肿瘤多克隆抗体偶联，首 次尝试了对黑色素瘤病人的临床治疗 。 然而由于多克隆抗体的异质性以及生产 上的不稳定性和困难性，使其在临床上 的应用受到了很大限制。 1976 年，科勒 （Kohler）和米尔斯坦（Milstein）通过细
2002 年获美国 FDA 批准上市。自 2002 年 以来，已有 10 个来自于噬菌体展示文库 及转基因小鼠的全人抗体被批准为治疗 药物。这些通过基因工程改变的抗体在疾 病治疗中具有较低的免疫原性和更好的安 全性。同样重要的是，在过去15~20年的 时间里，抗体生产技术的进步 （包括原 核细胞和哺乳动物细胞表达系统）已使 得抗体的产量达到前所未有的高度，进 一步降低了抗体生产和治疗的成本，从 而大大促进了治疗性抗体的商业化，并 扩大了抗体治疗的临床应用范围。 自20世纪90年代中期以来，抗体 已成为人类多种疾病的一类重要治疗药 物，尤其是 对于癌症及自身免疫性疾 病，至今已有 34 个抗体药物获美国 FDA 批准在美国上市。除此之外，有 30 个左 右的抗体处于Ⅲ期临床或等待美国 FDA 的审批，还有几百个抗体处于多种疾病 的早期临床试验。近年来，抗体药物在 全球的销售额大幅度增加，已从 2002 年 的50亿美元增加到2012年的500亿美元左 右。治疗性抗体的市场是近年来所有制 药工业中增长最快的领域。如 2012 年，
作者简介
田文志 ， 1995 年 10 月至 1997 年 10 月在瑞典卡罗琳斯卡研究院从事自身免 疫病发 病机理 的研究 。 19 97 年 11 月至 2011 年 4 月分别在美国的纽约大学医学 院北岸医院 、 康奈尔大学医学院 、 英克 隆生物技术公司从事免疫球蛋白类别转 换机制的研究 、 B 淋巴细胞功能的研究 以及治疗性抗体药物的研发等 。 于 2011
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生物产业技术
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抗体药物现状及发展趋势
表1
美国FDA批准上市的抗体药物
商品名：通用名 靶点：抗体类型 CD3: 鼠 IgG2a PIIb/IIIa: 嵌合抗体 IgG1, Fab CD20: 嵌合抗体 IgG1 CD25: 人源化 IgG1 CD25: 嵌合抗体 IgG1 RSV: 人源化 IgG1 TNFa : 嵌合抗体 IgG1 HER2: 人源化 IgG1 CD33: 人源化 IgG4 药物偶联 CD52: 人源化 IgG1 CD20: 鼠 IgG1, 钇 90 标记 TNFa : 人 IgG1 IgE: 人源化 IgG1 CD20: 鼠 IgG2a, 碘 131 标记 CD11a: 人源化 IgG1 EGFR: 嵌合抗体 IgG1 VEGF: 人源化 IgG1 a 4-Intergrin: 人源化 IgG4 EGFR: 人 IgG2 VEGF: 人源化 IgG1 Fab C5: 人源化 IgG2/4 TNFa : 人源化 , pegylated Fab TNFa : 人 IgG1 IL1b : 人 IgG1 IL-12/23: 人 IgG1 CD20: 人 IgG1 Anti-IL-6R: 人源化 IgG1 RANK ligand: 人 IgG2 BLyS: 人 IgG1 CTLA-4: 人 IgG1 CD30: 嵌合抗体 IgG1 药物偶联 HER2: 人源化 IgG1 B. anthrasis PA: 人 IgG1 HER2: 人源化 IgG1 药物偶联 适应证 自身免疫病器官移植 缺血性中风 癌症 自身免疫病器官移植 自身免疫病 呼吸道和疱病毒感染 自身免疫病 癌症 癌症 癌症 癌症 自身免疫病 自身免疫病 癌症 自身免疫病 癌症 癌症 自身免疫病 癌症 眼黄斑变性 阵发性夜间血红蛋白尿 自身免疫病 自身免疫病 特发性关节炎 自身免疫病 癌症 自身免疫病 骨质疏松 自身免疫病 癌症 癌症 癌症 炭疽 癌症 研发公司 J&J J&J Genentech/Biogen Idec Roche Novartis MedImmune J&J Genentech/Roche Wyeth/Pfizer Genzyme Biogen Idec Abbott Genentech/Roche Corixa/GSK Genentech/Roche ImClone/BMS Genentech/Roche Biogen Idec Amgen Genentech/Roche Alexion UCB J&J Novartis J&J Genmab Chugai/Roche Amgen HGS BMS Seattle Genetics Genentech/Roche HGS Genentech/Roche 首次批准 时间 / 年 1986 1994 1997 1997 1998 1998 1998 1998 2000 2001 2002 2002 2003 2003 2003 2004 2004 2004 2006 2006 2007 2008 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2011 2011 2011 2012 2012 2013
参考文献
Witkop B. Paul Ehrlich and his magic bullets—revisited. Proceedings of the American Philosophical Society, 1999, 143: 540-557.
全球 10 个销售最好的药物中有 5 个属于 抗体药物，它们分别是修美乐、类克、 美罗华、赫赛汀及阿瓦斯汀（Humira ®、 Remicade ®、 Rituxan ®、 Herceptin ® and Avastin®）。 1.1 获美国 FDA 批准上市的抗体药物 截止到2013年2月，共有34个 抗体药物获得美国FDA批准（表1) （ h t t p : / / w w w. i m m u n o l o g y l i n k . c o m / FDA-APP-Abs.html）。其中，用 于癌症治疗的有14个（rituximab、 trastuzumab、gemtuzumab ozogamicin、 alemtuzumab 、 ibritumomab tiuxetan 、 tositumomab-I-131、cetuximab、 bevacizumab、panitumumab、 ofatumumab 、 ipilimumab 、 brentuximab vedotin，pertuzumab、trastuzumab emtansine ），用于炎症及自身免疫性疾 病的有12个（infliximab、adalimumab、 omalizumab、efalizumab、natalizumab、 tocilizumab、eculizumab、 certolizumab pegol、golimumab、canakinumab、 ustekinumab、belimumab）， 用于器官移 植3个（muronomab-CD3、daclizumab、 basiliximab ），用于其他疾病，如防止 血栓、病毒感染、黄斑变性、骨质疏 松和细菌性疾病，有 5 个（ abciximab 、 palivizumab、ranibizumab、denosumab、 raxibacumab ），癌症及自身免疫性疾病 是目前抗体药物研发的主要领域。
朱祯平 ， 美国凯德曼药业公司执行 副总裁兼全球生物制药研发总裁 。 领导 研发和发明的多种治疗性抗体已进入 I~III 期临床试验 。 1996~2006 年 ， 兼任 中国医学科学院血液学研究所实验血液 学国家重点实验室客座教授 ， 主持国家 “九五”及“十五”期间“863高科技” 课题各一项 。 在国际学术刊物发表论文 190 余篇，申请和获得专利数十项。 E-mail:zhenping@kadmon.com