重视儿童雾化吸入治疗的规范和临床应用研究_申昆玲 (2)

吸入疗法是在我国古代就开始应用的一种治疗方法，至今已有近4000年的历史。

其吸入的方法已从早先简单的药粉吹鼻吸入及药物蒸汽吸入，发展为用特定的吸入装置将药物雾化吸入；其功效已由治疗呼吸道炎症发展为防治呼吸道多种疾病（例如肺结核和肺肿瘤）［1-2］，甚至其他系统疾病。

临床实践证明，吸入疗法安全有效，已为人类健康和儿童呼吸道疾病的防治起了积极的作用，并显示了广阔的应用发展前景。

儿童雾化吸入治疗作为吸入疗法的一种可使药物直接作用于气道黏膜，具有靶向性强、疗效高、安全性好、操作简便等优点，更加被儿科医护人员推荐和广大儿童所接受。

因此，无论是在大的儿童医院，还是在小的社区卫生室，均可看到该疗法的广泛应用。

但是，我们应该看到，在儿童雾化吸入治疗的繁荣背后存在多种乱象，例如，雾化吸入超出药物说明书使用；很多没有经过多中心验证的单个报道在学术刊物上发表，并作为经验推广而被大量应用。

诸如上述等许多实际问题已影响到儿童雾化吸入治疗的正确实施，进而有可能危害我国一代儿童的健康。

因此，我们需要高度重视儿童雾化吸入治疗的规范和临床应用研究。

现就此方面谈几点建议。

1规范地选择和使用雾化吸入装置一个质量好的雾化吸入装置是获得雾化吸入疗法可靠疗效的首要条件。

已有的科学实验证明，不同的雾化吸入装置产生的气溶胶颗粒大小不一；不同大小的气溶胶颗粒雾化吸入时到达儿童气道的部位不同；只有好的吸入装置才能使药物形成直径1～5μm的气溶胶样雾状颗粒，被吸入到达肺［1，3］。

目前，我国儿科应用的雾化吸入装置种类有十多种，主要分为超声波雾化器和喷射式雾化器，后者又分为气泵驱动喷射雾化器和氧气驱动喷射雾化器。

喷射式雾化器能雾化生物蛋白质类药物，对气道的阻力影响小，在许多方面优于超声波雾化吸入器。

氧气驱动雾化器更适合需要吸氧的患儿。

目前的问题是：我国雾化吸入器生产厂家多，有些质量很差的雾化吸入装置进入了临床；有的雾化吸入装置一用几年，从不进行质量检测；应用超声波雾化器的单位多于喷射式雾化器；对于哪一种疾病适用哪一种雾化吸入装置，没有明确的选择标准。

因此，儿童雾化吸入治疗的适应证和雾化吸入装置的选择标准需要规范，同时，每一个儿童医疗机构和每一个儿科从事雾化吸入治疗的医护人员都应该定期认真检查所使用的雾化吸入装置的质量是否符合规定。

雾化吸入装置的规范性操作也非常重要。

目前，儿童雾化吸入操作主要是由患儿家长在临床护理人员指导下来完成，但有不少操作过程是不符合规定的。

此外一些儿科医护人员相关操作知识欠缺，如不知道雾化吸入的储液罐需保持垂直才能使药液更充分地雾化；不知道患儿的姿势、呼吸状态等，从而影响雾化吸入疗效。

所以，不注重疗效的雾化吸入操作是不值得提倡的。

为了规范雾化吸入疗法的临床使用，有必要加强临床工作者对吸入装置合理使用的认识。

同时各施行单位雾化吸入临床应用文章编号：1005-2224（2014）11-0837-03DOI：10.7504/ek2014110610重视儿童雾化吸入治疗的规范和临床应用研究申昆玲1，张国成2中图分类号：Ｒ72文献标志码：A关键词：雾化吸入；重组人干扰素α1b；临床应用Keywords：inhalation；recombinant human interferonα1b；clinical application作者单位：1.北京儿童医院，北京100045；2.第四军医大学西京医院儿科，陕西西安710032电子信箱：kunlingshen@··837Chinese Journal of Practical Pediatrics November.2014Vol.29No.11也有必要加强对年轻的医护人员进行雾化吸入疗法的上岗前培训，严格要求其按照雾化吸入装置的操作标准进行规范性地操作，并向患儿家长普及雾化吸入疗法的知识。

2规范地选择和使用吸入药物美国于2010年推出了对可供雾化吸入的药物及其配伍方案的指南［4］，之后，我国也于2012年4月形成了《儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识》（以下简称为《共识》）［5］。

为了使雾化吸入治疗达到最大的疗效，减少副反应，临床需要根据指南和《共识》规范地选择和使用儿童常见呼吸道疾病雾化吸入药物。

但是，目前临床上我国药物说明书上可以雾化吸入药物的种类很少，用于儿童雾化吸入给药的专用剂型更是匮乏。

很多在临床上雾化使用的药物都为注射剂型的多途径使用，并有多种药物混合雾化吸入。

在这些被用于雾化的注射剂型药物中，很少有多中心临床循证医学证据，有动物实验证实雾化给药疗效优于注射途径的很少，有较长时间随访和观察其副反应的也很少。

因此，许多儿童雾化吸入给药方法是经验性的，这显然已不适时宜。

最近有研究报告，在动物实验雾化吸入炎琥宁或喜炎平治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的疗效并不优于注射途径，更比吸入利巴韦林疗效差，因此不支持雾化吸入注射剂炎琥宁或喜炎平治疗RSV感染［6］。

植物药注射剂尤其不是单体成分的植物药注射剂用来作为儿童雾化吸入给药，应用于抗呼吸道病毒感染已有几种药物。

我们建议更多地进行单体成分植物药和复方成分植物药用于雾化吸入给药的临床前研究。

笔者认为，如果没有植物药用于雾化吸入的临床前研究所得的可靠疗效和安全性证据，而冒然使用植物药注射剂作为儿童常见呼吸道疾病雾化吸入药是不合规范的，也是不负责任的。

很难想象，复方植物药注射剂的一些大分子物质在肺部清除中会产生什么影响。

因此，建议无论化学药物还是植物药注射剂，我们都应该按照药物说明书使用。

目前，我国儿童支气管哮喘发病率上升，虽然与大气污染有关，但其是否与不合理的使用雾化吸入药物相关也值得注意研究。

吸入药物必须被规范地选择和使用，并需要规范地进行研究。

现今，吸入药物的浓度和剂量、副反应及几种药物混合吸入的药效等研究，均缺乏多中心临床试验证据。

笔者建议，重视通过雾化途径给药的药代动力学、药理学、剂量-疗效关系、药物配伍使用禁忌的研究，和不同适应证与不同年龄儿童的用量用法等方面的研究；并合理选择配伍药物和合适的用法用量，尽量避免不良事件的发生。

同时应不断完善雾化吸入疗法的药物选择依据。

而且也需要按照国家的规定，积极地进行新的吸入药物的开发研究。

3加强干扰素α1b雾化吸入疗法的深入研究病毒是儿童呼吸道感染最常见的病原。

根据北京儿童医院门诊及住院的急性呼吸道感染患儿的鼻咽吸取物病原学核酸检测研究结果，病毒检出率为61.7％（1274/2066）。

RSV是急性呼吸道感染住院患儿的最主要病原，其次是鼻病毒、副流感病毒；流感病毒在门诊病例检出率最高，其次是腺病毒、副流感病毒。

但目前对于呼吸道病毒感染仍然缺乏特异有效的治疗。

干扰素（interferon，IFN）是机体抗病毒感染的第一道天然免疫防线，其抗病毒作用主要通过两条途径：一是与细胞表面受体结合，诱导细胞产生一系列抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内的复制；二是通过调节免疫功能，增强自然杀伤细胞、巨噬细胞等对靶细胞的特异性细胞毒作用，清除感染细胞，有效地控制病程的恶化［7-9］。

最新发现干扰素α能通过促使细胞分泌包含多种抗病毒作用的蛋白或核酸分子“外体”（exosome），在细胞间传递抗病毒作用的信号，可有效抑制和清除病毒感染［10］。

重组人干扰素α1b是侯云德院士发明的我国第一个基因工程Ⅰ类新药，其基因来自于健康中国人脐血白细胞。

重组人干扰素α1b肌肉注射已用于乙型肝炎和呼吸道病毒感染治疗，与克隆自欧美人种的α2a和α2b亚型相比，有临床疗效好、不良反应轻等特点［8］。

目前已有很多关于干扰素α1b雾化吸入治疗呼吸道病毒感染的报告。

但是，我们注意到，重组人干扰素α1b肌肉注射和雾化吸入治疗呼吸道病毒感染的这些研究报告大多数是单中心的小样本临床观察性研究和经验性总结，在病例组随机、药物用法用量、结果观察分析、治疗效果评价等方面，科学性不强。

直到近些年，国内儿科专家及病毒学专家开始了这方面的系列研究，其结果是令人鼓舞的。

如陈培丽等［11］的肌肉注射重组人干扰素α1b的多中心、随机分组对照研··838究表明，干扰素α1b治疗小儿病毒性肺炎疗效优于病毒唑，未见不良反应。

刘鉴峰等［12］研究雾化吸入干扰素α1b在兔体内的分布及代谢途径，结果显示雾化吸入干扰素α1b与肌肉注射给药相比，能在给药后进入肺部，较多地集中在肺部组织并缓速入血，不仅有利于局部作用，而且有利于减轻不良反应。

还有研究证明雾化吸入干扰素α1b对RSV 感染小鼠的疗效优于利巴韦林，并呈现剂量-疗效关系，同时还发现能调节RSV感染小鼠的T淋巴细胞亚群失衡［13-14］。

更具有重要临床意义的是，西京医院临床试验机构儿科感染专业组按照国家临床药物试验的研究批件和相关要求，对北京三元基因工程有限公司的重组人干扰素α1b（运德素）进行儿童雾化吸入的Ⅰ期临床研究，在病毒性肺炎患儿中观察雾化吸入重组人干扰素α1b的耐受性及安全性研究［15］，结果显示每次雾化吸入剂量4μg/kg对于儿童是安全的、耐受性良好。

尚云晓等［16］的雾化吸入重组人干扰素α1b治疗小儿急性毛细支气管炎的随机、对照、多中心研究（详见本栏目后篇）显示，患儿用药后症状减轻，病程缩短，无严重不良反应发生。

因此，上述研究均说明重组人干扰素α1b雾化吸入治疗小儿RSV感染安全有效。

这为临床合理用药提供了参考依据。

尤其是尚云晓等［16］对国内11家医院的多中心研究，笔者认为对儿童雾化吸入治疗起到了很好的推动作用。

另外，还应该指出，干扰素α1b雾化吸入已在国外用于成人吸入治疗耐药肺结核［2］，但在国内仅有用于呼吸道感染性疾病治疗的研究报告。

因此，我国需要加强对干扰素α1b雾化吸入疗法的深入研究。

由于小儿毛细支气管炎患儿病情的严重性，上述的干扰素α1b雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎的多中心、随机分组对照的研究，并没有设立单用干扰素α1b雾化吸入组，这是一个遗憾。

不过，也正是因为有了这样一个基本研究结果，我们才有勇气去再设立单用干扰素α1b雾化吸入组，进行更好地评价干扰素α1b雾化吸入治疗儿科呼吸道感染性疾病的疗效研究。

干扰素α1b雾化吸入治疗还有很多研究课题等待我们去完成，例如，不同年龄组儿童使用的有效用量用法如何？雾化吸入干扰素α1b治疗呼吸道病毒感染的作用机制是什么？为什么吸入干扰素α1b能调节RSV感染的T 细胞亚群失衡？能连续用药几周或者几个月吗？另外，干扰素与其他药物配伍的稳定性和安全性信息报道较少。

因此，建议针对以上问题和其他问题，全国儿科同道一起努力，进行更多的多中心、随机分组对照的临床研究，为规范地使用干扰素α1b雾化吸入疗法，提供更为详细的可靠的数据和用药依据。

参考文献：［1］Anderson PJ.History of aerosol therapy：liquid nebulization to MDIs to DPIs［J］.Respir Care，2005，50（9）：1139-1150.［2］GiosuéS，Casarini M，Ameglio F，et al.Aerosolized interfer⁃on-alpha treatment in patients with multi-drug-resistant pulmo⁃nary tuberculosis［J］.Eur Cytokine Netw，2000，11（1）：99-104.［3］刘长山.吸入装置原理及其在不同年龄患儿的临床应用［J］.中国实用儿科杂志，2013，28（11）：822-824.［4］Burchett DK，Darko W，Zahra J，et al.Mixing and compatibility guide for commonly used aerosolized medications［J］.Am JHealth Syst Pharm，2010，67（3）：227-330.［5］洪建国，陈强，陈志敏，等.儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识［J］.中国实用儿科杂志，2012，27（4）：265-269.［6］黄可飞，张国成，刘瑞清，等.重组人干扰素α1b与炎琥宁和喜炎平抗呼吸道合胞病毒感染的对照研究［J/CD］.中华实验和临床感染病杂志：电子版，2013，7（6）：810-815.［7］孙亚萍，王英明，乔守怡.干扰素及其最新研究进展［J］.中国免疫学杂志，2006，22（7）：676-679.［8］侯云德.干扰素的不同亚型与临床应用［J］.中国生物制品学杂志，1993，6（4）：145-148．［9］刘颖，侯利华，陈薇.干扰素的信号传导和抗病毒效应机制［J］.生物技术通讯，2011，23（1）：123-126.［10］Li JH，Liu KC，Liu Y，et al.Exosomes mediate the cell-to-cell transmission of IFN-α-induced antiviral activity［J］.Nat Im⁃munol，2013，14（8）：793-803.［11］陈培丽，张廷熹，胡英慧，等.重组人干扰素-α1b治疗小儿病毒性肺炎多中心临床随机对照研究［J］.临床儿科杂志，2005，23（4）：244-245.［12］刘鉴峰，刘金剑，褚丽萍，等.雾化吸入干扰素α1b在兔体内的分布及代谢途径［J］．医药导报，2013，32（1）：1-5．［13］孙薇，杨林，贾艳艳，等.病毒性肺炎患儿雾化吸入重组人干扰素α1b的耐受性及安全性研究［J］.中国药房，2011，22（14）：1277-1280.［14］李雅慧，张国成，许东亮.雾化吸入干扰素α-1b对呼吸道合胞病毒治疗的实验研究［J］.西北国防医学杂志，2010，3l（3）：203-205.［15］刘瑞清，张国成，黄可飞，等.重组人干扰素α1b对呼吸道合胞病毒感染小鼠外周血T淋巴细胞亚群及肺组织病理学的影响［J］.现代生物医学进展，2013，13（9）：1639-1644.［16］尚云晓，黄英，刘恩梅，等.雾化吸入重组人干扰素α1b治疗小儿急性毛细支气管炎多中心研究［J］.中国实用儿科杂志，2014，29（11）：840-844.（2014-09-10收稿）··839。