关于生物技术药物制剂 (2)课件
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第3节 生物技术药物制剂课件
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题： 虑两个问题： 一是选择适宜的辅料， 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。 在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度， 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 2b干扰素 剂型： 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、 其机制可能是通过大分子的表面活性、 蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 蛋白质 蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先 吸附于大分子以起到稳定作用。 吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基 环糊精是较有前途的 例如： 羟丙基-B-环糊精是较有前途的 羟丙基 稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的 稳定剂，可抑制 （人生长激素） 界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细 界面变性，抑制 （ 胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛 胞生长因子）的聚集，稳定白介 和牛 胰岛素等。 胰岛素等。
四 高分子聚合物中蛋白质药物 的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物 的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸 乙醇酸共聚物
药剂学：生物技术药物制剂
英国医学专家日前将转基因大肠杆菌 与一种抗癌药相结合，成功杀死了实验鼠 体内的癌细胞。科学家将转基因大肠杆菌 注射到实验鼠的肿瘤内，再给实验鼠注射 一种名叫6－MPDR的抗癌药。这种药无 法单独发挥作用，但是一种由转基因大肠 杆菌分泌的酶能将此药物“激活”，形成 一种有效的毒素，将其周围的癌细胞杀死， 而不伤害其它组织器官。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
生物技术药物制剂-(2)PPT课件
两种 • 普通的注射剂：溶液型注射剂，混选
型注射剂和注射用无菌粉末 • 缓释、控释型注射给药系统
2021
18
一、生物技术药物注射剂的处方设计
• 取决于蛋白质、多肽药物在溶液中的稳定性 • 增加生物技术药物的稳定性一般可以用改造结构
和加入适宜辅料两种方式。 • 处方要求：缓冲剂、填充剂、稳定剂、防腐剂 • 稳定剂包括盐类、表面活性剂类、糖类、氨基酸
2021
5
第二节 生物技术药物的性质与分类
一、生物技术药物的分类
按化学结构分为：
• 蛋白质多肽类的药物 • 核酸药物 • 多糖类药物
2021
6
按作用性质和用途分：
• 疫苗 • 抗毒素及免疫血清 • 血液制品 • 细胞因子和重组DNA产品 • 诊断制品 • 其他制品
2021
7
二、生物技术药物的理化性质
2021
3
• 生物技术药物：指通过细胞融合、重组
DNA或转基因等技术，利用细菌、酵母、 昆虫、植物或哺乳动物细胞等各中表达系 统制备而成的，用于预防、诊断或治疗疾 病的药物。
• 生物技术药物的分类：
多肽类药物、蛋白类药物、核酸类及多糖类 药物
2021
4
二、生物技术药物的特点
• 药理活性高，一般使用剂量低 • 结构复杂，理化性质不稳定 • 口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏 • 生物半衰期短，体内清除率高 • 具有多功能性，作用广泛 • 检测存在诸多困难和不便 • 还可能存在潜在免疫原性问题
• 使用吸收促进剂提高膜通透性是提高生物 利用度的最常用的方法。
吸收促进剂主要有水杨酸类、胆酸盐类、表面活性剂、脂 肪酸类、氨基酸衍生物、金属螯合剂等。
• 与代谢酶的抑制剂一起使用 • 使用肠溶性胶囊 • 应用载药纳米微粒 • 使用黏膜黏附剂 • 应用病毒作载体
型注射剂和注射用无菌粉末 • 缓释、控释型注射给药系统
2021
18
一、生物技术药物注射剂的处方设计
• 取决于蛋白质、多肽药物在溶液中的稳定性 • 增加生物技术药物的稳定性一般可以用改造结构
和加入适宜辅料两种方式。 • 处方要求：缓冲剂、填充剂、稳定剂、防腐剂 • 稳定剂包括盐类、表面活性剂类、糖类、氨基酸
2021
5
第二节 生物技术药物的性质与分类
一、生物技术药物的分类
按化学结构分为：
• 蛋白质多肽类的药物 • 核酸药物 • 多糖类药物
2021
6
按作用性质和用途分：
• 疫苗 • 抗毒素及免疫血清 • 血液制品 • 细胞因子和重组DNA产品 • 诊断制品 • 其他制品
2021
7
二、生物技术药物的理化性质
2021
3
• 生物技术药物：指通过细胞融合、重组
DNA或转基因等技术，利用细菌、酵母、 昆虫、植物或哺乳动物细胞等各中表达系 统制备而成的，用于预防、诊断或治疗疾 病的药物。
• 生物技术药物的分类：
多肽类药物、蛋白类药物、核酸类及多糖类 药物
2021
4
二、生物技术药物的特点
• 药理活性高，一般使用剂量低 • 结构复杂，理化性质不稳定 • 口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏 • 生物半衰期短，体内清除率高 • 具有多功能性，作用广泛 • 检测存在诸多困难和不便 • 还可能存在潜在免疫原性问题
• 使用吸收促进剂提高膜通透性是提高生物 利用度的最常用的方法。
吸收促进剂主要有水杨酸类、胆酸盐类、表面活性剂、脂 肪酸类、氨基酸衍生物、金属螯合剂等。
• 与代谢酶的抑制剂一起使用 • 使用肠溶性胶囊 • 应用载药纳米微粒 • 使用黏膜黏附剂 • 应用病毒作载体
生物技术药物制剂课程36页PPT
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
生物技术药物制剂课程 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
《生物技术药物制剂》课件
结论
1 生物技术药物制剂的重要性
2 展望未来
生物技术药物制剂在疾病治疗和健康维护 方面扮演重要角色。
生物技术药物制剂将继续发展，为人类健 康作出更大贡献。
《生物技术药物制剂》 PPT课件
生物技术药物制剂是指利用生物技术手段生产的药物。本课件介绍生物技术 药物制剂的定义、分类、研发流程、常见制剂、应用及未来发展趋势。
什么是生物技术药物制剂
生物技术药物制剂是利用生物技术手段生产的药物，具有高度纯度、高效、高特异性、低免疫原性等特 点。
生物技术药物的分类
生物技术药物制剂的应用
1 临床应用
生物技术药物在肿瘤治疗、免疫调节等方面有广泛应用。
2 经济效益
生物技术药物的销售额逐年增长，为经济发展做出重要贡献。
未来发展趋势
1 制剂质量的提高
提升产品纯度和稳定性，减少副作用。
2 生产成本的下降
发展更有效的生产工艺，降低制剂的生产成本。
3 新技术的应用
如基因编辑技术、细胞治疗技术等的应用。
2. 表达与提取
3. 结构与功能分析
4. 质量控制与认证
常见的生物技术药物制剂
重组人胰岛素
用基因工程生产的胰岛素，用于治疗糖尿病。
重组干扰素
用基因工程生产的干扰素，用于治疗肿瘤和 病毒感染等。
重组人造血生长因子
用基因工程生产的造血生长因子，用于治疗 血液系统疾病。
重组人白介素-2
用基因工程生产的白介素-2，用于增强免疫 功能。
按照生产方法分类
包括重组DNA技术、蛋白质工程技术、细胞 工程技术等。
按照作用机理分类
包括抗体药物、基因工程药物、核酸药物、 细胞治疗药物等。
生物技术药物制剂的研发
药剂学生物技术药物制剂课件
生物技术药物
? 采用现代生物技术，借助某些微生物、 植物或动物来生产所需的药品；采用 DNA重组技术或其它生物新技术研制的 蛋白质或核酸类药物。
? 如：重组人生长激素、白介素-2、干扰 素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、 链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
※蛋白质药物新型给药系统
新型注射( 植入) 给药系统 非注射给药系统
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新型注射(植入)给药系统
? 蛋白质药物的血浆t1/2则需改变其药动学性质:
? 1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除 ? 2)通过控制蛋白质药物入血的释放速度
生物技术药物的特点
?化学性质不稳定，极易变质; ?口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短; ?长期注射易造成患者心理和生理的痛苦; ?多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所
摄取，很难通过生物屏障。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模Байду номын сангаас；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
及其不稳定性。 ?熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。 ?掌握蛋白质药物的新型给药系统 ※※生物技术药物的特点；蛋白质类药物
口服给药主要存在的问题；蛋白质类药 物新型给药系统有哪些。
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?蛋白质类药物的一般处方组成 ?液体剂型中蛋白质类药物的稳定性 ?固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
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? 采用现代生物技术，借助某些微生物、 植物或动物来生产所需的药品；采用 DNA重组技术或其它生物新技术研制的 蛋白质或核酸类药物。
? 如：重组人生长激素、白介素-2、干扰 素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、 链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。
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※蛋白质药物新型给药系统
新型注射( 植入) 给药系统 非注射给药系统
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新型注射(植入)给药系统
? 蛋白质药物的血浆t1/2则需改变其药动学性质:
? 1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除 ? 2)通过控制蛋白质药物入血的释放速度
生物技术药物的特点
?化学性质不稳定，极易变质; ?口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短; ?长期注射易造成患者心理和生理的痛苦; ?多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所
摄取，很难通过生物屏障。
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第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
及其不稳定性。 ?熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。 ?掌握蛋白质药物的新型给药系统 ※※生物技术药物的特点；蛋白质类药物
口服给药主要存在的问题；蛋白质类药 物新型给药系统有哪些。
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?蛋白质类药物的一般处方组成 ?液体剂型中蛋白质类药物的稳定性 ?固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
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《生物技术药物制剂》课件
性。
质量控制包括对原材料、生 产过程和最终产品的检测和 监控，以确保产品质量的一
致性和稳定性。
质量控制的关键在于建立完善 的质量控制体系，并严格执行 相关标准和规范，以保证产品
的安全性和有效性。
03 生物技术药物制剂的应用
肿瘤治疗
1.A 肿瘤是生物技术药物制剂的重要应用领域之一 ，包括单克隆抗体、细胞因子、反义寡核苷酸 等多种制剂在肿瘤治疗中发挥重要作用。
免疫疗法
免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要手 段，未来将会有更多免疫调节剂和 检查点抑制剂等新药问世。
制剂创新
01
02
03
纳米药物制剂
纳米药物制剂具有提高药 物疗效、降低副作用等优 点，是制剂创新的重要方 向。
靶向制剂
通过特定技术使药物在特 定部位富集，提高药物疗 效，降低全身毒性。
智能制剂
智能制剂可根据疾病状态 或生理变化释放药物，实 现药物的精准投递。
耐药性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ题
长期使用生物技术药物制剂可能导致病原体产生耐药性，降低药物 的有效性。
剂量控制
生物技术药物制剂的剂量控制要求非常严格，过高的剂量可能导致 不良反应，而过低的剂量则可能影响疗效。
生产成本问题
高成本
生物技术药物制剂的生产成本通常较高，导致药品价格昂贵。
生产效率
生物技术药物制剂的生产效率相对较低，增加了生产成本。
02
生物技术药物制剂的制备过程涉 及基因工程技术、细胞工程技术 、酶工程技术等多个领域。
生物技术药物制剂的特点
01
高效性
生物技术药物制剂通常具有更高的疗效和更低的副作用 ，能够更有效地治疗疾病。
02
特异性
生物技术药物制剂通常具有更强的靶向性和特异性，能 够更准确地针对病变组织或细胞。
质量控制包括对原材料、生 产过程和最终产品的检测和 监控，以确保产品质量的一
致性和稳定性。
质量控制的关键在于建立完善 的质量控制体系，并严格执行 相关标准和规范，以保证产品
的安全性和有效性。
03 生物技术药物制剂的应用
肿瘤治疗
1.A 肿瘤是生物技术药物制剂的重要应用领域之一 ，包括单克隆抗体、细胞因子、反义寡核苷酸 等多种制剂在肿瘤治疗中发挥重要作用。
免疫疗法
免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要手 段，未来将会有更多免疫调节剂和 检查点抑制剂等新药问世。
制剂创新
01
02
03
纳米药物制剂
纳米药物制剂具有提高药 物疗效、降低副作用等优 点，是制剂创新的重要方 向。
靶向制剂
通过特定技术使药物在特 定部位富集，提高药物疗 效，降低全身毒性。
智能制剂
智能制剂可根据疾病状态 或生理变化释放药物，实 现药物的精准投递。
耐药性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ题
长期使用生物技术药物制剂可能导致病原体产生耐药性，降低药物 的有效性。
剂量控制
生物技术药物制剂的剂量控制要求非常严格，过高的剂量可能导致 不良反应，而过低的剂量则可能影响疗效。
生产成本问题
高成本
生物技术药物制剂的生产成本通常较高，导致药品价格昂贵。
生产效率
生物技术药物制剂的生产效率相对较低，增加了生产成本。
02
生物技术药物制剂的制备过程涉 及基因工程技术、细胞工程技术 、酶工程技术等多个领域。
生物技术药物制剂的特点
01
高效性
生物技术药物制剂通常具有更高的疗效和更低的副作用 ，能够更有效地治疗疾病。
02
特异性
生物技术药物制剂通常具有更强的靶向性和特异性，能 够更准确地针对病变组织或细胞。
药物制剂设计PPT课件
通过实验设计和统计分析，优化制剂的处方组成，以提高药物的生物利用度和患者的顺应性。
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
感谢您的观看
WATCHING
制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
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制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
生物技术药物制剂与疫苗ppt精选课件
差，易受酶的降解，以致生物利用度很低。 • 提高生物利用度的方法：
– 对药物进行化学修饰或制成前体药物 – 应用吸收促进剂 – 使用酶抑制剂 – 采用离子电渗法皮肤给药
ppt精选版
21
• 鼻腔给药系统
动静脉和毛细淋巴管丰
• 鼻腔黏膜的特点： 富，大量微小绒毛，穿
透性高，酶少，有利于
药物吸收
• 鼻腔给药系统存在的问题：
生化工程。
生物技术药物制剂
是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植 物、动物生产的药品。
ppt精选版
3
• 生物技术药物研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40余种，正在研究的有数百 种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
我国已上市的基因工程药物和疫苗 1995年 白细胞介素-2 1996年 α1b-干扰素α2a-干扰素 α2b-干扰素 1997年 粒细胞集落因子 红细胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗
• 吸收促进剂
分子量大的药物透过性差， 生物利用度低，吸收不规 则，局部刺激性，妨碍绒 毛运动，长期给药的毒性
胆酸盐类，脂肪酸及其
酯类，其他。
ppt精选版
22
• 胰岛素鼻腔给药系统已进行广泛的研究， 胰岛素不用促进剂经鼻腔给药生物利用度 小于1％，但用葡萄糖胆酸酯作吸收促进剂， 其生物利用度可提高到10％~30％。近年来 有报道将胰岛素制成淀粉微球，微球直径 45m，以0.751U／kg和1.71U／kg剂量喷 入鼠鼻腔，达峰时为8min，30~40分钟后， 血糖分别下降40％和64％，维持时间4小时， 生物利用度约为30％。
ppt精选版
• 由非共价键引起 的不稳定性： 聚集 宏观沉淀 表面吸附 蛋白质变性
– 对药物进行化学修饰或制成前体药物 – 应用吸收促进剂 – 使用酶抑制剂 – 采用离子电渗法皮肤给药
ppt精选版
21
• 鼻腔给药系统
动静脉和毛细淋巴管丰
• 鼻腔黏膜的特点： 富，大量微小绒毛，穿
透性高，酶少，有利于
药物吸收
• 鼻腔给药系统存在的问题：
生化工程。
生物技术药物制剂
是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植 物、动物生产的药品。
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3
• 生物技术药物研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40余种，正在研究的有数百 种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
我国已上市的基因工程药物和疫苗 1995年 白细胞介素-2 1996年 α1b-干扰素α2a-干扰素 α2b-干扰素 1997年 粒细胞集落因子 红细胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗
• 吸收促进剂
分子量大的药物透过性差， 生物利用度低，吸收不规 则，局部刺激性，妨碍绒 毛运动，长期给药的毒性
胆酸盐类，脂肪酸及其
酯类，其他。
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22
• 胰岛素鼻腔给药系统已进行广泛的研究， 胰岛素不用促进剂经鼻腔给药生物利用度 小于1％，但用葡萄糖胆酸酯作吸收促进剂， 其生物利用度可提高到10％~30％。近年来 有报道将胰岛素制成淀粉微球，微球直径 45m，以0.751U／kg和1.71U／kg剂量喷 入鼠鼻腔，达峰时为8min，30~40分钟后， 血糖分别下降40％和64％，维持时间4小时， 生物利用度约为30％。
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• 由非共价键引起 的不稳定性： 聚集 宏观沉淀 表面吸附 蛋白质变性
生物技术药物制剂PPT课件
22
2021
❖ (3) 胆酸类 去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗 高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。
❖ (4) 固醇类 胆固醇、麦角固醇和β-谷固醇。胆固醇是 人工牛黄的主要原料，β-谷固醇有降低血胆固醇的作用。
❖ (5) 卟啉类 主要有血红素、胆红素，原卟啉用于治疗 肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。
第十九章 生物技术药物制剂
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江西农业大学生物科学与工程学院 生物分离分析教研室
第一节 概述
一、基本概念 ❖ 生物技术或生物工程： 应用生物体（包括
微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分 （细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的 产物的技术。
❖ 生物技术药物:是指采用现代生物技术，借助 某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。
2021
❖ 3、生物药物的相对分子质量较大。
❖ 如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万 之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五 万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的 可上百万。
❖ 4、对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较敏 感。
❖ 这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生 理活性结构。
15
2021
第二节 生物药物的性质与分类
❖ 生物药物的性质 ❖1、 生物药物使用安全，毒性小。 ❖2、 生物药物的有效成分在生物材料中浓度很低，
杂质的含量相对较高。 ❖ 如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰
岛素的含量为0.002％。生长激素抑制素在十万只 羊的下丘脑中才含有l mg。
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（1996年）
表1 世界生物技术专利分布
地区或 国家
生物技 术专利
/%
第十七章 生物技术药物制剂
第十七章生物技术药物制剂第一节绪论一、生物技术药物生物药物成为重要治疗手段原因：1、与小分子药物相比，生物药物的药效及特异性更强，且副作用小2、小分子药物研发进入了瓶颈期，候选药物越来越少3、对于某些疾病，现有的小分子无法达到最佳治疗效果，生物药物提供了一线生机生物药物特点：分子量大，结构复杂二、生物药物的开发近况及挑战1、常用注射方式给药，有的甚至一日多次注射，限制患者顺应性，提高成本2、大多数生物药物的物理和化学性质不稳定3、在研发时需要不同分析手段来表征药物特性4、生物药物的递送技术与小分子药物不同第二节蛋白多肽类药物制剂一、蛋白多肽类药物生产1、利用哺乳动物细胞及细菌或酵母细胞进行制备2、过程为：首先将目标蛋白基因人工插入细胞，然后细胞在发酵罐中生长，并在特定时期酶解，之后将目标蛋白用离心或过滤的方法分离，最后进行纯化3、宿主细胞是从经济和技术角度考虑，蛋白质产率是重要指标4、大部分采用固相合成技术制备，一部分采用通过基因重组方式二、蛋白多肽类药物的结构与理化性质1、蛋白质盐析的原因：1）盐类较蛋白质更易被水化2）盐类对水表面张力的影响2、蛋白质构象：1）一级结构：氨基酸残基按特定顺序通过肽键形成的长链2）二级结构：氨基酸长链通过规律性重复出现的局部结构折叠形成3）三级结构：氢键或二硫键进一步相互交联形成的链折叠结构，控制蛋白质基本功能的结构4）四级结构：有时候蛋白质形成的功能复合物三、蛋白多肽类药物的稳定性1、蛋白多肽类药物的稳定性与结构完整性密切相关2、其稳定性还取决于其空间构象的稳定性3、有时蛋白质发生部分化学降解还会有活性，是因为发生部位不是该蛋白的活性部位（一）化学不稳定性：主要为一级结构的变化1、脱酰胺反应：谷氨酰胺与天冬酰胺侧链上的酰胺基被水解2、氧化反应：甲硫氨酸、半胖氨酸等易被氧化3、二硫键断裂或交换4、其他：水解、外消旋、异构化（二）物理不稳定性：一级结构不变，二级及以上结构发生改变1、变性/去折叠2、聚集3、表面/界面吸附4、沉淀（三）影响蛋白多肽类药物分子稳定性的因素影响因素对于稳定性导致现象表面/界面作用物理稳定性聚集、去折叠、吸附盐类物理稳定性聚集、去折叠、吸附螯合剂物理稳定性聚集、去折叠温度物理、化学稳定性聚集、水解金属离子物理、化学稳定性聚集、氧化pH 物理、化学稳定性聚集、水解、脱酰胺基、消旋等摇晃/剪切力物理稳定性聚集、去折叠、吸附非水溶剂物理稳定性聚集、去折叠、吸附蛋白质浓度物理稳定性聚集蛋白质纯度物理、化学稳定性（四）蛋白多肽类药物稳定性分析放方法四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法（一）蛋白多肽类药物制剂的稳定方法1、氨基酸替换2、添加稳定剂3、蛋白质干燥1）填充剂的作用：为干燥后的产品提供机械支撑、改善制剂外观、提高制剂溶出度、防止产品在冷冻干燥过程中发生塌陷及爆裂（二）蛋白质和多肽类药物制剂开发过程简介1、开发过程属于处方前研究2、过程：首选，建立一系列方法表征蛋白质和多肽药物分子的物理化学性质，而后在不同外界因素下对蛋白质及多肽药物分子进行强制降解试验，确定其主要降解产物，最后研究辅料与蛋白质和多肽药物分子的相容性五、蛋白质和多肽类药物的递送（一）蛋白多肽类药物的注射型新型制剂01、化学修饰：PEG化、糖基化、乙酰化、蛋白融合2、贮库给药系统：微米和纳米颗粒给药系统、原位贮库给药系统、植入剂给药系统3、蛋白质多肽结晶或沉淀（二）、蛋白多肽类药物的非注射型新型制剂1、口服给药2、肺部给药3、经鼻给药4、经皮给药第三节寡核苷酸及基因类药物制剂一、寡核苷酸和基因类药物的结构和性质二、寡核苷酸及基因类药物的递送载体设计（一）非病毒载体的构建和表征（二）非病毒载体的体内递送过程（三）细胞转染和基因药物释放第四节疫苗制剂一、疫苗的分类：减毒性活性病原体疫苗、失活疫苗、亚单位疫苗二、疫苗的递送：肌内或皮下注射第五节细胞治疗和组织工程。
生物技术药物制剂42页PPT
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不会 坚韧勤 勉。
▪
26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
▪
29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
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26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
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27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
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28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
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29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
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30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
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蛋白质结构可分为一、二、三、四级结 构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多 肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数 目和二硫键位置。 二、三、四级结构为 高级结构或空间结构，高级结构和二硫 键与蛋白质的生物活性有重要关系。
2.蛋白质的高级结构
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四 级结构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的 折叠方式，即肽链主链有规律的空间排 布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。
非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作 用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH 而发生改变。
（三）蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥 型注射剂。溶液型使用方便，但需在低 温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较 稳定，但工艺较为复杂。
二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技 术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完 成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提 高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率， 世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将 多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉 冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。采用DNA重组技术或其他生 物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也 称为生物技术药物。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准 上市的约40多种，正在研究的数百种之 多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
关于生物技术药物制剂 (2)
第一节 概 述
一、生物技术的基本概念
生物技术（Biotechnology）是应用生 物体（包括微生物、动物细胞、植物细 胞）或其组成部分（细胞器和酶），在 最适条件下，生产有价值的产物或进行 有益过程的技术。现代生物技术主要包 括：基因工程、细胞工程、酶工程，此 外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工 程、 抗体工程等。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠 的肽链在分子中的空间构型，即分子中 的三维空间排列或组合的方式，系一条 多肽链中所有原子的空间排部。
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的 各亚基聚合而成的大分子蛋白质。
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚 乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交 酯的比例或分子量，可得到不同时间生 物降解性质子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类： ①改造其结构；②加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 构象有关的非共价键引起。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性 质很不稳定，极易变质；这类药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射 给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂 或通过其他途径给药，以提高药物的稳 定性和患者使用的顺应性。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒 大小与形状，生产出流动性很好的球状颗 粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷 雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别 是小规模生产，水分含量高。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。
2.蛋白质的高级结构
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四 级结构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的 折叠方式，即肽链主链有规律的空间排 布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。
非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作 用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH 而发生改变。
（三）蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥 型注射剂。溶液型使用方便，但需在低 温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较 稳定，但工艺较为复杂。
二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技 术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完 成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提 高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率， 世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将 多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉 冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。采用DNA重组技术或其他生 物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也 称为生物技术药物。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准 上市的约40多种，正在研究的数百种之 多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
关于生物技术药物制剂 (2)
第一节 概 述
一、生物技术的基本概念
生物技术（Biotechnology）是应用生 物体（包括微生物、动物细胞、植物细 胞）或其组成部分（细胞器和酶），在 最适条件下，生产有价值的产物或进行 有益过程的技术。现代生物技术主要包 括：基因工程、细胞工程、酶工程，此 外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工 程、 抗体工程等。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠 的肽链在分子中的空间构型，即分子中 的三维空间排列或组合的方式，系一条 多肽链中所有原子的空间排部。
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的 各亚基聚合而成的大分子蛋白质。
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚 乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交 酯的比例或分子量，可得到不同时间生 物降解性质子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类： ①改造其结构；②加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 构象有关的非共价键引起。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性 质很不稳定，极易变质；这类药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射 给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂 或通过其他途径给药，以提高药物的稳 定性和患者使用的顺应性。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒 大小与形状，生产出流动性很好的球状颗 粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷 雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别 是小规模生产，水分含量高。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。