设备的清洁验证

第四节设备的清洁验证

关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。

考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。

设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。

所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。

设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够

清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。

一、设备清洁验证中常用的术语

1) 人体接触剂量限度(SEL Subject E X posureLimit)。指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。

2) 允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit) ．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。

3) 活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient ；或ADS，Active Drug Substance)：

指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。API 在工艺制造过程中

产生，如：

①化学合成；② 发酵；③ 重组DNA 或其他生物工艺；④ 从自然资源上分离或取得；

⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。

二、验证设计

在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。

清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据

日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。

大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水（包括饮用水、纯化水和注射用水），原因之一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。

制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表，得到批准后执行。

并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作出评价o APl 允许浓度可根据公式来计算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的产品。

（一）验证次数

①必须经过连续3 次成功的试验。若能证明活性药物和清，洁剂的残留物均在可接受

限度内，清洁验证方可认为是成功的。清洁验证过程中清洁设备的用水必须符合相应法规的测试要求(如注射用水、纯化水标准等)。清洁后设备的表面应均无肉眼可见的产品、溶液或清洁残留物的痕迹。若水在设备表面形成一层均匀的膜时，则可认为表明该设备已清洁干净。

②对新产品进行评估，决定是否需要额外的清洁验证研究项目。假如该新产品证明是最难以清洁的和在使用同

一设备的所有产品基质中允许残留浓度ARL 是最低的物质，那么在前3 批产品试验中必须要对设备清洁程序的验证进行评价。

(二)清洁验证可接受标准

3 次连续的验证中所收集的样品测试结果，必须都符合允许值。

1．棉球擦拭取样法

(1) 对非专用设备与产品接触的设备表面上取得样品必须符合活性成分APl 和清洁剂

的允许残留浓度ARL。

(2) 对专用设备只需对清洁剂的允许残留浓度ARL 进行测定。现在许多企业都使用专

用设备(如箱型BIN混合机，可以配备许多BIN)来生产，以减少设备清洁验证的次数和难度。

(3) 允许残留浓度ARL 的计算

ARL= SELVSF验证安全系数)式中，SEL是指1d内1个病人在服用1种药物时，另1 种药物的残留物在该药物中的最大允许量。

2．冲洗水取样法

1) 对非专用设备

① 最后一次冲洗水中的活性成分APl 浓度必须小于等于根据SEL 计算出来的允许残

留浓度ARL 值。

②最后一次冲洗水中清洁剂（溶剂）的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允许残

留浓度ARL 值。

2）对专用设备最后一次冲洗水中清洁剂（溶剂）的浓度必须小于等于药物评价部门规定

的允许残留浓度ARL 值。

3）允许残留浓度ARL 的计算（一般用于容器、贮罐设备的清洗）

ARL= SELVSF验证安全系数）

3.微生物测试

当产品放行时需做微生物分析，其使用的设备在清洁验证时需在与产品接触设备的表

面进行微生物取样及测试。棉签擦拭法的合适标准一般为v 100CFU/ 10in2（2in x 5jn lin=0.0 254m）或v 100CFU/ 65 cm2（5cm x 13cm。

三、设备清洁验证步骤

根据清洁程序的规定和要求或事先设定一个程序对设备进行清洁，应对整个清洁过程作详细的记录，记录的内容应包括：进行清洁验证设备的图纸（应在图纸上标出取样点），设备一览表（包括设备名称、厂商、能力、型号和序号等），清洁过程中的各项参数，清洁后的

检查情况。设备清洁完成后则应根据要求进行取样。

1 ．决定各药品中最难清洁物质

对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为最

难清洁物质。

2．确定ARL 值

根据资料或对比各药品活性成分（也是最难清洁的物质），计算ARL 值。3．非专用设备的清洁如某一设备