CALR基因突变与JAK2_MPL突变阴性的骨髓增殖性肿瘤的关系
CALR基因突变与骨髓增殖性肿瘤发病的关系
CALR基因突变与骨髓增殖性肿瘤发病的关系秦玉婷;尼罗帕尔·吐尔逊;郝建萍【摘要】目的探讨CALR基因突变与骨髓增殖性肿瘤(MPN)发病的关系.方法收集237例MPN患者的临床资料,其中真性红细胞增多症(PV)患者84例,原发性血小板增多症(ET)患者133例,原发性骨髓纤维化症(PMF)患者20例,统计MPN患者的钙网蛋白(CALR)基因突变类型和频率,并分析CALR基因突变与患者临床特征的关系.结果 237例MPN患者中,PV患者无CALR突变,ET患者CALR突变阳性率为30.8％,PMF患者CALR突变阳性率为30.0％,其中ET和PMF患者中CALR突变均主要以Ⅰ型和Ⅱ型居多.CALR(+)与CALR(-)ET患者的巨核细胞形态比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).CALR(+)与CALR(-)ET患者年龄、白细胞计数、血红蛋白水平及发现病因、症状体征情况比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);CALR(-)ET患者的血小板计数明显低于CALR(+)ET患者,差异有统计学意义(P﹤0.01).结论 ET、PMF患者中的CALR基因突变率较高,CALR基因突变可能会对ET患者血小板计数水平有一定影响,今后临床上或可通过检测CALR基因突变相关指标提高部分ET 患者的临床检出率.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)007【总页数】4页(P776-779)【关键词】骨髓增殖性肿瘤;CALR基因突变;临床特征【作者】秦玉婷;尼罗帕尔·吐尔逊;郝建萍【作者单位】新疆医科大学第一附属医院血液病中心,乌鲁木齐 8300540;新疆医科大学第一附属医院血液病中心,乌鲁木齐 8300540;新疆医科大学第一附属医院血液病中心,乌鲁木齐 8300540【正文语种】中文【中图分类】R733.3骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一类造血干细胞克隆性疾病，主要病理特征为分化相对成熟的一系或多系髓细胞过剩，骨髓内有核细胞明显增多并向终末分化成熟；其临床表现主要为出血和血栓症状，常伴外周器官浸润和肝脾肿大[1]。
JAK2基因阴性骨髓增殖性肿瘤与CALR基因突变的相关性诊断研究进展
JAK2基因阴性骨髓增殖性肿瘤与CALR基因突变的相关性诊断研究进展杜晨霄;张学美【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2017(038)007【总页数】3页(P838-840)【关键词】骨髓增殖性肿瘤;JAK2基因;CALR基因;突变【作者】杜晨霄;张学美【作者单位】昆明医科大学第一附属医院血液内科,云南昆明 650000;昆明医科大学第一附属医院血液内科,云南昆明 650000【正文语种】中文【中图分类】R733.3长久以来，国内外大量研究都证实了Janus激酶2(Janus kinase 2, JAK2)基因突变在骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative diseases, MPD)中的高发阳性率，2016年世界卫生组织诊断标准也重申了JAK2基因作为诊断MPD的重要性。
虽然JAK2基因的体细胞突变发生在许多MPD中，但是仍存在大量JAK2阴性的骨髓增殖性肿瘤，且其分子发病机制仍不明确。
因此这类肿瘤的诊断标准亟待进一步研究。
近年来，国外研究表明：采用全基因组测序(whole ge-nome shot-gun，WGS)技术在JAK2阴性的一组MPN患者中，发现一新的高频基因突变：钙网蛋白(Calreticulin，CALR)基因突变[1-2]。
CALR是一种多功能蛋白，在内质网中充当主要的Ca2+结合蛋白。
该蛋白大量存在于非肌肉组织中，结合钙离子能力极强。
其分子生物学结构和功能区为N-末端区、P区和C-末端区。
N末端区包含(1～180)氨基酸残基，其中氨基酸序列结构最为稳定，有球形β-折叠结构；P区包含(181～280)氨基酸残基，含脯氨酸，由两条发卡结构的β-折叠；C-末端呈强酸性，能结合大量钙离子，但亲和力低，且C-末端富含内质网滞留信号(ER retention signal，KDEL)四肽序列。
最近有研究表明，CALR在内质网内，可确保新合成的糖蛋白能正确折叠，并参与调节钙的稳定状态[3]；而在细胞外液中，CALR参与、调节多种生物过程，包括细胞的增殖、分化、凋亡及吞噬和免疫抗原提呈应答[4-5]。
carl基因突变的mpn特点
主题：carl基因突变的MPN特点1. 背景介绍MPN（骨髓增生性肿瘤）是一类由骨髓干细胞引发的慢性疾病，主要包括骨髓纤维化、原骨髓增生性疾病和多发性骨髓瘤。
这些疾病都与JAK2、MPL和CALR等基因的突变相关。
本文将着重介绍carl基因突变在MPN中的特点及相关研究进展。
2. carl基因突变概述carl基因是导致MPN的一种重要基因突变，其突变主要包括exon 9增殖性和其他突变。
carl基因突变在MPN患者中的发病率较高，尤其在原骨髓增生性疾病患者中表现更为明显。
3. MPN患者中的carl基因突变表现硬化性骨髓增生症（PV）是一种常见的MPN，carl基因突变在PV患者中表现出特定的临床症状，如血液中红细胞增多、血栓形成风险增加等。
在原骨髓增生性疾病和骨髓纤维化患者中，carl基因突变也表现出不同的临床表现。
4. carl基因突变的分子机制研究近年来，科学家们对carl基因突变的分子机制进行了深入研究。
研究发现，carl基因突变可以通过激活JAK-STAT信号通路来促进干细胞增生，同时还会改变细胞表面受体的识别模式，导致血液异常增生。
5. 针对carl基因突变的治疗策略针对carl基因突变的治疗策略是目前研究的热点之一。
通过了解carl基因突变的分子机制，科学家们正在探索针对该突变的新型治疗方法，如靶向JAK-STAT信号通路的药物、免疫疗法等。
6. 结语carl基因突变在MPN中的研究成果为我们深入理解这类疾病的发病机制和临床治疗提供了重要线索。
未来，随着科学技术的不断进步，相信我们将能够找到更有效的治疗手段，为MPN患者带来更好的健康效果。
7. carl基因突变与其他基因突变的关联除了carl基因突变外，MPN还与JAK2和MPL等基因的突变相关。
研究发现，不同基因的突变可能在MPN的发病机制中起着协同作用，相互影响。
一些患者可能同时携带多个基因的突变，从而导致疾病的临床表现和预后的差异。
BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点分析
BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点分析王明迪1，高乃姝2，余延芳1，方志坚1（北京大学首钢医院1.血液科；2.检验科，北京 100041）摘要：目的探讨BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点。
方法选取北京大学首钢医院2016年1月至2019年12月收治的135例BCR-ABL阴性的MPN患者，其中血小板增多症（ET）90例，真性红细胞增多症（PV）28例，原发性骨髓纤维化（PMF）17例。
患者均行骨髓穿刺术，应用聚合酶链式反应（PCR）扩增技术检测骨髓液中基因JAK2V617F、MPL、CALR表达水平。
比较BCR-ABL阴性MPN患者的基因突变情况；比较BCR-ABL阴性MPN患者的临床特点；比较不同基因突变的ET、PV、PMF患者血栓发生情况。
结果135例BCR-ABL阴性MPN患者中有126例（93.33%）可检测到基因突变，其中JAK2V617F突变阳性患者有98例，CALR突变患者有22例，MPL突变患者有6例；135例BCR-ABL阴性的MPN患者中，ET组的发病年龄偏高，女性多于男性，但3组发病年龄、性别比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；白细胞计数（WBC）水平由高到低依次为PMF组、PV组、ET组，HGB水平由高到低依次为PV组、ET组、PMF组，PLT水平由高到低依次为ET组、PV组、PMF组，WBC、HGB、PLT水平组间两两比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；PMF组患者脾肿大发生率高于PV组及ET组（P < 0.05）；ET组、PV组、PMF组血栓发生率分别为42.22%、67.86%、17.65%，PV组发生率明显高于ET组、PMF组（P < 0.05）。
结论 BCR-ABL阴性MPN患者中，JAK2V617F、CALR、MPL基因突变率、分布、血栓栓塞事件等均有各自的特点，其中以PV患者JAK2V617F基因突变阳性率最高，且PMF患者WBC水平、脾肿大发生率最高，HGB、PLT水平最低；此外，CALR突变阳性患者同JAK2V617F突变阳性患者相比，发病年龄更年轻、血栓发生率更低，提示预后较好。
JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤关系
JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤关系
桑宝华
【期刊名称】《中国临床新医学》
【年(卷),期】2011(004)012
【摘要】长期以来,除慢性髓系白血病的发病与BCR-ABL融合基因有关外,其他骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的发病机制仍不清楚,近年来大量研究证实,在多种MPNs中存在较高的JAK2基因突变率,并认为该突变可能是BCR-ABL阴性MPNs所特有的分子标志.该文就近年来对JAK2基因突变、MPNs的最新诊断和靶向治疗等方面的研究进展进行综述.
【总页数】4页(P1195-1198)
【作者】桑宝华
【作者单位】671000,云南,大理学院临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R551.3
【相关文献】
1.JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤中细胞增殖及凝血功能的关系 [J], 张晓南;孟君霞;栾春来;陈杰甫;唐光;何孜岩;武永强
2.干扰素α和羟基脲治疗JAK2V617F基因突变阳性骨髓增殖性肿瘤的临床分析[J], 黄晓春; 秦丽娟; 梁晔; 李小梅
3.骨髓增殖性肿瘤JAK2V617F基因突变与血栓栓塞相关性分析 [J], 胡慧平
4.JAK2V617F基因突变检测在骨髓增殖性肿瘤中的临床研究 [J], 梁晔;黄晓春;秦
丽娟
5.BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点分析 [J], 王明迪;高乃姝;余延芳;方志坚
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骨髓增殖性肿瘤基因突变的研究进展
∙综述∙骨髓增殖性肿瘤基因突变的研究进展李晨莹金洁DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.12.019基金项目：浙江省重点科技创新团队（2011R50015）作者单位：310003杭州，浙江大学血液病研究所，浙江大学医学院附属第一医院血液科通信作者：金洁，Email ：zjuhematology@Current outlook on mutations of myeloproliferativeneoplasms Li Chenying,Jin JieCorresponding author:Jin Jie,the Institute of Hematology of Zhejiang University,Department of Hematology,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University College of Medicine,Hangzhou 310003,China.Email:zjuhematology@1951年，William Dameshek 认识到慢性髓性白血病（CML ）、真性红细胞增多症（PV ）、原发性血小板增多症（ET ）和原发性骨髓纤维化（PMF ）具有三系骨髓异常增殖的共同特征，首先提出骨髓增殖性疾病（MPD ）这一概念。
2005年，国外几个研究团队先后报道在多数PV 和部分ET/PMF 患者中发现JAK2V617F 突变［1-4］，证实了MPD 可能具有相同的分子发病机制。
鉴于深层次的基因改变和向急性髓系白血病（AML ）演变的倾向，2008年WHO 将MPD 更名为骨髓增殖性肿瘤（MPN ），并重新修订了诊断标准。
随着JAK-STAT 信号异常（如JAK2、MPL 和CALR 基因）、表观遗传学异常（如TET2、IDH1/2、EZH2和ASXL1基因）和剪接体组分异常（如U2AF1、SRSF2和SF3B1基因）等一系列重现性突变相继被发现，越来越多的证据表明MPN 是一类具有显著复杂性克隆的疾病。
Ph阴性慢性骨髓增殖性肿瘤患者CALR基因突变及其临床意义探讨
Ph阴性慢性骨髓增殖性肿瘤患者CALR基因突变及其临床意义探讨谢晓玲【摘要】Objective To observe the clinical significance and CALR mutation profiles in patients with chronic Philadelphia chromosome-negative Myeloproliferative Neoplasms.Methods From January 2012 to January 2015,a retrospective analysis with clinical follow-up was done in 64 patients with chronic Myeloproliferative Neoplasms.The gene mutation profiles and clinical significance of MPNs subtypes,such as primary myelofibrosis (PMF),essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV) were comparatively analyzed.The hematological features in different gene mutation status were compared,and the Cox regression model was used to explorer the difference in prognosis.Results The JAK2 was the most frequent mutation (64.95％) in 97 MPNs patients,and then was the CALR (19.59％) and triple negative (10.31％),the MPL was detected in 5 patients (5.15％).There were no statistical significantly differences in the frequency of JAK2 and CLAR gene mutations between ET and PMT patients (28.57 ％vs.28.13 ％,P＞0.05),but no CALR mutation was detected in PV patients.Patients carrying CALR mutations had higher platelet count and less presence of Hemoglobin,Leukocytes count and neutrophils than JAK2 (P＜0.05).There were no statistical significantly differences in the hematological features between CALR and triple negative patients (P＞0.05).The disease progression events in CALR and JAK2 mutation patientswere 47.62％ and 31.58％ (P＞0.05).The risk of disease progression in CALR MPNs were obviously lower than JAK2 (HR=0.46,％CI [0.26,0.98],P＜0.05).Conclusion The clinical significance differs among the MPN subtypes,the CALR mutation have a better prognosis than those in JAK mutation patients.%目的探究Ph阴性慢性骨髓增殖性肿瘤(MPNs)患者CALR 基因突变情况及其临床意义.方法对2012年1月至2015年1月间于我院确诊的97例慢性骨髓增殖性肿瘤患者进行回顾性分析,分析不同类型MPNs如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)患者的临床特点和基因突变情况,比较不同突变类型患者的血液学指标和预后.结果在纳入的患者中,JAK2突变的发生率最高(64.95％),其次为CALR突变(19.59％)和三阴性(10.31％),MPL突变的发生率最少(5.15％);ET和PMT患者各突变类型的发生率差异无统计学意义(P＞0.05);PV患者未检出CALR基因突变.与JAK2突变患者相比,存在CALR突变患者的血红蛋白、白细胞和中性粒细胞水平较低,而血小板水平较高,差异有统计学意义(P＜0.05);CALR突变患者与三阴性患者的血液学指标差异无统计学意义(P＞0.05).JAK2突变患者和CALR突变患者的疾病进展事件发生率47.62％和31.58％差异无统计学意义(P＞0.05),CALR突变患者的疾病进展风险显著低于JAK2突变患者,差异有统计学意义(HR=0.46,95％CI[0.26,0.98],P＜0.05).结论不同基因突变的MPNs患者临床特点间存在差异;CALR突变的MPNs患者的预后好于JAK2突变.【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2018(042)003【总页数】3页(P270-272)【关键词】骨髓增殖性肿瘤;基因突变;CALR;临床特点【作者】谢晓玲【作者单位】惠州市中心人民医院血液科,广东惠州516001【正文语种】中文【中图分类】R34;R733.3慢性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPNs)是存在骨髓造血干细胞水平和功能异常，伴有表现为一系或多系骨髓细胞增殖异常的一组疾病[1]。
基因突变与血液系统肿瘤的关系研究
基因突变与血液系统肿瘤的关系研究在医学领域中，基因突变不仅仅是遗传方面的问题，更是肿瘤形成的主要原因之一。
血液系统肿瘤是指肿瘤细胞在骨髓、淋巴结和造血系统等血液组织中的异常生长，是医学领域中常见的恶性肿瘤之一。
那么，基因突变与血液系统肿瘤的关系是什么呢？基因突变基因突变是指DNA序列发生变化，这种变化有可能被遗传给后代，从而使得后代个体在生长发育过程中产生不同的表现或者具有潜在的致病性。
基因突变主要来源于外界因素和自身因素。
外界因素包括辐射、化学物质接触、细菌病毒感染等环境因素，自身因素则包括基因自身突变、细胞分裂时的误差等原因。
血液系统肿瘤血液系统肿瘤根据细胞来源分为两类，一类为白血病，是以骨髓产生的一系列恶性肿瘤为主，这些肿瘤的细胞来源是造血系统的干细胞或某类分化程度较低的前体细胞。
另一类为淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤，这些肿瘤细胞主要来源于淋巴系统。
血液系统肿瘤的临床表现主要有发热、盗汗、贫血、淋巴结肿大等。
基因突变与血液系统肿瘤的关系基因突变是血液系统肿瘤发生的重要原因之一。
一些患者会发现自己在家族中有类似状况的人，这个时候就有可能是由于某个基因的突变所引发的。
例如，一种叫做BCR-ABL基因的特异性染色体易位（Philadelphia染色体）运行产生的特异型蛋白质（BCR-ABL融合蛋白）是急性髓性白血病（CML）的主要分子肿瘤标志之一。
此外，还有一些常见的基因变异如JAK2、CALR和MPL 等，它们与红细胞和脾脏的遗传性疾病相关，并且与骨髓纤维化和原始红细胞增多症等其他血液肿瘤相关。
研究基因突变与血液系统肿瘤的关系，可以帮助科学家进一步了解肿瘤的病因以及肿瘤在基因水平上的内在机制。
同时，这种研究对于制定个性化诊治方案，提高治疗效果，预测疾病转归以及预后判断具有重要作用。
例如，针对BCR-ABL基因的特异性抑制剂，在肿瘤治疗中已经取得了一定的成功。
然而，基因突变与血液系统肿瘤之间的关系还有很多未知的领域需要我们去探索。
BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR、MPL基因突变的临床分析
98内科急危重症杂志2019年第25卷第2期BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2CALR、MPL 基因突变的临床分析>汕头大学医学院第一附属医院邢学仰冯志金苏永忠•沈家欣陈芾珩陶红芳程源山林绍泽，汕头 515041摘要目的：研究BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（M PN)患者JAK2V617F、CALR及M PL基因突变情况，并比较不同类型基因突变及突变均阴性患者部分临床参数的差异。
方法:收集227例BCR-ABL阴性M PN患者各类型基因突变情况、相关检验结果及影像学检查。
结果:JAK2V617F突变总检出率、CALR基因突变总检出率、M PL基因突变总检出率分别为71.4%,11.0%,2.6%。
真性红细胞增多症（P V)患者中未检测到CALR、M PL基因突变。
有1例原 发性血小板增多症（ET)患者有两种基因突变共存（JAK2V617F + ,CALR + )。
在P V患者中JA K2V617F突变阳性组年龄、白细胞计数、血小板计数、脾肿大发生率均高于JA K2V617F突变阴性组（均P<0.05)。
在E T患者中，JA K2V617F突变阳性组年龄、白细胞计数、血红蛋白浓度均高于CA LR突变阳性组及3种基因突变均阴性组，脾肿大及血栓发生率高于C A LR突变阳性组；而与M PL突变阳性组相比，仅表现为血红蛋白浓度增高（尸<0.05)。
在原发性骨髓纤维化（P M F)患者中，仅发现JA K2V617F突变阳性组白细胞计数高于C A L R突变阳性组。
结论：不同MPN 亚型基因突变的发生频率、分布、血栓形成风险不同，导致独特的临床表征。
C A L R阳性患者较JA K2V617F阳性患者更年轻、骨髓增殖水平更低、血栓事件风险更低,这提示危险分层更低、预后较好。
这为M PN的诊断及个体化治疗提供证据。
关键词骨髓增殖性肿瘤；JA K2V617F突变；CA LR突变；M PL突变中图分类号R551.3 文献标识码 A DOI 10. 11768/nkjwzzzz20190203Qinical characteristics of JAK2, CALR and MPL gene mutations in BCR-ABL-negative myeloproliferative neoplasms patients XINGXue-yang, FENG Zhi-jin, SU Yong-zhong, SHEN Jia-xin, CHEN Fei-heng, TAO Hong-fang, CHENG Yuan-shan, LIN Shao-ze. The First Affiliated Hospital, Shantou University Medical College, Shantou 515041, China Abstract Objective：To study the JAK2,CALR and MPL gene mutations in patients with BCR-ABL-negative myeloproliferative neoplasms (M PN) , and to compare their clinical characteristics of different types of gene mutations and negative gene mutations. Methods：All types of gene mutations in BCR-ABL-negative MPN patients were collected, including the related laboratory and imaging findings. Results：The total detection rate of JAK2V617F, CALR and MPL mutations was71.4%, 11.0%and 2.6%respectively. CALR and MPL genes were not found in polycythaemia vera (P V) patients andtwo gene mutations (JAK2V617F, CALR) coexisted in one essential thrombocythaemia (E T) patient. In PV patients, the age was older, leukocyte counts and platelet counts were greater, and the incidence of splenomegaly was higher in JAK2V617F mutation positive group than in JAK2V617F mutation negative group (all P<0.05). There was no significant difference in hemoglobin level and incidence of thrombotic events between two groups (P >0. 05). In ET patients, the age was older, white blood cell counts were greater, and the level of hemoglobin was higher in JAK2V617F mutation positive group than in CALR mutation positive group and all negative groups, and the incidence of splenomegaly and thrombotic e- vents in JAK2V617F mutation positive group was higher than in CALR mutation positive group. As compared with the MPL mutation positive group, the hemoglobin level was increased in JAK2V617F mutation positive group (P <0.05).In PMF patients, the leukocyte counts were greater in JAK2V617F mutation positive group than in CALR mutation positive group. Conclusion ：Different subtypes of MPNs had different profiles of drivers gene mutations, leading to the unique clinical characteristics. CALR-positive patients were younger than JAK2V617F-positive patients, and the bone marrow proliferation level and the risk of thrombus events were also lower, which suggested that the risk stratification is lower and the prognosis is better.Keywords Myeloproliferative neoplasms；JAK2V617F mutation；CALR mutation；MPL mutation基金项目：汕头市科技计划项目（汕府科[2017]119号）通信作者：苏永忠，E-mail:suyzst@ 126. com内科急危重症杂志2019年第25卷第2期99骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN)是一组发生在造血干细胞水平的异质性疾病，是由一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断 克隆性增殖所导致的一组肿瘤性疾病的统称。
JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值
JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值杨艳;熊术道;陶千山;王极宇;刘军;李曼曼;翟志敏【摘要】目的探究JAK2、CALR及MPL突变对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)的诊断价值.方法对171例外周血细胞计数异常且临床表现疑似MPNs的患者进行回顾性分析,其中106例BCR-ABL阴性MPN患者作为病例组,65例非BCR-ABL阴性MPN患者作为对照组,分析JAK2、CALR及MPL突变检测诊断BCR-ABL阴性MPN患者的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及符合率情况.结果①与对照组相比,病例组JAK2、CALR及MPL突变总的阳性率明显升高(P＜0.01);相比于单独检测,当3种基因突变联合检测时灵敏度、阴性预测值及符合率分别提高至84.9％、79.2％、88.3％,特异度为93.9％,Kappa值为0.76;②选取病例组中经典的BCR-ABL阴性MPN患者为对象,以WHO诊断标准作为参考,基因突变检测、骨髓病理诊断与WHO诊断标准一致的符合率分别为85.1％、90.1％,两种方法比较符合率差异无统计学意义;而基因突变检测与骨髓病理之间的诊断符合率为75.2％ (P ＞0.05).结论 3种基因联合检测比单独检测对BCR-ABL 阴性MPN诊断的灵敏度、符合率升高,同时可保持一定特异度;3种基因突变联合检测与骨髓病理对诊断经典的BCR-ABL阴性MPN的准确率存在高度一致性.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2018(053)005【总页数】5页(P750-754)【关键词】BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤;JAK2;CALR;MPL【作者】杨艳;熊术道;陶千山;王极宇;刘军;李曼曼;翟志敏【作者单位】安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601【正文语种】中文【中图分类】R559骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPNs),也称慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative diseases,CMPDs)，指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞恶性增殖所致的一组造血系统肿瘤性疾病，各病症之间可共存或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病[1-2]。
132例BCR-ABL融合基因阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR及MPL基因突变的临床分析
132例BCR-ABL融合基因阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR及MPL基因突变的临床分析崔文静;苏小丽;赵亚萍;田志强;李丽宁;于岩;高广勋;朱华锋;董莹;辛晓丽;高山;冯苗娟;侯莉萍;常子维;于书春【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2018(026)024【摘要】目的:探讨 BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)患者JAK2、CALR及MPL基因突变情况及临床特征.方法:选取132例BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者,其中真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)27例,原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)97例,原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)8例.骨髓抽提DNA,荧光定量PCR检测JAK2、CALR及MPL基因突变情况并分析临床特征,JAK2基因包含 JAK2V617F、JAK2 N542＿E543del、E543＿D544del 和 JAK2 K539L1/L2;CALR基因包含CALR L367fs*46和CALR K385fs*47,MPL 基因包含MPL W515K/A/L/R1/R2/S和MPL S505N.结果:在132例BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者中,仅有JAK2V617F、MPL W515K/A/L/R1/R2/S、CALR L367fs*46和 CALR K385fs*47突变,突变率分别为48.48%(64/132)、0.76%(1/132)、10.61%(14/132)和6.06%(8/132),并且这几种突变不同时出现.PV中仅有JAK2V617F突变,突变率为74.07%(20/27),ET中JAK2V617F、CALR L367fs*46和CALR K385fs*47突变率分别为42.27%(41/97)、13.40%(13/97)、8.25%(8/97),PMF中 JAK2V617F、CALR L367fs*46和MPL W515K/A/L/R1/R2/S突变率分别为37.50%(3/8)、12.50%(1/8)和12.50%(1/8).在PV患者中,JAK2V617F突变阳性患者的白细胞(white blood cell,WBC)显著高于阴性患者(P＜0.05).在ET患者中,JAK2V617F突变阳性患者的血红蛋白(hemoglobin,Hb)显著高于阴性患者(P＜0.05),CALR突变阳性患者的血小板(platelet,PLT)显著高于阴性患者(P＜0.05).结论:基因检测为MPN的诊断及预后能提供更加方便、准确地依据,为相关的治疗提供更多的帮助.%Objective:To explore the mutations and clinical features of JAK2,CALR and MPL,and the myelopro-liferative neoplasms(MPN)patients with BCR-ABL fusion gene negative were selected.Methods:A total of 132 MPN patients with BCR-ABL fusion gene negative were selected,including 27 cases of polycythemia vera(PV),97 cases of essential thrombocythemia(ET),and 8 cases of primary myelofibrosis(PMF).Then genomic DNA from bone marrow cells was extracted from 132 patients,then the JAK2,CALR and MPL gene mutation were tested with fluores-cence quantitative PCR and clinical features were analysed.The tested JAK2 gene contained JAK2V617F,JAK2 N542＿E543del,E543＿D544del and JAK2 K539L1/L2.CALR gene contained CALR L367fs*46 and CALR K385fs*47, and MPL gene include MPLW515K/A/L/R1/R1/R2/S and MPL S505N.Results:Among 132 MPN patients with BCR-ABL fusion gene negative,the positive mutation rates ofJAK2V617F,MPL W515K/A/L/R1/R2/S,CALR L367fs*46 and CALR K385fs*47 respectively were 48.48%(64/132),0.76%(1/132),10.61%(14/132)and6.06%(8/132),and these kinds of mutations did not appeared at the same time,besides the other mutations were negative.In PV patients,the mutation rate of JAK2V617F was 74.07%(20/27).In ET patients,the mutation rates of JAK2V617F,CALR L367fs*46 and CALR K385fs*47 were42.27%(41/97),13.40%(13/97),and 8.25%(8/97)respectively.In PMF patients,the mutation rates of JAK2V617F,CALR L367fs*46 and MPLW515K/A/L/R1/R2/S respectively were 37.50%(3/8),12.50%(1/8)and12.50%(1/8).In the PV patients,white blood cell (WBC)of JAK2V617F mutation-positive patients were significantly higher than negative patients(P＜0.05).In the ET patients,hemoglobin(Hb)of JAK2V617F mutation-positive patients were significantly higher than negative pa-tients(P＜0.05),and platelet(PLT)for CALR mutation-positive were significantly higher than negative patients(P＜0.05).Conclusion:Genetic testing can provide more convenient and accurate for the diagnosis and prognosis of MPN,and provide more help for the related treatment.【总页数】4页(P4011-4014)【作者】崔文静;苏小丽;赵亚萍;田志强;李丽宁;于岩;高广勋;朱华锋;董莹;辛晓丽;高山;冯苗娟;侯莉萍;常子维;于书春【作者单位】空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032;空军军医大学第一附属医院血液内科,陕西西安 710032【正文语种】中文【中图分类】R733.3【相关文献】1.JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值 [J], 杨艳;熊术道;陶千山;王极宇;刘军;李曼曼;翟志敏2.BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR、MPL基因突变的临床分析[J], 邢学仰;冯志金;苏永忠;沈家欣;陈芾珩;陶红芳;程源山;林绍泽3.经典型BCR-ABL1阴性MPNs患者JAK2、CALR及MPL基因突变检测及临床分析 [J], 李桂芳;刘会兰;耿良权;皖湘;徐修才;孙自敏;张世阳4.BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点分析 [J], 王明迪;高乃姝;余延芳;方志坚5.BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变情况及临床特点分析 [J], 王明迪;高乃姝;余延芳;方志坚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
CALR 基因：慢性骨髓增殖性肿瘤（CMPN）新分子标记物
CALR 基因：慢性骨髓增殖性肿瘤（CMPN）新分子标记物周靖;黄知平【摘要】慢性骨髓增殖性肿瘤(CMPN)是骨髓中一系或多系髓系细胞增殖的克隆性造血干细胞疾病。
近年来，多个分子标志物如 JAK2、MPL 基因突变等相继被发现，但仍有30%~45%的携有野生型 JAK2/MPL 的原发性血小板增多症(ET)或原发性骨髓纤维化(PMF)患者缺乏特异性分子标记物，诊断存在困难。
近期新发现的钙网蛋白基因(CALR)突变将能填补这一空白，有望成为诊断骨髓增殖性肿瘤又一种新的分子标记物，对于理解 CMPN 的分子发病机制具有重要意义，对这类疾病进行诊断和治疗具有重要意义。
【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》【年(卷),期】2015(000)030【总页数】4页(P83-86)【关键词】慢性骨髓增殖性肿瘤;钙网蛋白基因 (CALR)突变;分子标记物【作者】周靖;黄知平【作者单位】长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院血液内科，湖北荆州434020;长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院血液内科，湖北荆州 434020【正文语种】中文【中图分类】R551.3[引著格式]周靖，黄知平.CALR基因：慢性骨髓增殖性肿瘤(CMPN)新分子标记物[J].长江大学学报(自科版)，2015，12(30)：83~86.骨髓增殖性肿瘤(CMPN)，既往称作骨髓增殖性疾病(MPD)，由于其具有肿瘤性特征，2008年WHO已用“慢性骨髓增殖性肿瘤(CMPN)”代替“骨髓增殖性疾病(MPD)”[1,2]。
真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)划为BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(CMPN)[1]。
骨髓增殖性肿瘤是以分化相对成熟的一系或多系髓细胞过剩为特征的一类造血干细胞克隆性疾病，临床表现为易出血、血栓、骨髓纤维化、不同程度的髓外造血和白血病转化风险[2～4]。
与骨髓增生异常综合征不同，CMPN伴随正常成熟和有效造血，脾脏肿大为其共同及常见症状。
骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、MPL及CALR基因突变位点分析及临床观察
无 脑 搏 动 ，切 除 时极 软 ，无 血 供 ，切 至接 近 正 常脑 组 织 时质 地 变 减 压 治疗 ，也 有引 起颅 内大 出血 的风 险 ，故临 床上 应用 不多 。
韧， 即停 止切 除 ， 创 面止 血后 还纳 骨瓣 ， 颅骨 连接 片 ３～４ 枚 固定 ， 缝 合颞 肌 及头 皮切 口， 皮 下置 引流 管 。 此 术式保 留了颅 腔 的完整 性 ， 避免 了二 次颅 骨 成 形手 术 ，也 给 术 后护 理 带 来便 利 。本 研 究 通过
不 多 ， 同时溶 栓 术 后易 发 生 脑 内 出血 ，或 梗 死 区域 出 血 等严 重 的
１ ４ —１ ５ ．
［ ８ 】 沈和平 ， 王耿 焕 ． 大面积脑梗塞 ５ １ 例诊治分析 卟 浙 江创伤 外科 ，
２ ０ １ ３ ，１ ８（ ６） ： ８ ３ ２ — ８ ３ ３ ．
并 发 症 ］ 。另外 动 脉 介 入拉 栓 术 、颅 内外 动脉 吻 合术 等虽 然 有一 定 效果 ，但 结果 仍 不 太理 想 ，而 且 这些 方 法 有严 格 的 手术 适 应 症 和 时 间 限制 ，术 后 并发 症 严 重 ，如 缺血 再 灌 注损 伤 引起 的１ 何世 东，潘晓峰 ，田勇 标 准大骨瓣减压术治疗 大面积脑梗 塞 ７ 例 分析 Ⅱ １ ． 浙 江创伤外科 ，２ ０ １ ２ ，１ ７（ ５） ： ６ ５ ２ — ６ ５ ３ ． 死 脑 组 织 清 除手 术 无 明显 差 异 ，同 时患 者 术后 头 皮 伤 口漏 、皮下 ［ ２ 】 孙 国成 ． 去骨瓣减压治疗大 面积脑梗塞死 亡原 因分析 卟 甘肃 医 药 ，２ ０ １ ４ ，３ ３（ ６） ： ４ ４ ６ — ４ ４ ８ ．
对 比研 究 发 现 ：患 者 的治 疗效 果 较 采用 标 准 大骨 瓣 减压 加 部 分坏
JAK2基因突变与骨髓增殖性肿瘤关系的研究进展
ABSTRACT: JAK - STAT signaling pathways has mediating cell proliferation, differentiation, apoptosis, and other functions, the development of this pathway and hematopoietic system closely related to the occurrence of some diseases of the blood system, JAK2 is important in JAK2 - STAT signal pathway gene fragments.Therefore, JAK2 mutation likely related to myeloproliferative neoplase such as cancers of the blood of the occurrence, treatment and prognosis .This article are reviewing about JAK2 gene mutations and myeloproliferative neoplase ,clinical features and the research progress of molecular targeted therapy . KEYWORDS: Myeloproliferative neoplase;JAK2 mutation; J JAK - STAT pathways ;AK2 inhibitor
Research Advances in the Role of JAK2 Mutations in Myeloproliferative Neoplase
jak2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展
JAK2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展摘要：骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPNs）是一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断克隆增殖所致的一组肿瘤性疾病的统称，病变多发生在多能干细胞水平。
自从2005年ASH会议报告JAK2突变与MPNs的关系以来，JAK2突变的研究一直是近几年ASH会议的热点，本文就JAK2突变的研究进展作一综述。
骨髓增殖性疾病（myeloproliferative disorders，MPD）是一组以相对成熟的粒系、红系、巨核系细胞肿瘤性增殖为特征的疾病，1951年由William Dameshek最先提出，包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia [具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]）、慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia）、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸性粒细胞增多综合症（chronic eosinophilic leukemia and the hypereosinophilic syndrome；CEL/HES）、真性红细胞增多症（polycythemia vera）、慢性原发性骨髓纤维化伴髓外造血（chronic idiopathic myelofibrosis [with extramedullary hematopoiesis]）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia）、慢性骨髓增殖性疾病，未分类（chronic myeloproliferative disease, unclassifiable）[1]。
2008年新修订的WHO分类中已将MPD改为骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN），包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia [具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]），慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia），真性红细胞增多症（polycythemia vera），原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia），慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指（chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified CEL-NOS），肥大细胞增多症（mastocytosis），骨髓增殖性肿瘤，未分类(myeloproliferative neoplasms, unclassifiable)[2]。
JAK2基因突变对于骨髓增殖性肿瘤的分类、诊断和治疗的意义
(3)不仅MPD的诊断发生革命性进展，连 名称都改变了。MPD改称为骨髓增殖性肿 瘤(myelo- proliferative neoplasm，MPN)，
MDS/MPD(myelodysplastic /myeloproliferative disorder)称为 MDS/MPN。新分类的MPN 中还包含了肥 大细胞病（MCD）。
[8] Vannucchi AM, Pancrazzi A, Bogani C, et al. A quantitative assay for JAK2(V617F) mutation in myeloproliferative disorders by ARMS-PCR and capillary electrophoresis. Leukemia, 2006, 20:1055-1060.
二、MPD发病机制
MPD的病因和发病机制尚未完全 明确。2005年发表在Nature上的一篇 文章首次报道了JAK2突变发生于多种 MPD，在他们的研究中，约80％的PV 患者存在JAK2基因突变，导致基因编 码产物第617位氨基酸由缬氨酸突变 为苯丙氨酸。
这一变化导致JAK激酶相关的特异性的受体 酪氨酸磷酸化活性持续增强，使红细胞对细胞 因子如EPO的反应增强，持续激活JAK-STAT信 号途径，从而发生PV，这一机制在小鼠模型中 得到证实。 同样地，JAK2 V617F也存在于其他 MPD中[1] 。 这个基因突变的发现无疑对MPD的 分类、诊断和治疗产生了深远的影响。
[9] McClure R, Mai M, Lasho T. Validation of two clinically useful assays for evaluation of JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Leukemia, 2006,20:168-171.
Ph阴性MPN患者JAK2、CALR或MPL基因突变检测及临床分析
Ph阴性MPN患者JAK2、CALR或MPL基因突变检测及临床分析目的了解Ph陰性骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者JAK2、CALR或MPL基因突变情况及相关临床特症，加强对MPN疾病的认识。
方法回顾性分析2014年1月—2017年1月菏泽市立医院就诊的105例Ph阴性MPN患者的临床资料、实验室检查及治疗、预后情况。
结果105例Ph阴性MPN 患者中，中位发病年龄65岁，约半数患者无症状，大多首发以头痛、眩晕、疲乏、视力障碍、肢端麻木等神经症状、出血、血栓形成、腹痛、脾大等症状为主。
39 例真性红细胞增多症（PV）患者中30例JAK2V 617F 突变（突变率77%），42 例原发性血小板增多症（ET）患者中22例JAK2V617F 突变（突变率52%），11例CALR 突变（突变率26%），1例MPL W515L/K突变（突变率2%）。
24例原发性骨髓纤维化（PMF）患者中18例携带有JAK2 V617F 突变（突变率75%）。
PV患者中，JAK2 V617F野生型血小板、白细胞数低于JAK2 V617F突变阳性者，差异有统计学意义（均P＜0.05）；ET患者中JAK2 V617F 突变阳性患者血红蛋白浓度、白细胞计数、血管事件发生率、危险度分层高于CALR突变阳性患者（P＜0.05）。
MPN治疗主要包括：抗血栓治疗，放血疗法，细胞减少治疗。
并发症主要为骨髓造血衰竭及血栓形成、出血等。
结论JAK2 V617F、CALR、MPL突变基因检测对MPN诊断、分类及预后有直接影响。
对于PV和PT，治疗主要是预防血栓、出血等并发症，减缓疾病的进展；PMF治疗目标是对生存影响的评估。
[Abstract] Objective To know the clinical related features of JAK2，CALR or MPL genic mutation of negative Ph patients with MPN and enhance the awareness of MPN disease. Methods The clinical data，laboratory examination and treatment and prognosis of 105 cases of Ph negative MPN patients diagnosed in our hospital from January 2014 to January 2017 were retrospectively analyzed. Results Of 105 cases with Ph negative MPN patients，the median onset age was 65 years old，and about half of patients had no symptoms and the major symptoms of most patients were headache，dizziness，fatigue，vision disorder，acroanesthesia，bleeding，thrombosis，abdominal pain and splenomegaly，of 39 cases of PV patients，30 cases were with JAK2V617F mutation （mutation rate 77%），of 42 cases of ET patients，22 cases were with JAK2 V617F mutation （mutation rate 52%），11 cases were with CALR mutation （mutation rate 26%），1 case was with MPL W515L/K mutation （mutation rate 2%），of 24 cases of PMF patients，18 cases were with JAK2 V617F mutation （mutation rate 75%），of PV patients，the JAK2 V617F wild type platelets and white blood cell count were lower than those of JAK2 V617F mutation positive patients，and the differences were statistically significant（P＜0.05），of ET patients，the hemoglobin concentration，leucocyte count，incidence rate of vascular events and risk stratification of JAK2 V617F mutation positive patients were higher than those of CALR mutation positive patients（P＜0.05），and the major MPN treatment included：antithrombosis therapy，bloodletting therapy and cytopenia therapy，and the major complications were bone marrow hematopoietic failure and thrombosis and hemorrhage. Conclusion The JAK2 V617F，CALR，MPL mutation gene test has a direct effect on MPN diagnosis，classificationand prognosis，and the treatment of PV and PT is to prevent the complications such as thrombosis and hemorrhage，relieve the progression of diseases and the PMF treatment goal is the evaluation of survival effect.[Key words] Neoplastic proliferation；Bone；Primary；Gene；WHOPh阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）是指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一种肿瘤性疾病。
JAK2、CALR和MPL突变
JAK2、CALR和MPL突变卢兴国叶向军JAK2属于JAK（Janus Kinases）家族酪氨酸蛋白激酶的一种，影响基因的转录调节。
基因JAK2特定位点的突变可破坏正常JAK2蛋白酪氨酸激酶活性的自我调节，导致造血细胞异常增生。
在超过90%的PV、约50%ET与PMF和少数骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）患者中检测到JAK2 V617F突变。
在JAK2 V617F阴性患者中则可检测到JAK2基因第12外显子的突变或JAK2基因的其他突变（表3）。
JAK2 V617F突变为错义突变，JAK2蛋白中被认为有调节抑制JH1激酶活性的JH2假激酶域617氨基酸残基位置由缬氨酸替换为苯丙氨酸，使得JAK2激酶活性升高，并对细胞因子信号呈高反应性（图3），使JAK-STAT信号转导通路在缺乏或仅存在微量外源性细胞因子情况下激活下游信号分子。
JAK2突变也见于难治性贫血伴环形铁粒幼细胞伴血小板显著增多，以及小部分AML和其他骨髓增殖性肿瘤及MDS。
JAK2外显子12突变：位于第12外显子末端邻近JH2结构域的第536-547位氨基酸区域，最常见的为K539L、N542-E543del和E543-D544del突变。
从外周血或骨髓中提取的DNA均可作为JAK2 V617F突变分析的标本。
在大多数情况下，首选外周血，并常用EDTA抗凝。
当灵敏度大约为1％～3％或更低时，无需分离粒细胞；测定方法敏感度较低时，则可能需要分离粒细胞。
可用许多PCR方法检测JAK2突变。
这些方法包括扩增阻滞突变系统、等位基因特异PCR（AS-PCR），实时定量PCR，熔解曲线分析，焦磷酸测序和限制性内切酶消化等（表4，图4）。
AS-PCR检测外周血DNA的灵敏度较高且假阳性率低。
如果纯化粒细胞的DNA，灵敏度可进一步增加。
采用实时荧光定量PCR（Real-time PCR）检测JAK2 V617F突变，封闭式反应，污染少，检测灵敏度和精确度高，可进行突变率分析。
Ph阴性经典MPN患者JAK2 MPL及CALR驱动基因检测在临床鉴别诊断中的价值
Ph阴性经典MPN患者JAK2 MPL及CALR驱动基因检测在临床鉴别诊断中的价值王小乐;唐婉;袁小庚;韩雪莹;任晓妮;张暋【期刊名称】《临床心身疾病杂志》【年(卷),期】2022(28)5【摘要】目的探讨费城染色体阴性经典骨髓增值性肿瘤患者JAK2、MPL及CALR驱动基因检测在临床鉴别诊断中的价值。
方法将1279例骨髓增值性肿瘤患者按照诊断标准分型,对392例真性红细胞增多症、548例原发性血小板增多症以及221例原发性骨髓纤维化患者的驱动基因突变情况进行分析。
结果JAK2V617F在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者中检出率分别为92.86%、68.25%、71.95%;JAK2 V617F基因突变频率在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者中的突变频率均值分别为73.01%、41.60%、67.15%;JAK2第12和第13外显子在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症中均检测到突变,检出率分别为2.30%、0.39%;CALR在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者中检出率分别为0、20.79%、19.12%;MPL在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者中检出率分别为0、3.05%、3.43%。
双驱动基因共突变较为罕见,JAK2伴CALR共突变12例,检出率为1.10%;JAK2伴MPL共突变3例,检出率0.28%;驱动基因在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者中按性别分组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
结论不同亚型Ph阴性经典骨髓增值性肿瘤患者驱动基因检出率为临床医生在骨髓增值性肿瘤亚型的分类诊断上提供了有力的依据,可以协助医生快速诊断,降低漏诊误诊的概率。
【总页数】5页(P103-106)【作者】王小乐;唐婉;袁小庚;韩雪莹;任晓妮;张暋【作者单位】郑州金域临床检验中心有限公司【正文语种】中文【中图分类】R733.3【相关文献】1.JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值2.Ph阴性MPN患者JAK2、CALR或MPL基因突变检测及临床分析3.BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR、MPL基因突变的临床分析4.132例BCR-ABL融合基因阴性骨髓增殖性肿瘤患者JAK2、CALR及MPL基因突变的临床分析5.经典型BCR-ABL1阴性MPNs患者JAK2、CALR及MPL基因突变检测及临床分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒ：ＳＨＥＮ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｉｎ
２００８．ＷＨＯ
ｍ胞场１ ７Ｆ
ｍｕｔａｔｉｏｎ
ａｓ
ｏｎｅ
ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ
ｔｗｏ
ｏｆ曰ＣＲ／Ａ曰Ｌ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ（ＭＰＮ）．Ｉｎ ２０１３
２００５年，Ｊａｍｅｓ…等科学家首次发现ＢＣＲ／ＡＢＬ 突变阴性的骨髓增殖性肿瘤（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｎｅｏ—
ＣＡＬＲ的结构和生物学功能
内质网是蛋白质折叠、组装以及细胞内钙离子储存
的场所，网质蛋白是内质网网腔中普遍存在的一类 蛋白质，主要包括免疫球蛋白重链结合蛋白、内质蛋
ｐｌａｓｍｓ，ＭＰＮ）中有以Ｋ２Ｖ６１７Ｆ突变，此突变存在于
据分析发现在以腔一和ＭＰＬ一的ＥＴ和ＰＭＦ患者中 有ＣＡＬＲ重复性插入或缺失突变。在ＣＡＬＲ中所有 检测到的突变均导致了移码框的改变并均集中在第 九号外显子中。一项对ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ分别为３８２、 ３１１和２０３例共８９６例ＭＰＮ患者的研究表明，ＣＡＬＲ 突变检出率分别为０、２５％和３５％；由于ＣＡＬＲ突变 仅见于ＭＫ２一／ＭＰＬ一的ＥＴ和ＰＭＦ患者，对上组病 例再增加２１１例以Ｋ２一／ＭＰＬ一的ＥＴ和ＰＭＦ共 １１０７例ＭＰＮ患者进行分析，结果”Ｋ２一／ＭＰＬ一的 ＥＴ（２８９例）和ＰＭＦ（１２０例）患者ＣＡＲＬ突变检出率
Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ－－Ｒｅｖｉｅｗ
ｇｅｎｅ
Hale Waihona Puke Ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ＪＡｌ（２／ＭＰＬ
Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｃｌｉｎｉｃｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｓｈａｎｘｉ
ｔｏ
Ｃｈａｎｇｚｈｉ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａ咖ｕａｎ ０３０００１，Ｓｈａｎｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ；２ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈｅｐｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｃｈａｎｇｚｈｆ ０４６０００，Ｓｈａｎｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ Ｘｕ－Ｌｉａｎｇ，ＭＤ；Ｓｅｎｉｏｒ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．Ｅ－ｍａｉｌ：：ｓｈｅｎｘｌｃｙｐ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ ｍａｄｅ ｔｈｅ
中国实验血液学杂志Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ
２０１５；２３（５）
表达导致吞噬细胞的敏感性下降。另外，ＣＡＬＲ突变 可能会抑制未折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｒｅ．
展甜职突变的发现为新的药物开发奠定了基础。
尽管这些突变为疾病的诊断提供了特异性的分子标
１山西医科大学第一临床医学院，山西太原０３０００１；２长治医学院附属和平医院中心实验室，山西长治０４６０００
摘要
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
２００８年世界卫生组织（ＷＨＯ）将ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ基因突变列为ＢＣＲ／ＡＢＬ阴性的骨髓增殖性肿瘤（ｍｙｅｌｏｐｒｏ— ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ＭＰＮ）特异性的分子诊断标志物，２０１３年国外两个研究小组同时在新英格兰杂志发表文章应
ＳＴＡＴ５蛋白的表达增加，并检测出细胞对ＪＡＫ２激
酶抑制剂ＳＡＲ３０２５０３高度敏感，因此认为，ＪＡＫ２一 ＳＴＡＴ５信号通路的激活可能在ＣＡＬＲ突变的细胞的 增殖中发挥了一定的作用。另外，有研究者¨０。应用 ＪＡＫ２抑制剂对ＣＡＬＲ突变的２例ＰＭＦ患者进行治
疗，发现两例患者的脾脏比原来明显缩小５０％，也 进一步证明了ＪＡＫ２抑制剂对ＣＡＬＲ突变患者有一 定的治疗作用。
ｇｅｎｏｍｅ
用全基因组测序技术（ｗｈｏｌｅ
ｔｉａｌ
ｓｈｏｔ—ｇｕｎ，ＷＧＳ）检测到ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ一和ＭＰＬ一的原发性血小板增多症（ｅｓｓｅｎ—
ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈａｅｍｉａ，ＥＴ）和原发性骨髓纤维化（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｌｂｒｏｓｉｓ，ＰＭＦ）患者中存在高频钙网蛋白（Ｃａｌｒｅｔｉｃｕ— 骨髓增殖性肿瘤；ＣＡＬＲ突变；ＪＡＫ２Ｖ６１７突变；ＭＰＬ突变 文献标识码Ａ ｄｏｉ：１０．７５３４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－２１３７．２０１５．０５．０６０
的表达来促进损伤细胞的清除，但是此效应可被抗
者当中，ＣＡＬＲ突变与Ｍ勉和ＭＰＬ突变是相互独立
的；此外，研究组怛。在翻衄基因中发现了３６中不
同类型的突变，其中５２ ｂｐ缺失和５ ｂｐ缺失的阳性
吞噬信号ＣＩＭ７抵消，在ＭＰＮ患者中由于丢失了 ＫＤＥＬ内质网滞留信号，阻断了ＣＡＬＲ在细胞膜上的
万方数据
・１５３４・
ｍａｒｙ
白、钙网蛋白、钙连蛋白、蛋白质二硫键异构酶，其中 ＣＡＬＲ是一种高度保守的多功能的内质网分子伴 侣，主要参与钙离子平衡调节、蛋白质折叠加工、抗
原呈递、血管发生、细胞凋亡等生物学功能Ｍ１。目 前发现ＣＡＬＲ存在于除酵母以外的所有细胞当中， 主要分布在细胞浆及细胞表面。人类ＣＡＬＲ位于第
基金项目：山西省自然科学基金项目（２０１３０１１０５６—３），山西省高校 科技开发项目（２０１２１０１３），山西省卫生厅科研课题（２０１２２００８） ８通讯作者：申徐良，医学博士，主任医师．Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｈｅｎｘｌｃｙｐ＠ｓｏｈｕ．
分别为６７％和８８％。为了确定ＣＡＬＲ突变仅存在 于＂Ｋ２一／ＭＰＬ一的ＥＴ和ＰＭＦ患者，又增加了２５４
３（ＩＬ一３）依赖的细胞进行增殖检测，发现１型以职
突变细胞的生长不依赖于ＩＬ．３。为了确定ＩＬ一３非 依赖性的增殖是否与ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路的激活有 关，研究者发现转染了１型突变的细胞内磷酸化
ｌｉｎ，ＣＡＬＲ）突变，因此本文就ＣＡＬＲ突变与ＭＰＮ可能的关系做一综述。 关键词 中图分类号Ｒ５５１．３
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ
１
Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ＤＯＮＧ Ｌｕｌ，２．ＳＨＥＮ Ａｆｆｉｌａｔｅｄ
４
Ｘｕ—Ｌｉａｎｇ“．舵，讹２
志，但是仍有１０％的ＥＴ和ＰＭＦ患者的诊断需要结
ｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）０１４１，引起竞争性的生长优势。ＵＰＲ可
以通过抑制内质网中分子伴侣蛋白的表达来抑制细
胞增殖，而ＣＡＬＲ突变之后抑制了ＵＰＲ，从而引起了 细胞的过度增殖。
合临床和骨髓病理检查，因此针对ＭＰＮ的诊断仍需
慎重。
参考文献
１
ＭＰＮ中ＣＡＬＲ基因突变的临床意义
是一个富含脯氨酸的区域，形成一展开式的手臂结
ＣＡＬＲ基因突变在ＭＰＮ中的作用
钙网蛋白在人类肿瘤中发挥着重要的作用，如肿瘤
的免疫逃逸¨Ｊ、未折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｒｅ—
ｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）。９ ｏ和ｃａ２＋信号传递。Ｔｈｏｒｓｔｅｎ等心。ｏ
构，它能与内质网腔的其他分子伴侣相互作用。ｃ 末端区（ａａ２９１—４００）带有高密度的负电荷，可高容 量结合ｃａ２＋，参与ｃａ２＋在内质网的储存。在ＣＡＬＲ 的ｃ末端存在ＫＤＥＬ（Ｌｙｓ—ＡｓＰ—Ｇｌｕ—Ｌｅｕ）内质网滞留 信号，该信号与ＣＡＬＲ在内质网中滞留密切相 关Ｈ－ｓｊ。ＫＤＥＬ序列保证了ＣＡＬＲ锚定在细胞内而
为了确定ＣＡＬｌ？突变与临床特征的相关性，Ｒｏｔｕｎｎｏ 等¨５。比较了ＥＴ患者中存在的突变亚型。Ｒｕｍｉ 等。１ ６。对ＣＡＬＲ突变的ＥＴ患者与以忽突变的ＥＴ和 ＰＶ患者进行了比较，发现ＣＡＬＲ突变的ＥＴ患者多 发生于男性，发病年龄较以砭＋的ＥＴ患者低，血红 蛋白和白细胞数也较低，而血小板数和和促红细胞
例急性髓系白血病（ＡＭＬ）、７３例骨髓增生异常综合 征（ＭＤＳ）、６４例慢性粒单核细胞白血病（ＣＭＭＬ）和 ２４例难治性贫血伴环状铁幼粒细胞伴血小板增多 （ＲＡＲＳ—Ｔ），经检测除３例ＲＡＲＳ．Ｔ患者其他均无
有研究发现钙网蛋白与免疫原性的细胞凋亡有 关。研究发现。１１。１２ｊ，当细胞发生凋亡时，膜表面 ＣＡＬＲ分子聚集成簇，成为凋亡细胞的“自我吞噬” 信号（ｅａｔ ｍｅ ｓｉｇｎａｌ）从而被吞噬细胞表面的清道 夫受体ＬＤＬ受体相关蛋白（ＬＤＬ．ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ
ＭＫ２ Ｖ６１７Ｆ基因突变相似的功能。ＣＡＬＲ突变主要 存在于ＭＫ２一／ＭＰＬ的ＥＴ和ＰＭＦ患者中，为了确
ＭＰＮ中ＣＡＬＲ基因突变的发现
２０１３年１２月同时有两个研究组。２。ｏ应用ＷＧＳ数
定１型ＣＡＬＲ突变在ＭＰＮ中发挥的作用，研究者将 非ＣＡＬＲ突变基因和ｌ型ＣＡＬＲ突变基因的互补 ＤＮＡ克隆至基于小鼠干细胞病毒构建的逆转录病 毒载体，利用流式细胞术进行筛选，对白细胞介素一
ｃｏｒｎ
和约８％的ＥＴ和ＰＭＦ患者有人血小板生成素受体
基因ＭＰＬ突变，但是大约有３０％一４５％的ＥＴ和
ＰＭＦ患者的特异性分子标志物还未明了。最近， Ｋｌａｍｐｆｌ等怛。３ ｏ应用全基因组测序技术（Ｗｈｏｌｅ Ｇｅ—
ｎｏｍｅ
Ｓｈｏｔ．ｇｕｎ，ＷＧＳ）在拟趁一和ＭＰＬ一的ＭＰＮ患
者中发现一个新的高频基因突变：钙网蛋白（ｃａｌｒｅｔ－
组成球形三维结构，该区域是ＣＡＬＲ与重金属
率分别为５３％和３２％，为主要的突变类型，分别定
为１型突变和２型突变，而且５２ ｂｐ缺失在ＰＭＦ中
出现的频率较在ＥＴ中的频率高（Ｐ＜０．００１）。这一 新的分子标志物的发现为ＭＰＮ的诊断、治疗方案及 预后评估等方面提供了重要线索‘７｜。
（ｚｎ２＋）结合的区域。在体外这个区域还可以和其 它内质网分子伴侣、细胞核受体的ＤＮＡ结合域和核 酸相互作用。ＣＡＬＲ Ｎ区的另一个重要功能，是与Ｐ 区一起维持其分子伴侣的功能。Ｐ区（ａａｌ８１—２９０）
ｉｃｕｌｉｎ，ＣＡＬＲ）基因。因此本文就ＣＡＬＲ突变与ＭＰＮ 可能的关系做一综述。
２０１４—９１—２２收稿；２０１４—０８—０５接受
万方数据
ＣＡＬＲ基因突变与ＪＡＫ２／ＭＰＬ突变阴性的骨髓增殖性肿瘤的关系
・１５３３・