关于生物技术药物制剂 (2)课件

二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结 构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多 肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数 目和二硫键位置。 二、三、四级结构为 高级结构或空间结构，高级结构和二硫 键与蛋白质的生物活性有重要关系。
2.蛋白质的高级结构
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四 级结构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的 折叠方式，即肽链主链有规律的空间排 布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚 乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交 酯的比例或分子量，可得到不同时间生 物降解性质的材料。
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
关于生物技术药物制剂 (2)
第一节 概 述
一、生物技术的基本概念
生物技术（Biotechnology）是应用生 物体（包括微生物、动物细胞、植物细 胞）或其组成部分（细胞器和酶），在 最适条件下，生产有价值的产物或进行 有益过程的技术。现代生物技术主要包 括：基因工程、细胞工程、酶工程，此 外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工 程、 抗体工程等。
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。采用DNA重组技术或其他生 物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也 称为生物技术药物。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准 上市的约40多种，正在研究的数百种之 多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒 大小与形状，生产出流动性很好的球状颗 粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷 雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别 是小规模生产，水分含量高。
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 构象有关的非共价键引起。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技 术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完 成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提 高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率， 世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将 多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉 冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠 的肽链在分子中的空间构型，即分子中 的三维空间排列或组合的方式，系一条 多肽链中所有原子的空间排部。
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的 各亚基聚合而成的大分子蛋白质。
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作 用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH 而发生改变。
（三）蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥 型注射剂。溶液型使用方便，但需在低 温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较 稳定，但工艺较为复杂。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性 质很不稳定，极易变质；这类药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射 给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂 或通过其他途径Байду номын сангаас药，以提高药物的稳 定性和患者使用的顺应性。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类： ①改造其结构；②加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺