ICU患者侵袭性真菌感染解读

靶向预防 一般预防
有关治疗的基本问题
When？
我们应该在何时 开始治疗?
What？
菌种？药物？
预后与真菌感染状态的关系
When？
时间
控制感染的可能性 感染的演进
起始抗真菌治疗与念珠菌血症 预后的关系
134例念珠菌血症
35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
12小时内 12-24小时 24-48小时 >48小时
念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率
粗 死 亡 率
Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17
%
白色念珠菌
光滑念珠菌
近平滑念珠菌
热带念珠菌
克柔念珠菌
所有念珠菌
念珠菌属（ 占分离菌的百分比 ）
近年来，非白色念珠菌的分离率有所上升

一、概述
侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升， 占所有IFI的5.9%～12%。

ICU患者侵袭性真菌感染的病死率很高，侵 袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，侵袭 性曲霉感染的病死率则更高

美国医院院内血流感染（BSL）： 对24,179 个病例的分析
BSL比例 病原菌
金黄色葡萄球菌b 肠球菌属c 念珠菌属c 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 沙门菌属 包氏不动杆菌
近年来，有曲霉病在非中性粒细胞减少的 危重患者中发病率增高的报道
为什么 ？
随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答 方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低 。 外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。 皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。
José Garnacho-Montero，Critical Care 2005, 9:R191-R199

应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、 毛孢子菌、 足分支菌

隐球菌、毛霉菌除外
缺点？优点？
检测1-3-β-D-葡聚糖只能提示有无真菌侵袭性感 染，不能确定为何种真菌 因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起 深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌 感染的方法。 当检测到标本中葡聚糖含量较高时，即刻予以系 统治疗，不必等鉴定出种属，否则会贻误最佳治疗
ICU患者念珠菌血症的高危因素
一项10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析
100% 90% 80%
92.1% 72.5% 70.6% 45.6%
(%)
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 中心静脉导管 机械通气 既往细菌感染 高真菌et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.
17(33%)
82%
4(11%)
5%
伴细菌感染
8(15%)
20(56%)
Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.
曲霉病 “半乳甘露聚糖（GM）”实验

半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原
• 登记IFI病例数1941例
数据统计：2001年3月－2005年9月30日
HSCT受者IFI的类型分布及病原体的分布
HSCT（造血干细胞移植）
自体移植
由HSCT引起的IFIs（侵袭 性真菌感染）
曲霉病 念珠菌病 镰刀菌病
同系移植
异基因匹配移植相关
其他霉菌病 异基因不匹配移植相关 肺囊虫性肺炎(2.73%) 接合菌病 异基因移植不相关(15.91)
全国基层医疗机构 抗菌药物合理应用
培训项目
ICU患者侵袭性真菌感染
于凯江
哈尔滨医科大学附属第二医院
一、概述
在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加， 约占医院获得性感染的8～15%

其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念 珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如 光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染 的比例在逐渐增加
（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性
（6）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、 PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌 丝/孢子或真菌培养阳性； （7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的 引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培 养阳性； （8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检 查发现菌丝/孢子或培养阳性。 （9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。
曲霉病: 具有光晕征的结节是疾病早期的表现
Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.
结节和光晕征的病理表现
急性出血
凝固坏死
非中性粒细胞减少病人的特点
可变的因素 康复 发热 咳嗽 胸痛 光晕征或月牙征 中性粒细胞减少者 16(31%) 50(96%) 35(67%) 非中性粒细胞减少者 3(8%) 25(69%) 10(28%)
(n=2431)
10.2%
(n=2635)
(n=3974)
(%)
1997－ 1998
1999
2000
2001
2002
2003
MA Pfaller, et al. J Clin Microbiology. 2005:5848-5859.
非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌病 的发生率
ICU收治1850例病例中 127例确诊/临床诊断曲霉菌病
名 称
侵袭性真菌感染 (invasive fungal infections, IFI)
侵袭性真菌病 ？ (invasive fungal disease, IFD)
学科不同
二、诊断
重症患者IFI的诊断分3个级别：
确 诊 临 床 诊 断 拟 诊
由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织 病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准” 。
宿主因素 临床特征
微生物学 检查
组织 病理学
1、确诊
（1）深部组织感染： 正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵 入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外 正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证 据（培养或特殊染色）。 （2）真菌血症： 血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关 致病菌感染的临床症状和体征。 （3）导管相关性真菌血症 对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度 5cm）半定量培养菌落计数>15CFU/ml,或定量培养菌落 计数＞102 CFU/ml，且与外周血培养为同一致病菌，并 除外其他部位的感染可确诊。
10000例入院患者 中的BSL病例
粗死亡率% 非ICU病房 非ICU 总数 ICU病房 病房
总数
ICU病房
ICU病房患者与非ICU病房患者相比P<0.05 在非中性粒细胞减少患者中更常见 在中性粒细胞减少患者中更常见
Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17
全球ARTEMIS Disk研究结果显示： 1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高
18% 16% 14% 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌
11.5% 10.5%
(n=2475)
分 离 率
12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
10.7% 9.3%
(n=2047)
9.2%
(n=1112)
ICU中发生侵袭性念珠菌病的危险因素
住院时间长 高敏感性 糖尿病 肾衰竭 血液透析 急性胰腺炎 广谱抗生素的使用 中心静脉导管 癌症和化疗 肠外营养 外科手术 移植 服用免疫抑制剂 多处念珠菌定植
Luis Ostrosky-ZeichnerCrit Care Med 2006; 34:857–863
念珠菌病 隐孢子虫病（8.49%） 地方病
其他霉菌病 其他酵母菌病
接合菌病
Pappas GP. 2005
ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素
免疫妥协
ICU患者的免疫状态
免疫受损 免疫活性
ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较
其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定植的条件
致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织
时机。
ICU侵袭性真菌感染诊断的困境

病情复杂，临床症状不典型 影像学表现特异性差 实验室水平的限制 常不能进行活检 部分机构没有条件做血清学试验
三、治疗
由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包 括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。
确诊治疗 临床诊断治疗 拟诊治疗
器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑 制治疗的肿瘤患者等。
（2）临床特征 ①主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学 改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和 CT影像学特征为: 早期胸膜下密度增高的结节实 变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征 (air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。 ②次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢 神经系统感染的症状和体征等。
（3）微生物学检查：
所有标本应为新鲜、合格标本
（1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性； （2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现 隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）； （3）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养酵母菌阳性或 尿检见念珠菌管型；