二甲双胍金标准(2012全面介绍)
最新二甲双胍专家共识
二、作用机制
2．二甲双胍是一种胰岛素增敏剂： IR是T2DM的主要病理生理特征之一。机体在IR的代偿反应是分泌更多
的 胰岛素，以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善IR，增加胰岛素 刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出。二甲双胍通 过抑制肝糖原分解。降低肝的摄取和利用，改善组织对胰岛素的敏感性。
回顾性和前瞻性的临床研究结果均显示： 二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的T2DM患者中的疗效相当，因此 ，体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素(I级)。无论对于超重患 者还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治 疗T2DM的首选用药。
3、对于糖尿病的预防作用：
二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二 甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险，且具有良好 的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适 应证。
2．65岁以上老年患者使用注意事项：
2013年IDF老年糖尿病指南和中国老年糖尿病诊疗措施专家共识都 把二甲双胍作为一线首选用药，对二甲双胍的使用没有具体年龄限制 。老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果， 较少的低血糖风险对老年人有一定益处，但需要定期监测肾功能(3～ 6个月检查1次)。年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要监测肾功能 。老年患者的eGFR在45～60 ml／(min·1.73m2)者，应减少剂量， 如果eGFR<45 ml／(min·1.73m2)则不能使用。
三、剂量与临床疗效
二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d, 使用时应遵循“小剂量起始，逐渐加 量”的剂量调整原则。
二甲双胍-项目评估报告
工程调研报告工程名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日目录一、二甲双胍简介错误！未定义书签。
二、国内已上市的二甲双胍制剂2三、申报注册3（一）背景3（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况3四、二甲双胍制剂的相关临床研究6五、不同剂型单方制剂的区别9（一）已上市剂型对比9（二）二甲双胍新剂型9六、不同组合复方制剂对比10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：11（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病19（二）文献或网络报道的其他作用191、促进青少年身高增加192、抗衰老193、减轻体重204、促进脑细胞生长21八、总体分析21（一）有利因素21（二）不利因素21（三）开发建议22九、参考文献：23一、二甲双胍简介[1]二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。
二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。
二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。
二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。
二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。
二甲双胍临床应用专家共识(全文)
二甲双呱临床应用专家共识（全文）背景二甲双弧自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
近年来，虽然有多个新型降糖药物上市, 但二甲双弧仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。
二甲双肌具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据以及良好的卫生经济学效益证据。
无论对于血糖控制,还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双肌都有明确的临床证据。
因此，二甲双呱已经成为全球控制糖尿病的核心药物。
二甲双月瓜在我国已经有近20年的使用经验。
1995年美国FDA正式批准二甲双弧用于治疗2型糖尿病。
2004年欧盟正式批准二甲双弧用于治疗10岁以上儿童2型糖尿病。
国内外主要糖尿病指南均建议：无论对于超重患者还是体重正常的患者,除非有肾损害的证据或风险，否则患者应从开始就使用二甲双呱治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双肌，体现了二甲双呱在糖尿病治疗中的基石地位。
然而，在临床实际工作中，仍有部分临床医生和患者对二甲双弧的使用（有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等）存在认识误区。
例如：因担心胃肠道反应未能发挥二甲双呱的剂量优势；因担心二甲双弧损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双弧治疗中获益的患者错失治疗良机。
为此，我们组织内分泌临床专家、药学专家共同制订《二甲双弧临床应用专家共识》,以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双呱。
推荐意见和循证医学证据分级表1主要推荐意见推荐级别：A:强力推荐。
证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊; B :推荐。
有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C :不作为常规推荐。
有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D:不推荐。
证据不足或对健康结局弊大于利表2循证医学证据的分级备注：证据等级标注于正文相应证据后的括号中表3常见缩略语一・临床地位1.二甲双月瓜为什么被推荐为治疗2型糖尿病的一线首选用药？二甲双弧具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1 %~2%［1-3］,可使中国新诊断2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8%（可能含安慰剂效应）, 且不受体重影响［4］。
二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药
中国医药报/2012年/11月/15日/第006版合理用药二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药编者按今年11月14日是第六个“联合国糖尿病日”，主题为“糖尿病的教育与预防”，口号是“保护我们的未来”。
为加强对糖尿病的宣传教育、防治和监测，提高对糖尿病治疗用药的认识，本报记者采访了多位国内权威专家，就糖尿病合理用药进行相关报道，希望能够进一步促进糖尿病的规范治疗。
治疗糖尿病的药物众多，各种药物都有不同的作用，然而有一种已经上市50多年的老药，被指南推荐在经饮食控制和体育锻炼后，血糖仍未降到满意水平者的一线用药；它几乎可以和所有其他降糖药物联用，并增加疗效；它安全性高，不良反应较轻，还有较好的心血管保护作用……它就是二甲双胍，被专家认为在2型糖尿病的治疗中发挥着重要的基础性作用。
新诊断的糖尿病患者糖化血红蛋白达到7.0%可显著降低心梗和死亡风险。
北京大学第一医院内分泌科主任、中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育与管理学组组长郭晓蕙教授介绍说，研究表明，肥胖患者使用二甲双胍进行干预，和常规治疗组相比，心梗发生率和全因死亡明显下降。
和安慰剂比较，采用二甲双胍单药治疗，可以使糖化血红蛋白下降1%以上；和其他口服降糖药相比，降低糖化血红蛋白效果更好；与单用胰岛素相比，加用二甲双胍可以更进一步降低血糖，而体重不增加；二甲双胍较小剂量（1000~1500毫克）与较大的剂量(2000~3000毫克)相比，较大的剂量可以降低更多的糖化血红蛋白。
2012欧洲糖尿病研究学会(EASD)/美国糖尿病协会(ADA)发布的最新共识指出，在生活方式干预、体重控制、增加体力活动的基础上，加用二甲双胍在效果、安全性、费用等方面的综合效能是非常好的。
这份共识推荐：二甲双胍作为惟一2型糖尿病起始用药，是与口服降糖药以及胰岛素联用的基础。
郭晓蕙说，只要无禁忌证，二甲双胍就应始终保持在2型糖尿病的治疗方案中。
在我国糖尿病治疗指南中，二甲双胍被作为一线治疗用药。
二甲双胍2000mg每天是否能带来最佳疗效
剂量效应研究证实：1000mg-2500mg/d时 消 化系统紊乱无显 著差别,剂量小亍2000mg/d时，因 消 化系统紊乱停药率低亍 5%
消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化丌良、食欲减退
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.
22
小剂量开始幵逐渐增加剂量的治疗策略
4
17
2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍(格华止®) 强化治疗组患者大血管幵収症及死亡风险的获益具有后续效应
中位试验后随访8.8年：复合终点的相对风险下降幅度
1997年
32%
P=0.0023
29%
39%
36%
P=0.19P=0.010P=0源自0112007年21%
16%
33%
27%
Am J Med. 1997;102;491–497.
早在1998年 UKPDS 34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲 和胰岛素治疗，二甲双胍(格华止®) 更具有心血管保护作用
20 10 相对事件危险性改变 (%) 0 -10 -20 -30 -40 -50 -42%* P=0.021 二甲双胍 (格华止®) P=0.0034 -36%* -20% -32%* -39%* -41% P=0.032 -8% -7% -21% 糖尿病 相关死亡
不增加 体重4
二甲双胍
轻微降低 舒张压3
仅二甲双胍能降 LDL-C达10mg/dl
1. 2. 3. 4. 5. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.
二甲双胍临床应用专家共识解读
肠道反应并无显著性差异。
再次之。因每种制剂给药后血药浓 较少的低血糖风险对老年人有一定
二甲双胍起效的最小推荐剂量 度峰值、达峰时间、表观半衰期等参 益处，但需要定期监测肾功能（3～6
500 毫克/天，成人最大推荐剂量 2550 数存在一定的差异，所以多剂量给药 个月检查 1 次）。80 岁以上患者肾小
天 二 甲 双 胍 可 降 低 糖 化 血 红 蛋 白 释放。
的使用没有具体年龄限制。
0.6％，2000 毫克/天则可降低 1.2％，
普通片剂在胃内的溶出速度较
老年糖尿病患者合理应用二甲
且 1000 毫克/天或 1500 毫克/天时，胃 快，肠溶片和肠溶胶囊次之，缓释片 双胍治疗可以达到良好的降糖效果，
具 有 可 靠 的 双胍是第一个被证明能预防糖尿病
短 期 和 长 期 或延缓糖尿病发生的药物。二甲双
降糖疗效，单 胍能有效地降低糖尿病前期人群发
二甲双胍临床应用 独 使 用 可 有 生2型糖尿病的风险，且具有良好的 效 降 低 2 型 耐受性和长期的有效性。但需要指
○宜华
专家共识解读 糖 尿 病 患 者 出的是，在我国预防糖尿病尚不是二 的 空 腹 血 糖 甲双胍的适应证。
且在中年腹型肥胖的患者中干预效
一。近年来，虽然有多个新型降糖药
在相似的基线条件下（糖化血红 果 最 佳 。 2012 年 国 际 糖 尿 病 联 盟
物上市，但二甲双胍仍是在全球使用 蛋白水平），最佳有效剂量（2000 毫 （IDF）全球 2 型糖尿病指南推荐，预
量迅速增加的经典口服降糖药物。 克／天）的降糖疗效显著强于其他口 防糖尿病最好选择生活方式干预，对
监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠 反应的发生常见于药物治疗的早期 保护作用。
糖尿病一线药物—“二甲双胍”正名
• 3.4 其他作用： • 如具有心血管保护作用，二甲双胍是目前 唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获 益证据的降糖药物。二甲双胍可以减轻胰 岛素抵抗、降低高血糖且不导致低血糖和 体重增加。 • 二甲双胍降低心血管风险的作用独立于降 血糖效应之外，有前瞻性研究和回顾性研 究证实二甲双胍有改善微血管和大血管功 能的长期作用；二甲双胍通过缓解氧化应 激和炎症、改善内皮功能和血脂谱等多种 机制发挥大血管和微血管保护作用。
2.药物作用机制
• 2.1 二甲双胍作用机制 • ①通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血 糖； •②通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡 萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖； • ③减少小肠内葡萄糖吸收；增加糖酵解；
• ④促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸B氧化， 减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗； • ⑤改善糖尿病前期状况，提高胰岛B细胞对 血糖的应答； • ⑥升高胰高血糖素样肽（GLP-1）水平。 新 近 认 识
• 5.7 高龄老人 • 80岁以上患者、肾小球滤过率（eGFR）＜ 45 毫升/分钟除外， • 如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理 监测条件下，应用二甲双胍仍可取得良好 的效果。因此，年龄并非二甲双胍治疗的 禁忌，但需要监测肾功能。肾小球滤过率 在45～60 毫升/分钟的老年患者，应减少 剂量，如果＜45毫升/分钟则不能使用。
• 此外，还有证据表明二甲双胍或有助于治 疗多囊卵巢综合征和降低某些癌症的发病 风险；多项研究显示，二甲双胍可激活AMP 激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除 了影响代谢外，也可能抑制肿瘤的发生和 发展。
4.用 药 原 则
• 1918年，科学家从山羊豆中提取了胍类物 质，但因其肝毒性而无法在临床使用。 1920～1950年期间，许多胍类衍生物如苯 乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成， 但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制 剂广泛的应用。
《二甲双胍临床应用专家共识》解读
胰腺
• 二甲双胍:
肝脏 肌肉 脂肪
胰腺 小肠
胰腺
• DPP-4 抑制剂 ：胰腺 • GLP-1类似物：
胰腺 胃肠道 脑
HbA1c
• 噻唑烷二酮类： 肌肉 脂肪 肝脏
其他：不针对病理生理机制 • α-葡萄糖苷酶抑制剂
消化道
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
对磺脲血糖控制不佳的患者， 联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%
基线HbA1c ︵ % ︶
8.5% 0.2
HbA1c=7.0%
Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443.
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
二甲双胍的剂量调整原则为 “小剂量起始，逐渐加量”
开始时服用500mg/d或小于1000mg/d； 1~2周后加量至1000mg/d； 继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d (1000mg bid) 如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试
启动会
定稿会
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
审稿会
共识共参考106篇国内外著作、指南及研究
重点参考了很多来自中国人群的研究
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
共识于2014年8月同时发表于 《中国糖尿病杂志》与《药品评价》
正常体重 (n=111) 基线HbA1c(%) 16周HbA1c(%)
0.0
基线至16周的校正后的 HbA1c变化(LOCF)(%)
2012糖尿病诊疗指南范文
2012年ADA糖尿病诊疗指南美国糖尿病协会王新军于文译目前糖尿病的诊断标准A1C≥6.5%。
试验应该用美国糖化血红蛋白标准化计划组织（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）认证的方法进行，并与糖尿病控制和并发症研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）的检测进行标化。
或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L。
空腹的定义是至少8小时未摄入热量。
或OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L。
试验应按世界卫生组织（WHO）的标准进行，用相当于75 g 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷。
或在有高血糖的典型症状或高血糖危象的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。
如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。
在无症状患者中进行糖尿病筛查●在无症状的成人，如超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）并有一个以上其他糖尿病危险因素（见“2012年糖尿病诊疗标准”中的表4），应该从任何年龄开始筛查糖尿病并评估将来糖尿病的风险。
对没有这些危险因素的人群，应从45岁开始筛查。
（B）●如果检查结果正常，至少每3年复查一次。
（E）●为筛查糖尿病或评估未来糖尿病的风险，A1C、FPG或2h 75g OGTT均可使用。
（B）●对于那些已经明确未来糖尿病风险增加的人群，应该进一步评估并治疗其他心血管疾病（CVD）危险因素。
（B）妊娠期糖尿病的筛查和诊断●在有危险因素的个体中，产前首次就诊时用标准的诊断方法筛查未诊断的2型糖尿病。
（B）●未知是否具有糖尿病的孕妇，在妊娠24~28周用75g 2h OGTT筛查妊娠糖尿病，诊断切点见“2012年糖尿病诊疗标准”表6。
（B）●妊娠糖尿病的妇女在产后6~12周用除A1C以外的方法筛查永久性糖尿病。
（E）●有妊娠糖尿病病史的妇女应至少每3年筛查是否发展为糖尿病或糖尿病前期。
（B）●如发现有妊娠糖尿病病史的妇女为糖尿病前期，应接受生活方式干预或二甲双胍治疗以预防糖尿病（A）预防/延缓2型糖尿病●对于糖耐量异常（IGT）（A）、空腹血糖受损（IFG）（E）或A1C 在5.7～6.4%之间（E）的患者，应转诊到具有有效持续支持计划的单位，以减轻体重7%，增加体力活动，每周进行至少150分钟中等强度（如步行）的体力活动。
美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准(2012)
美国糖尿病协会(ADA) 常见英文缩略语释义 2hPG 2小时后血糖 A1C 糖化血红蛋白 ABI 踝肱指数 ACCORD 控制糖尿病心血管风险行动 ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ACR 白蛋白/肌酐比 ADAG A1C换算为平均血糖 ADVANCE 糖尿病和血管疾病行动： 百普乐(培哚 普利吲达帕胺片 ) 和达美康 ( 甲磺吡脲 ) 缓释片对照 评价 AHA 美国心脏协会 AHEAD 糖尿病健康行动 ARB 血管紧张素受体阻滞剂 ATT 抗血栓试验者 BMD 骨矿物密度 BMI 体重指数 CAD 冠状动脉疾病 CAN 心血管自主神经病变 CDC 疾病控制与预防中心 CFRD 囊性纤维化相关的糖尿病 CGM 动态血糖监测 CHD 冠心病 CHF 充血性心力衰竭 CI 置信区间 CKD 慢性肾病 CSII 持续皮下胰岛素输注 CT 计算机断层扫描 CVD 心血管疾病 DASH 阻断高血压饮食方法 DCCT 糖尿病控制和并发症试验 DKA 糖尿病酮症酸中毒 DPN 末端对称多发性神经病变 DPP 糖尿病预防计划 DPP-4 二肽基肽酶-4 DRS 糖尿病视网膜病变研究 DSME 糖尿病自我管理教育 DSMS 糖尿病自我管理帮助 eAG 估计的平均血糖 EASD 欧洲糖尿病研究协会 EDIC 糖尿病干预与并发症流行病学 eGFR 估计的GFR ESRD ETDRS FPG FRAX GDM GFR GLP-1 HAPO HDL-C HR IADPSG ICU IFG IGT LAGB LDL-C LOPS MDRD MI MNT NDEP NGSP NHANES NPDR OGTT P PAD PCOS PDR POC PPG r RAS RDA RR SMBG SSI TG TZD UAE UKPDS VADT 终末期肾病 糖尿病视网膜病变早期治疗研究 空腹血糖 骨折风险规则 妊娠糖尿病 肾小球滤过率 胰高血糖素样肽-1 高血糖与不良妊娠结果 高密度脂蛋白胆固醇 危害比 糖尿病和妊娠研究组国际协会 重症病房 空腹血糖受损 葡萄糖耐量受损 腹腔镜可调式胃束带手术 低密度脂蛋白胆固醇 保护性感觉丧失 肾病饮食矫正 心肌梗死 医学营养疗法 国家糖尿病教育计划 国家A1C标准化计划 国家卫生和营养检查调查分析 非增生性糖尿病视网膜病变 口服葡萄糖耐量试验 概率 下肢动脉疾病 多囊卵巢综合征 增生性糖尿病视网膜病变 医疗现场检查 餐后血糖 比率 肾素−血管紧张素系统 推荐日定量 相对危险度 自我血糖监测 按比例增减胰岛素 甘油三酯 噻唑烷二酮 尿白蛋白排泄 英国前瞻性糖尿病研究 退伍军人部糖尿病试验
二甲双胍
二甲双胍1957年首次使用双胍类药物,主要是苯乙双胍。
历经多年发展、改进，医学界将二甲双胍推荐为所有新发糖尿病的首选用药，并与生活方式干预一同成为第一步和贯穿糖尿病治疗始终的药物。
二甲双胍在有关“糖尿病治疗指南”中得到越来越高的应用地位。
【适应症】单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。
本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。
【药理作用】二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。
二甲双胍降低肝糖原异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。
与磺脲类药物不同，二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。
使用二甲双胍治疗，虽可能降低空腹胰岛素水平和提高全天血浆胰岛素反应，但通常胰岛素的分泌没有变化。
【二甲双胍临床应用】1.具有良好的降糖效果经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果。
许多研究证实二甲双胍能有效降低基础血糖和餐后血糖波动，降低HbA1C。
一项二甲双胍与其他降糖单药对照研究结果显示：二甲双胍应用之后可以使空腹血糖下降60％～78％，磺脲类大概下降60％～70％，在中国应用比较多的阿卡波糖对空腹血糖的影响大概只有双胍类药物的一半。
另外二甲双胍在降糖机制方面的优势在于，除了可以降低肝糖输出之外，还可以提高胰岛素的敏感性。
2.使用安全、副作用小在双胍类药物的使用过程中，大家非常关心乳酸酸中毒，大量临床证实：由二甲双胍取代苯乙双胍后，乳酸酸中毒的发生率明显减少。
研究发现，应用二甲双胍后体内乳酸变成葡萄糖的数量明显减少，同时乳酸的氧化增加，并使乳酸转变成二氧化碳离开体内，因此就不会造成严重的乳酸酸中毒。
二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，最常见的不良反应为胃肠道反应，不少病人服用一段时间后会有所适应。
盐酸二甲双胍质量标准
北京中惠药业有限公司文件分类：体系程序性文件-质量标准文件名称：盐酸二甲双胍质量标准文件编码：SOP-QS001-00页码：第1页共5页制定人审核人批准人签名日期姓名康敬苏曼利窦豆职务质检员质检主管质量管理部经理执行日期：2013年06月01日分发范围：质量管理部、质监室、质检室、物流部文件变更记载文件编码文件名称变更历史及原因执行日期JS·ZL002-04盐酸二甲双胍质量标准根据《药品生产质量管理规范》2010版和《质量标准类文件的编制和标准》（GL·WJ009-02）进行变更。
2012年10月01日SOP-QS001-00盐酸二甲双胍质量标准增加“红外图谱的附图”：文件格式发生变化。
2013年06月01日1 目的：制定盐酸二甲双胍的质量标准，使盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用有据可依，保证产品的质量。
2 范围：适用于盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用各岗位。
3 职责3.1 物流部：按本标准进行采购、验收和贮存。
3.2 质监室：监督检查以下项目并对该物料行使放行审核权。
3.2.1 物流部是否按本标准进行采购、验收和贮存；3.2.2 取样员是否按抽样程序对待检物料进行取样；3.2.3 质检室是否按本标准进行检验。
3.3 质检室：按本标准进行检验，并及时出具检验报告。
4 内容4.1 物料基本信息4.1.1 物料名称: 盐酸二甲双胍；物料编码：Y010；4.1.2 质量标准的依据: 《中国药典》2010版二部；4.1.3 经批准的合格供应商：天津太平洋化学制药有限公司 ,淮南佳盟药业有限公司4.2 取样方法：取样执行《取样管理规程》（SMP-QA011-00）。
4.3检验项目、方法及可接受标准4.3.1 性状4.3.1.1本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭。
4.3.1.2本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
4.3.1.3 熔点：照《熔点测定法标准操作规程》（SOP-TP012-00）操作，应为220～225℃。
二甲双胍50年
10 5
5
0 Plac Met
0 Plac Met
安慰剂或二甲双胍治疗1月后
Gianarelli R et al.SlDideia1b3etes Metab 2003;29:6S28-35
二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究
(%) (mg/kg/min) (mg/kg/min) (mg/kg/min)
USKliPdeD1S6 34. Lancet 1998;352:854-65
葡萄糖利用率 (二甲双胍/对照)a
Glucophage® monograph; IDF () Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-21
Alberti KG et al. Diabet Med 2007;24:451-63 NathanSDliMde e7t al. Diabetes Care 2007;30:753-9
二甲双胍 化学与药代动力学
二甲双胍口服的药代动力学
吸收
Tmax t½ 绝对生物利用度 峰值血浆浓度
分布
蛋白结合 分布容积
代谢 排泄
2.5 h 1.5–4.9 h 50–60% 通常 <1mg/mL (6mM)
不结合 63–276 L
无显著代谢 尿中原形排泄
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Based on prescribing information for metformin (Glucophage®)
二甲双胍减小
脂解作用增加
二甲双胍减少
肝脏
Slide 12
脂肪
二甲双胍对胰岛素敏感性的影响
mmol/kg/min mg/kg/min mg/kg/min
全身葡萄糖 利用率
二甲双胍肠溶片
盐酸二甲双胍肠溶片说明书【成份】本品主要成份为盐酸二甲双胍。
化学名称:1,1-二甲基双胍盐酸盐。
化学结构式：分子式：C4H11N5·HCl分子量：165.63【性状】本品为肠溶薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】1）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。
2）对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生。
3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。
【规格】0.25g（以盐酸二甲双胍计）【用法用量】口服，应遵医嘱服用。
成人最大推荐剂量为每日1.8g。
通常起始剂量为0.25g，每日二次，餐前服用。
约一周后,如病情控制不满意,可加至一日3次，每次0.25g，逐渐加至每日1.8g，分次服用。
儿童患者的起始剂量一般为0.25g，每天二次，餐前服用。
根据血糖控制情况，可酌情增加剂量,最高剂量可为每天1.8g，分次服用。
【不良反应】本品常见不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，胃胀，乏力,消化不良,腹部不适及头痛。
其它少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。
二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。
本品在治疗剂量范围内,引起乳酸性酸中毒罕见。
【禁忌】（1）肾脏疾病或下列情况禁用：心力衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症等引起的肾功能障碍(血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）或肌酐清除异常）。
（2）需要药物治疗的充血性心衰，和其他严重心、肺疾患。
（3）严重感染和外伤，外科手术，临床有低血压和缺氧等。
（4）已知对盐酸二甲双胍过敏。
（5）急性或慢性代谢酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒,和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗。
（6）酗酒者。
（7）接受血管内注射碘化造影剂者，应暂时停用本品。
二甲双胍金标准
• 研究中应包括1组二甲双胍单药治疗或联合治疗组；1组安慰剂或对照 治疗组；
• 二甲双胍治疗组所有患者全程接受固定剂量二甲双胍治疗； • 联合方案的其他降糖药物均按照固定剂量给药； • 口服药盲法给药 • 终点评估： • 基线HbA1c水平至研究结束时的变化情况；
• 不良事件；
Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35(2): 446-54.
低血糖分级标准: 1级:症状短暂且不影响日常活动; 2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助; 3级:丧失活动力且需要他人帮助; 4级:需要就医或注射葡萄糖.
Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401.
19
50年临床经验 值得信赖（1957-2007）
生活方式干预
一线药物治疗
如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径
生 活 方 式 干 预
二甲双胍
二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或α-糖苷酶抑制剂
胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂
α-糖苷酶抑制剂或胰岛素 促分泌剂或噻唑烷二酮类 药物或DPP-Ⅳ抑制剂
医生支持率
临床首次 使用
UKPDS： 格华止®治疗后 死亡率／致残率
1957 1950 1960
2000
2010
二甲双胍(格华止） 未知领域的探索
二甲双胍降低肿瘤和死亡风险
• 对11项研究进行荟 萃分析，共发生 4042例肿瘤以及 529例肿瘤相关死 亡 • 与其他降糖药物治 疗比较，二甲双胍 治疗组肿瘤风险降 低31%（95%CI 0.61-0.79）
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导 言
全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病
(2005) Goat’s rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772)
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）影响膜性结构的功能以改善胰岛素抵抗的机制
包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进 已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。 二甲双胍 胰岛素 葡萄糖
二甲双胍金标准
庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 •• 庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 和应用50年 和应用50年
第一部分
历史和传承
导 言
1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现 3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
发现二甲双胍（格华止）的关键人—— Sterne 医师及其研究结果
二甲双胍能在强降糖效果和低毒性反应间达到最佳平衡；胰岛素和二甲双胍联合 治疗可将高血糖的动物模型的血糖控制在正常范围
二甲双胍和胰岛素的降糖效果研究
胰岛素 0.5U/kg静脉注射
二甲双胍 300mg/kg口服
胰岛素 + 二甲双胍
逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景
(2000) Evidence tha metforiin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 fothe mitochondrial respiratory chain. Biochemical Journal, 348, 607-614; (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism, 29, 6S28-6S35; (1993) In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation fo insulin-reduced translocation and increased functioanl activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zuker rat adipocytes. Endocrinology, 133, 304-311; (1998) Potentiation effect of metformin on insulin-induced glycogen uptake and glycogen metabolism within xenopus oocytes. Diabetologia, 41. 2-8; (2002) Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
口服降糖药： 迷茫和寻觅
磺酰脲类的“意外低血糖事件” 二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。Marcel Janbon在临 床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低 血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床
“The modern diabetic with diet and insulin makes it exceedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.” “More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace insulin.”
“所有类型糖尿病有效” “长期使用无副作用” “非常安全” “无血管损伤的危险
Aron 实验室寄给内科医师的第一份促销信
二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果
挑战
其它双胍类药物具有大量副作用,导致 对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道 苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床 逐渐停用
解决结果
研究证实：双胍类药物在化学特性和生物作 用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸 性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差 异 Aron实验室记录了超过10万 次分娩的详尽资料，没有证据 显示在这些个体中存在有新生 儿的缺陷或者围产期的异常死 亡等方面的问题
早期临床研究的意义
山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础
1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说： “随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到 了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的 治疗手段的价值都极其困难。” “更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今 后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口 服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。”
Sterne 的遗产
在以胰岛素或胰岛素促分泌剂为主流的糖尿病治疗时代，Sterne、 Aron及Aron实验室继承人充满热情、坚持和科学的态度使二甲双胍（格 华止）积累了宝贵的财富，取得了今天的成功
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现床应用 之前均应作致畸性试验
UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双 胍能增加患者死亡引起人们对二甲双 胍临床应用的担忧
随后的UKPDS第34 研究证实 ：二甲双胍具有心血管方面的 保护作用
(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin in obstetric and gynecologic practice: areview. Obstetrical & Gynecological Survey, 59, 118-127 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. (199) Efficet of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）的成功原因
二甲双胍（格华止）的成功要归功 50年前巴黎Aron实验室的工作人员
在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响
1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究
最大平均变化 -2.3mmol/L
平均最大变化值 正常范围(4~6.1mmol/L)
(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254