【精品课件】药物制剂稳定性实验方法
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药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
第13章 药物制剂稳定性 PPT课件共54页
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响
一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
润滑剂
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
pH
2.62 2.71 3.75 4.14
每小时产生的水杨酸 mg数
0.133 0.133 0.986 1.314
一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质 有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰 聚乙二醇。
维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸 氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。
Hale Waihona Puke 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。 生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响 较小的滑石粉或硬脂酸。
为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸 及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广 义酸碱催化的影响。
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸， 接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化 水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。
药物制剂的稳定性-精品医学课件
考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装 材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子 强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳 处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
药剂学第4章药物制剂的稳定性及试验方法
• 氯霉素的干燥粉末很稳定，可密闭保持二 年而不失效；但其水溶液易水解，在pH7以 下，主要为酰胺水解；在pH=6时最稳定， pH小于2或大于8皆能加速水解反应；磷酸 盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其 水解，故配制滴眼剂时，选用硼酸缓冲液 为宜。
• 巴比妥类本身较稳定，不易水解；但其钠 盐的水溶液可与空气中二氧化碳作用生成 巴比妥酸的沉淀，生成无效的烃乙酰脲沉 淀。10%苯巴比妥钠水溶液用安瓿灌装， 在室温下贮存有效期为47天；用80%丙二 醇为溶媒制成的水溶液有效期可达3年，但 刺激性增加。
第二节
制剂中药物 的化学降解
• 药物化学结构不同，其降解反应也不同。 药物的化学降解反应包括药物的水解、氧 化、异构化、脱羧、聚合等，但以水解和 氧化反应为最主要的降解反应。
• 一、药物的水解反应 • 酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类药物 最易引起水解反应。这时的水解主要是指 分子型水解，水解后使分子结构发生变化， 反应速度一般比较缓慢，但在H+或OH-催 化下反应速度加快，并趋于完全。
• 故为假零级反应。 • 根据式（1）可知，零级反应的ｎ＝0，则 零级反应速度方程式为： • -dC/dt＝K （2） • 其积分式为：C＝-Kt＋C0 （3）
• （2）一级反应和假一级反应 • 若反应速度与反应物浓度的一次方成正比， 则称为一级反应。大多数药物以一级反应 降解。 • 一级反应的ｎ＝1，则零级反应速度方程式 为： • -dC/dt＝K C （4） • 其积分式为：lgC＝-(Kt/2.303)＋lgC0 （5）
• 1、反应速度 • 反应速度常用单位时间内、单位体积中反 应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表 示： • -dC/dt，式中C为ｔ时间反应物的浓度，负 号表示反应物的浓度逐渐减少。
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2
–dC dt
=KC 2
1
c
=
Kt
1
c0
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
三、化学降解主要途径
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
（一）水解反应
药物制剂的稳定性
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
（一）pH与广义的酸碱
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
pHm
pH
（一）pH与广义的酸碱
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
缓冲对—注意广义酸碱催化
（二）、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
lgK = lg K - K`ZAZB
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
Hale Waihona Puke （三）空气（氧气）溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2），
抽真空。
（三）空气
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
（三）空气
（2）加入抗氧剂
抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
（四）湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因素（环境）
（一）温度
易水解药物:酯类、酰胺类
酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解
（一）水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
（不稳定的内酰胺环 ）
（二）氧化反应
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
改善包装
第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
第三节 药物制剂稳定性实验方法
留样观察法 加速实验法
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（三）离子强度()
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
光、氧、金属离子的影响
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度
（二）光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 5％的硝普钠葡萄糖注射液，