RudinMWeisslederR药物发现和研发的分子成像技术

合集下载

近代显微成像技术的研究进展与应用

近代显微成像技术的研究进展与应用狄伶【摘要】The development of microscope imaging technology was introduced, and the imaging principle and application of fluorescence microscopy, confocal microscopy and super-resolution microscopy were outlined. The technology of stimulated emission depletion (STED) was clarified in the super-resolution microscopy. With the rapid development of computer technology and photo-electricity technology, a new generation of microscopy of living cells is developed, and cells tracking, real-time observation, 3D reconstruction, fluorescence quantification and four-dimensional dynamic analysis can be carried out at molecular and ion levels.%本文简述显微成像技术的发展历史,介绍荧光成像、共聚焦显微成像和超分辨显微成像技术的工作原理及应用.超分辨显微成像技术中主要介绍受激发射损耗技术.随着计算机技术和光电技术的飞速发展,新一代显微成像技术对活细胞微观生命活动实现了分子和离子水平的形态定位、实时动态观察、三维结构重组、荧光定量分析和四维动态分析.【期刊名称】《中国医疗设备》【年(卷),期】2018(033)002【总页数】4页(P107-110)【关键词】显微成像技术;共聚焦显微镜;受激发射损耗;超分辨显微成像技术【作者】狄伶【作者单位】上海交通大学分析测试中心,上海 200240【正文语种】中文【中图分类】TH74引言显微成像技术是一种借助物理方法观察微小物体的技术手段，它的发展与物理学领域对光的认识密不可分。

诺贝尔化学奖2020基因组编辑方法超分子化学

诺贝尔化学奖2020基因组编辑方法超分子化学诺贝尔化学奖2020年颁给了化学家埃米曼努埃尔·夏尔坦和詹妮弗·杜德纳以及遗传学家琼·阿尔科头尔，以表彰他们在基因组编辑方法与超分子化学领域的突出贡献。

这些研究对人类的基因编辑和治疗疾病有着重要的意义，具有深远的影响。

基因组编辑方法是一种通过改变生物体的基因组来实现特定遗传性特征的方法。

这一方法的发展为科学家提供了一种准确和高效的工具，可以用来修改生物体的DNA序列。

这对于研究基因功能、治疗遗传性疾病以及推动生物技术的发展都具有重要意义。

埃米曼努埃尔·夏尔坦和詹妮弗·杜德纳的贡献在于他们的研究发现了CRISPR-Cas9系统的基本原理和应用。

CRISPR-Cas9是一种细菌天然免疫系统，可以识别并切割DNA序列中的特定区域。

科学家们在细菌免疫系统的基础上进行了改良和利用，开发出了高效、简单和准确的基因组编辑方法。

这种方法不仅在实验室中被广泛应用，还有望成为治疗许多遗传性疾病的一种新型治疗方法。

琼·阿尔科头尔则在超分子化学领域做出了突出的贡献。

超分子化学是研究分子之间非共价相互作用的化学学科。

阿尔科头尔的研究聚焦于DNA分子的设计与合成，通过合理设计和组装DNA分子可以形成具有特定性质和功能的超分子结构。

这种DNA的超分子结构可以被用于构建纳米材料、开发药物传递系统和制备新的生物传感器等领域。

基因组编辑方法和超分子化学的结合在许多方面都有重要应用。

科学家们利用超分子化学设计了一种新型的CRISPR-Cas9系统，使其在DNA序列中特定的作用靶点上实现高效的切割。

这种改良后的系统具有更高的精确度和特异性，使其能够更好地应用于基因组编辑和治疗研究。

此外，基因组编辑方法和超分子化学的结合也为开发精确的基因组修复工具提供了可能。

科学家们可以利用超分子化学的原理设计合成特定的DNA修复模板，实现精确的基因组修复和修饰。

单分子成像技术的发展现状

单分子成像技术的发展现状单分子成像技术是一种能够观察分子活动、探究生化机制的高分辨率成像技术。

其作用不仅仅局限于生物科学领域，还涉及到物理学、化学、材料学等多个学科领域。

技术的发展也离不开诸多学科的交叉与融合。

一、引言单分子成像技术最早的出现可以追溯到20世纪80年代，主要通过荧光显微镜（Fluorescence Microscopy）的方法对单个荧光分子进行成像。

由于技术的限制，当时对于荧光信号的检测和信号处理还存在很大的问题。

然而，随着科技的飞速发展，扫描探针显微镜、光学共振散射显微镜、双光子激发荧光显微镜、强制调制近场显微镜等各种单分子成像技术相继问世，单分子成像技术的分辨率不断提高，对生命科学研究的价值也越来越受到重视。

二、扫描探针显微镜扫描探针显微镜（Scanning Probe Microscopy，SPM）指的是一种用于观察界面的显微镜，它是通过用尖锐的金属探针在表面扫描来实现成像的。

该技术在生物化学等领域具有重要应用，可以实现对生物分子、蛋白质等的高分辨率成像。

同时，扫描探针显微镜在其它领域中也有诸如高材料的表面分析等多种应用。

三、光学共振散射显微镜光学共振散射显微镜（Optical Resonance Scattering Microscopy，ORS）是一种非荧光单分子成像技术。

相比于荧光显微镜，ORSM 技术不需要染色，不会造成光破坏，同时在信号的收集和处理上也更加灵敏。

因此，该技术具有对生物活体进行高效成像、建立生物分子与细胞之间的相互作用模型等独特的优势。

四、双光子激发荧光显微镜双光子激发荧光显微镜（Two-Photon Excitation Fluorescence Microscopy，TPE-M）是一种低光破坏，不需分子标记，对深部成像也能取得相较于传统显微镜的优越成像效果的技术。

TPE-M主要利用激光器中特定波长的激光对分子进行双光子激发，使得光子处在高能激发态，产生荧光现象。

活细胞成像技术在药物研发中的应用

活细胞成像技术在药物研发中的应用现代药物研发中，活细胞成像技术日益受到重视。

这种技术能够实时、动态地观察细胞内分子的互作、信号传递和代谢过程，对药物分子与细胞及其胞外微环境之间的相互作用进行直观记录和分析。

因此，在药物研发过程中广泛应用，成为药物研发和临床治疗中的重要手段。

活细胞成像技术通过显微镜将细胞内分子互作和代谢过程直接呈现在显微镜视野中，为观察药物与细胞相互作用提供了一个全新的视角。

比如，在药物筛选的早期阶段，化学家可以通过实时观察细胞中荧光标记的药物与靶分子的相互作用情况，及时剔除无效分子，节约时间和成本。

在药物开发中，临床医生可以通过实时观察药物进入、分布和代谢情况，推断患者响应和副作用机制，为制定个性化治疗方案提供重要参考。

与传统药物筛选方法相比，活细胞成像技术能够直观地显示药物与细胞之间发生的生物学反应，为药物开发提供了更贴近生物学实际情况的研究手段。

通过活细胞成像技术的应用，药物研发人员可以更加准确地研究药物的作用机制、毒性和副作用等问题，为药物的发现、开发和落地提供强有力的技术支撑。

此外，活细胞成像技术还能应用于标记、追踪和定量药物在细胞内的分布和代谢过程，及时了解药物的通透性、分布情况、抗药性、代谢速率和清除过程等。

通过实时观察药物在细胞和组织内的变化，药物研发人员能够更好地了解药物的作用机制和生物学反应，提高药效和降低副作用，从而提高药物的疗效和安全性。

总之，活细胞成像技术是药物研发和临床治疗中不可或缺的技术手段。

通过这种技术的应用，药物研发人员可以更加准确地研究药物的作用机制和生物学反应，为药物的发现、开发和落地提供强有力的技术支撑，促进了药物的研究和发展，有望为广大患者提供更为个性化和精准的治疗方案。

生物谷专访罗宇龄博士：RNAscope(R)开启分子诊断新时代

生物谷专访罗宇龄博士：RNAscope(R)开启分子诊断新时代PCR作为传统的分子诊断技术 ,具有灵敏度高、特异性强、诊断窗口期短 ,可进行定性、定量检测等优点。

但它有一个缺点 ,必须打破细胞 ,把目标分子释放到溶液中才能检测。

而很多慢性疾病〔如癌症等〕的诊断 ,其样品中标识分子和细胞是密切相关的 ,因而更多的需要从单细胞、单分子水平进行检测。

RNAscope(R)能够在原位、单分子水平上高灵敏的检测和定量RNA生物标志物 ,是新一代原位杂交技术平台。

ACD除了开发具有自主知识产权的癌症检测试剂 ,还与制药企业和生物公司建立合作关系 ,验证靶向治疗开展中的生物标志物。

ACD的技术突破了伴随诊断中识别和验证的关键性难题。

RNAscope(R)开启分子诊断新时代生物谷：罗博士您好 ,近年来分子诊断的概念日渐风行 ,能否请您简单为大家介绍一下分子诊断技术相对于传统的诊断方法具有哪些先进之处？我们了解到 ,贵公司成功开发出RNA原位细胞分子诊断的核心技术——RNAscope(R) ,请问这项技术最大的优势是什么？罗宇龄：分子诊断主要通过核酸检测实现 ,其检测的灵敏度和特异性相对于传统检测方法高很多 ,同时也能进行定量检测 ,比方PCR；这些技术上的优势在传染性疾病检测方面已经全面显现。

然而传统的分子检测技术如PCR并不太适合癌症诊断。

因为它需要先打破样本中的细胞并提取核酸才能进行检测。

测到的只是样本中核酸标识分子的平均值。

这种方法对传染性疾病的检测是有效的。

因为病原体于人体而言是外来物质 ,只要在样本中检测到了病原体标识分子 ,就可以断定病因。

但对于自身引起的疾病 ,比方癌症、自身免疫疾病等来说 ,标识分子常存在于自身正常细胞中。

仅仅在样本中检测到标识分子就没有意义了 ,必须知道标识分子出现在那一种细胞中。

这样一来 ,不破坏细胞的“原位〞分子检测技术就非常重要了。

这是PCR等传统的分子检测技术无法做到的。

[高分子材料] 三位科学家因发展冷冻电子显微镜技术获诺贝尔化学奖

2017-10-04北京时间10月4日17时45分许，2017年诺贝尔化学奖颁给雅克·杜波切特(Jacques Dubochet), 阿希姆·弗兰克(Joachim Frank)和理查德·亨德森(Richard Henderson)，表彰他们发展了冷冻电子显微镜技术，以很高的分辨率确定了溶液里的生物分子的结构。

图片来源：诺贝尔官网。

获奖人简介约阿基姆·弗兰克（Joachim Frank）德裔生物物理学家，现为哥伦比亚大学教授。

他因发明单粒子冷冻电镜（cryo-electron microscopy）而闻名，此外他对细菌和真核生物的核糖体结构和功能研究做出重要贡献。

弗兰克 2006 年入选为美国艺术与科学、美国国家科学院两院院士。

2014 年获得本杰明·富兰克林生命科学奖。

理查德·亨德森（Richard Henderson）苏格兰分子生物学家和生物物理学家，他是电子显微镜领域的开创者之一。

1975 年，他与 Nigel Unwin 通过电子显微镜研究AHAHAGAHAGAGGAGAGGAFFFFAFAF膜蛋白、细菌视紫红质，并由此揭示出膜蛋白具有良好的机构，可以发生α- 螺旋。

近年来，亨德森将注意力集中在单粒子电子显微镜上，即用冷冻电镜确定蛋白质的原子分辨率模型。

雅克·迪波什（Jacques Dubochet）， 1942 年生于瑞士，1973 年博士毕业于日内瓦大学和瑞士巴塞尔大学，瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授。

Dubochet 博士领导的小组开发出真正成熟可用的快速投入冷冻制样技术制作不形成冰晶体的玻璃态冰包埋样品，随着冷台技术的开发，冷冻电镜技术正式推广开来。

革命性的冷冻电镜技术细胞里面的生命活动井然有序，每一个部分都有其特定的结构，承担不同的功能。

生物大分子则是一切生命活动的最终执行者，它们主要是核酸和蛋白。

核酸携带了生命体的遗传信息，而蛋白是生命活动的主要执行者。

SelfRenew专栏｜L-DNA研究再迎突破

SelfRenew专栏｜L-DNA研究再迎突破近期，《Nature Biotechnology》杂志发表了清华大学朱听教授的课题组的最新研究工作。

朱听教授长期致力于镜像生物化学的研究，该工作是他在L-DNA领域的又一个重要进展。

之前，朱教授通过与清华大学的刘磊教授合作，成功地利用化学合成的D型DNA聚合酶初步实现了L型DNA的PCR扩增。

而在本文的工作中，他们成功合成了90 kDa的D型的火球菌（Pfu）DNA 聚合酶，并高保真地实现了镜像基因的扩增和整合。

基于这套基因操作流程，他们成功实现了序列信息的存储和解读。

而且，由于L型DNA的耐天然核酸酶的特性，它在自然条件和压力条件下显示出比天然DNA更强的稳定性。

朱听教授说，他希望能构建一个与“中心法则”平行的镜像世界。

借助这一整套平行的系统，我们能够在更加无干扰的稳定的环境中深入研究遗传法则的演化，甚至寻找本就存在但尚未被发现的天然的镜像生命。

既然已初步实现的DNA扩增，下一步，自然是向下游的转录和翻译环节进行探索。

笔者点评L型DNA是与天然D型DNA呈镜像对称的一类分子，在保留原有的理化性质的同时能够避免天然的核酸酶的破坏。

这一特性让这类分子有了及其广阔的应用前景，包括新型材料、新型存储介质甚至新型生命等。

而在医药工业，也早有相关的应用。

例如NOXXON公司，利用“镜像筛选”技术开发L型的DNA和RNA 适配子，他们称之为“Spiegelmers”。

除了直接作为发挥功能的药物分子之外，L型DNA还具有作为多功能药物分子的生物相容性骨架的潜力。

例如安升医药，他们的NAPPA（Nucleic Acid mediated Protein–Protein Assembly）技术平台利用L-DNA单链互补配对的特性，进行多种蛋白的组装，形成多特异性的大分子复合物（如多特异性抗体）。

天眼查的信息显示，兆维科技的子公司兆维生物投资了安升，并占有1/3的股权。

詹姆斯杜威沃森

沃森另一个感兴趣的问题就是教育，他的第一本教科书《基因的分子生物学》为生物学课本提供了新的标准。随后陆续出版了《细胞分子生物学》《重组DNA》。他还积极探索利用多媒体进行教育的方法，并且通过互联网设立DNA学习中心，这一中心也成为冷泉港实验室的教育助手。
科学研究
遗传物质
实验竞争
基因模型
实验竞争
主要成就
主要成就
詹姆斯·杜威·沃森 1951年～1953年在英国期间，詹姆斯·杜威·沃森和英国生物学家F.H.C.克里克合作，提出了DNA的双螺旋结构学说。这个学说不但阐明了DNA的基本结构，并且为一个DNA分子如何复制成两个结构相同DNA分子以及DNA怎样传递生物体的遗传信息提供了合理的说明。它被认为是生物科学中具有革命性的发现，是20世纪最重要的科学成就之一。
人物经历
人物经历
DNA之父沃森詹姆斯·杜威·沃森（James Dewey Watson，～），世界著名生物学家、遗传学家。美国科学院院士，诺贝尔奖、科普利奖章获得者，科学界权威人物，被誉为“DNA之父”。
1928年4月6日生于芝加哥。 1947年毕业于芝加哥大学，获学士学位，后进印第安纳大学研究生院深造。 1950年获博士学位后去丹麦哥本哈根大学从事噬菌体的研究。 1951～1953年在英国剑桥大学卡文迪什实验室进修。 1953年回国，1953～1955年在加州理工大学工作。 1955年去哈佛大学执教，先后任助教和副教授。 1961年升为教授，在哈佛期间，主要从事蛋白质生物合成的研究。 1968年起任纽约长岛冷泉港实验室主任，主要从事肿瘤方面的研究。沃森被许多同事和朋友描述为：才华横溢、直言不讳、性格怪异。他知识渊博而不迂腐。精力非常旺盛，从学生时代开始他就很喜欢打网球。每天都坚持打......

结构生物学研究的技术发展

结构生物学研究的技术发展随着科技的不断进步和发展，结构生物学在社会进步和人类健康领域扮演了越来越重要的角色。

结构生物学是一门研究生物分子三维结构的学科，它通过对蛋白质、核酸和小分子等生物分子结构的研究，揭示了生命的机理和基础，并为药物设计和疾病诊断治疗提供了重要的基础和支持。

本文将讲述结构生物学研究的技术发展，以及这些技术在相关领域中所扮演的角色。

一、X射线晶体学X射线晶体学是一种研究生物分子结构的技术，它是由Max Perutz和John Kendrew等人在20世纪40年代发明的。

其原理是利用X射线穿过结晶样品，根据散射束的特性，确定其原子排列和相对空间结构。

这项技术被广泛地应用于研究蛋白质的三维结构，并奠定了结构生物学这一学科的基础。

例如，解析出蛋白质结构后，人们就可以在分子层面上理解蛋白质如何与其他分子相互作用，从而设计出更为合适的药物。

同时，这也在基因工程和生物技术等领域中发挥了重要的作用。

二、核磁共振核磁共振（NMR）是另一种研究生物分子结构的技术，它利用分子中的核磁共振信号来确定分子中原子的相对位置。

NMR技术主要应用于研究生物分子小结构如蛋白和核酸，以及药物发现和化学反应等领域。

与X射线晶体学类似，NMR技术也能够帮助科学家们更好地理解生物分子的结构和功能，并为药物研究和治疗提供重要支持。

三、电子显微镜电子显微镜也是一项较新的技术，已经成为了研究细胞和病毒的重要工具之一。

相比传统的光学显微镜，电子显微镜分辨率更高，可以观察到更细小的结构。

通过电子显微镜技术，科学家已经能够实现对生物大分子的高分辨率成像，如蛋白质超分子组装和生物膜中膜蛋白结构等。

此外，电子显微镜技术也被广泛应用于病毒学和神经科学等领域。

四、计算生物学计算生物学是一种利用计算机和数学方法研究生物大分子结构和功能的技术。

通过计算模拟和分析数据，科学家们能够更准确地预测生物分子的结构和功能，并利用这些信息，在药物发现和分子设计等领域中发挥重要作用。

分子影像学在生物医学领域中的应用

分子影像学在生物医学领域中的应用随着生物学、医学技术的不断发展，分子影像学作为一种新的生物医学技术逐渐崭露头角。

分子影像学，顾名思义，是将分子层面的信息转化为图像，以了解分子在活体内的行为和变化。

它的应用范围非常广泛，包括了生物医学研究、药物研发、临床诊断、疾病监测等多个方面。

本篇文章将会详细阐述分子影像学在生物医学领域中的应用。

一、分子影像学技术1.放射性示踪剂技术放射性示踪剂技术是分子影像学的重要组成部分，是指将放射性同位素标记在某一特定的分子上，通过放射性同位素的放射性衰变为其所在的器官组织累积一定量的同位素，然后通过扫描设备获取该器官组织的图像，从而了解该特定分子在体内的分布和代谢情况。

2.光学影像技术光学影像技术是指通过特定的荧光染料或荧光靶向剂，将生物分子或细胞表面标记成荧光发射状态，然后通过光学显微镜或其他光学设备来获得分子定位与数量分布等信息。

3.磁共振成像技术磁共振成像技术是一种非侵入性的成像技术，通过高强度的磁场和射频脉冲产生磁共振信号，从而生成高分辨率图像，它具有较好的空间分辨率和对软组织的分辨率较高的优点。

磁共振技术对于神经系统、心血管和肿瘤的影像检测十分重要。

二、分子影像学在药物研发中的应用1.药物代谢研究药物代谢是药物治疗效果的重要因素，它对药物的疗效和安全性都有着重要的影响。

分子影像学技术可以实时监测药物代谢过程，研究药物在生物体内的分布和代谢途径。

例如，在药物研发中，可以通过放射性示踪剂技术来监控药物代谢途径和药物在生物体内的行为，从而得到药物的代谢动力学参数和药物在体内的生物学命运。

这对于后续药物的研究和开发具有重要的意义。

2.药物疗效评估药物治疗效果是临床医学的核心问题，分子影像学技术通过观察生物体内分子层面的变化，可以直接评估药物对于目标分子直接影响的程度及其所产生的生物学效应。

例如，可以通过离体标记药物及其靶标分子，从而探测药物对其所在器官组织的疗效。

三、分子影像学在临床医学中的应用1.癌症诊断癌症是当今世界上一种严重的绝症，早期发现和定位癌细胞是癌症治疗的关键。

发现新细胞器可用于治疗阿尔茨海默病

发现新细胞器可用于治疗阿尔茨海默病2022-06-19 01:04·日月明尊除了许多已知的细胞器（细胞的成分或“器官”），科学家们刚刚发现了另一种。

这些就是所谓的BAG2——在细胞质中响应某种压力而形成的无膜颗粒。

或许，BAG2 可以成为神经退行性疾病新疗法的基础。

荧光染料标记的应力颗粒除了几十甚至几百年前发现的细胞核、线粒体、网状细胞等，细胞中还有许多其他的细胞器。

通常，它们较小并执行特定的特定工作。

在《自然通讯》杂志最近的一篇文章中，来自美国和巴西的科学家描述了BAG2（Bcl2 相关的athanogene 2），这是一种新型细胞器，它没有膜，但通过内含物与细胞质很好地分离。

在这方面，BAG2 类似于所谓的应激颗粒和处理体（P-体），但新的细胞器既不包含RNA，也不包含专门的“死亡标记”泛素。

泛素残基通常附着在那些蛋白质上，然后细胞在蛋白酶体的帮助下有目的地破坏这些蛋白质- 执行“垃圾处理”工作的分子机器。

人们已经知道很长一段时间以来，有几种类型的无膜物体在细胞中来回浮动。

然而，直到最近，人们才知道它们如何保持完整性、它们是什么以及为什么需要它们。

现在，由于先进的分子成像技术，科学家们终于能够很好地观察这些动态细胞器。

这些非膜结构与通常的大型细胞器的区别在于缺乏脂质双层的包装，这也将细胞的内容物与其环境分开。

相反，像 BAG2 或 P 体这样的内含物是通过将两种流体（它们的内容物和细胞的基本环境）分离成相而存在的，就像水面上的一滴油一样。

科学家们发现，新发现的细胞成分在某些压力条件下（包括渗透压增加）会被激活（即，它们会变成浓缩形式）。

压力颗粒的工作方式大致相同，当它被激活时，会停止蛋白质合成并保留RNA。

然而，BAG2 负责处理那些已经合成的蛋白质。

事实是，在不利条件下，它们可以获得不正确的三维结构并损坏细胞。

几乎同样的事情也发生在神经退行性疾病身上。

BAG2 不仅破坏了有问题的蛋白质，而且还促进了伴侣的工作——其他帮助蛋白质保持正确结构的分子。

分子诊断发展简史

分子诊断发展简史：一场由“螺旋双杰”引发的发明分子诊断发展四阶段第一阶段：利用分子杂交技术进行遗传病基因诊断：通过婴儿胚胎期进行产前诊断，超早期预知某些疾病发生、发展和预后。

1978年著名没计划以科学家简悦威等应用液相DNA 分子杂交成功进行了镰形细胞贫血症的基因诊断。

第二阶段：以PCR为基础的分子诊断：PMullis发明PCR技术后迅速发展，标志着传统基因诊断发展到更全面的分子诊断技术。

第三阶段：以生物芯片技术为代表的高通量检测技术：1992年美国Affymetrix制作出第一章基因芯片，标志着分子诊断进入生物芯片技术阶段。

生物芯片技术解决了传统核酸印迹杂交技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量的问题。

第四阶段：以NIPT为代表的第二代测序技术：Ronaghi分别于1996年与1998年提出了在固相与液相载体中通过边合成边测序的方法-焦磷酸测序。

目前常见的高通量第二代测序平台主要有Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLiD和LifeIon Torrent等，其均为通过DNA 片段化构建DNA文库、文库与载体交联进行扩增、在载体面上进行边合成边测序反应，使得第1代测序中最高基于96孔板的平行通量扩大至载体上百万级的平行反应，完成对海量数据的高通量检测。

1代、2代测序区别分子诊断三座丰碑1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，“生命之谜”被打开，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。

在以后的近50年里，分子遗传学、分子免疫学、细胞生物学等新学科如雨后春笋般出现，一个又一个生命的奥秘从分子角度得到了更清晰的阐明。

DNA双螺旋结构的出现时分子生物学行程的重要标志，对人们认识蛋白质合成、DNA复制和突变具有重要意义，为分子诊断的蓬勃发展奠定基础。

“DNA之父”Wa tson、Crick50年前，科学界的“八大恶棍”之一凯利•穆利斯还只是美国某制药公司的小职员，整天做着把先天致病基因给剔除掉的白日梦，然而先要复制DNA，才有足够的时间慢慢修复。

质谱成像技术前沿进展及其在药物研究中的应用

学报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（6）：653 - 661653质谱成像技术前沿进展及其在药物研究中的应用王颂凯1，2，邹宇琛1，2，孙士鹏1，2，闫郅烨1，2，汤维维1，2，李萍1，2*，李彬1，2**（1中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，南京 211198；2中国药科大学中药学院，南京 211198）摘要质谱成像（MSI）作为一种无标记的分子成像技术，弥补了传统液质联用等分析技术空间分辨能力的不足，已被广泛应用于小分子代谢物、脂质、多肽及蛋白质的组织分布研究。

随着MSI技术灵敏度和空间分辨率的不断提高，该技术在精确定位药物组织分布、可视化药物代谢过程、追踪药物递送等研究领域备受关注，为药物临床前研究提供了新技术和新方法。

本文介绍了多种常见MSI技术的基本原理、技术关键参数、技术优势与不足，重点综述了近年来MSI技术在药物有效性及安全性评价、药物组织分布研究、药物递送、中药分析等领域的应用，以期拓展MSI技术在药物研发中的应用，推动药物研发进程。

关键词质谱成像；组织分布；药物临床前研究；药物递送；药物分析；中药分析中图分类号O657 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）06 -0653 -09doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.2023091901引用本文王颂凯，邹宇琛，孙士鹏，等.质谱成像技术前沿进展及其在药物研究中的应用［J］.中国药科大学学报，2023，54（6）：653–661.Cite this article as：WANG Songkai，ZOU Yuchen，SUN Shipeng，et al. Recent advances in mass spectrometry imaging and its application in drug research［J］.J China Pharm Univ，2023，54（6）：653–661.Recent advances in mass spectrometry imaging and its application in drug researchWANG Songkai1,2, ZOU Yuchen1,2, SUN Shipeng1,2, YAN Zhiye1,2, TANG Weiwei1,2, LI Ping1,2*, LI Bin1,2**1State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198;2School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,ChinaAbstract Mass spectrometry imaging (MSI), a label-free molecular imaging technique, has been applied widely in the spatial localization of small molecule metabolites, lipids, peptides, and proteins, with its unique advantage of high spatial resolving power compared to traditional liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).With the nonstop advancement of its achievable sensitivity and spatial resolution, MSI technique has been providing novel perspectives into the preclinical studies of drugs, such as in vivo localization of drugs and their metabolites, visualization of drug metabolism, and drug delivery tracking.This review introduces the basics of MSI tech⁃niques, including basic principles, key features, technical advantages, and limitations, with particular highlight of the recent applications of MSI in drug efficacy and safety evaluation, drug distribution research, drug delivery research, and analysis of Chinese medicine from recent publications, aiming to promote the utilization and further expansion of MSI in the research and development of drugs.Key words mass spectrometry imaging; tissue distribution; preclinical drug research; drug delivery; pharma⁃ceutical analysis; analysis of Chinese medicineThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82374028)收稿日期2023-09-19 通信作者*Tel：************E-mail：liping2004@**Tel：************E-mail：binli@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82374028）学报 Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（6）：653 - 661第54 卷药物效应的强弱主要取决于药物分子与靶点的结合强度以及机体对药物的处置。

华人学者顶级期刊：单细胞葡萄糖摄取活性成像

华人学者顶级期刊：单细胞葡萄糖摄取活性成像最近，哥伦比亚大学的研究人员报道了一种新方法，通过具有最小干扰的光学显微镜，来观察单细胞内的葡萄糖摄取活性。

相关研究结果发表在七月十六日的国际化学顶级期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。

这项研究是在闵玮（Wei Min）教授带领下完成的，其研究小组开发出一种新的葡萄糖类似物，可以模仿天然葡萄糖，并在单细胞水平上，对活的癌细胞、神经元和组织吸收葡萄糖作为能量来源的过程，进行了影像。

闵玮博士2003年毕业于北京大学化学专业，2008年在哈佛大学获化学博士学位，导师为美国科学院院士谢晓亮教授，之后在其课题组从事博士后研究。

2010年，闵玮成为哥伦比亚大学化学系助理教授，2011年他加入哥伦比亚大学Kavli脑科学研究所，其研究成果多次发表在ACS Chem. Biol、J. Am. Chem. Soc、Nature Method、PNAS 等国际学术期刊，因其科学贡献获得过很多奖项，其中包括2013年的斯隆研究奖。

葡萄糖作为一种能量来源，被几乎所有生命形态（从细菌到人）所消耗。

细胞对葡萄糖的摄取，密切地反映了细胞的能量需求，并在许多病理条件下变得调节不佳，如肥胖、糖尿病和癌症。

为了可视化这个重要的过程，在过去的几十年里，研究人员已经发展出几种杰出的技术。

放射性氟-18标记的葡萄糖，被广泛应用于临床癌症诊断，使用正电子发射断层扫描（PET）定位人体中的代谢热点。

最近有研究使用磁共振成像（MRI）在小鼠肿瘤中进行葡萄糖显像。

虽然这两种方法都能很好地应用于临床应用，但它们没有足够的空间分辨率，不能在单细胞水平上可视化葡萄糖的摄取过程。

为了在细胞水平上可视化葡萄糖摄取活性，已有研究开发出具有荧光染料标记的葡萄糖类似物。

遗憾的是，在葡萄糖上标记荧光，会改变其化学性质。

此外，荧光染料总是比葡萄糖本身更大。

核磁共振成像

核磁共振成像核磁共振成像百科名片核磁共振成像核磁共振成像也称磁共振成像，是利用核磁共振原理，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，据此可以绘制成物体内部的结构图像，在物理、化学、医疗、石油化工、考古等方面获得了广泛的应用。

目录概要定义物理原理氢核-首选核种系统组成NMR实验装置MRI系统的组成磁铁系统计算机图像重建系统核磁共振成像的优点核磁共振成像缺点：MRI系统的伤害1.强静磁场2.随时间变化的梯度场3.射频场(RF)的致热效应4.噪声数学运算MRI在化学领域的应用磁共振成像的其他进展诺贝尔获奖者的贡献未来展望图书信息简介内容简介图书目录概要定义物理原理氢核-首选核种系统组成NMR实验装置MRI系统的组成磁铁系统计算机图像重建系统核磁共振成像的优点核磁共振成像缺点：MRI系统的伤害1.强静磁场2.随时间变化的梯度场3.射频场(RF)的致热效应4.噪声数学运算MRI在化学领域的应用磁共振成像的其他进展诺贝尔获奖者的贡献未来展望图书信息简介内容简介图书目录展开编辑本段概要定义核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging&#8206；，简称NMRI&#8206；)，又称自旋成像(spin imaging&#8206；)，也称磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging&#8206；，简称MRI&#8206；)，台湾又称磁振造影，是利用核磁共振(nuclear magnetic resonnance&#8206；，简称NMR&#8206；)原理，依据所释放的能量在物质内部不同结构环境中不同的衰减，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，即可得知构成这一物体原子核的位置和种类，据此可以绘制成物体内部的结构图像。

将这种技术用于人体内部结构的成像，就产生出一种革命性的医学诊断工具。

快速变化的梯度磁场的应用，大大加快了核磁共振成像的速度，使该技术在临床诊断、科学研究的应用成为现实，极大地推动了医学、神经生理学和认知神经科学的迅速发展。

色谱技术的创始人茨维特

叶绿素c
茨维特一生中最大的贡献—— 发明分析化学和有机化学中极其重要的实验
方法，也是20世纪最重要的分离方法——
色谱法
在华沙的14年中 ,茨维特对叶绿素进行了广泛深入的研究。 1903年，他在华沙的《生物学杂志》上发表了他的第一篇关于色谱法的论文。在随后的1906~1910年，他又发表了几篇论文在德国的《植物学杂志》上。在这几篇论文中，他详细地叙述了利用自己设计的色谱分析仪器，分离出胡萝卜素、叶绿素和叶黄素。
正是由于种种原因，导致茨维特的色谱法在文献中埋没了25年之久，才最终得到科学界的广泛接受。
色谱法的进一步发展
随即，瑞士的P.Karrer和L.S.Ruzicka，匈牙利的L.Zechmeister等科学家迅速掌握了这项技术，在天然有机化合物的研究中取得了极为丰硕的成果，并进一步推动了色谱技术的发展。Karrer在1937年，Kuhn 在1938年，Ruzicka在1939年相继获得诺贝尔化学奖。从此以后，色谱法得到了普遍的公认，成为20世纪最重要，有效的分离方法。
分离原理
依据不同物质在流动相中与固定相的相互作用的不同而产生不同的分配率，经过多次分配而达到混合物的分离的目的。
分类
1、按流动相的物态：气相色谱法，液相色谱法按固定相的物态：气固色谱（固定相为固定吸附剂）气液色谱（固定相为涂在固体担体上的或毛细管壁上的液体）液固色谱液液色谱
2、按固定相使用的形式：柱色谱，纸色谱，薄层色谱
原理的提出
随后，茨维特进行了一系列的模拟实验，并提出”有可能建立一种以吸附为基础的分离物质的新方法“。
1903年3月21日 ,在华沙自然科学家协会生物学家分会举行的会议上 ,茨维特作了 “一种新型吸附现象及其在生物化学分析中的应用” 的演讲 ,公布了他对100多种无机和有机吸附剂的研究结果。

生物医学分子成像技术的发展及应用

生物医学分子成像技术的发展及应用随着科技的不断发展，生物医学领域的成像技术也在不断更新和改进，其中最重要的领域就是生物医学分子成像技术。

这种技术可以让我们在分子层面上观察和研究生物体，从而更好地了解生物学和医学的基本运作方式，以及如何针对特定的疾病进行治疗。

本文将简要介绍生物医学分子成像技术的发展历程、主要应用场景和最新发展趋势。

一、发展历程生物医学分子成像技术是在西方国家比较普及的技术，在中国目前研究还相对较少。

主要有以下几个发展历程：1.荧光成像技术荧光成像技术最早在20世纪初成为生物学研究的一部分，尤其是荧光显微镜成像技术，对于研究细胞结构和功能非常有用。

然而，荧光成像技术最初只能在细胞水平上进行观察和研究，无法深入到分子层面上。

2.生物医学成像技术20世纪50年代，X射线成像技术开始广泛应用于医学影像学，可以被用于诊断各种疾病。

然而，这种技术无法直接观察或研究分子的变化和动态过程。

3.核磁共振成像技术核磁共振成像技术（NMR）最早起源于20世纪60年代，它使用具有相同自旋的原子核作为探针，并测量它们发射的辐射。

NMR技术因此可以用于研究体内分子的运动和结构。

4.分子成像技术分子成像技术是一种新型医学成像技术，在核磁共振（MRI）、X射线计算机断层成像（CT）和正电子发射断层成像（PET）等技术的基础上，加入新的成像材料，使疾病更加准确可视化。

二、主要应用场景生物医学分子成像技术主要应用于以下场景：1.肿瘤诊断和治疗肿瘤的早诊、早治是治疗成功的关键。

传统的肿瘤诊断方法大多基于影像学诊疗，但在初期肿瘤的检测敏感度低。

而分子成像技术则可以精准依据肿瘤的微观特征诊断肿瘤类型和位置，并且在手术前进行同时进行荧光引导手术，最大程度地保留患者的组织和功能。

一些肿瘤标志物如ESC和PSMA也可以用于针对性的成像。

2.神经科学研究神经科学研究涉及到许多不同的技术和分子，由于神经元数量之多和互相复杂的联系，使得现有的技术难以对神经功能进行更深层次的研究。

临床试验对象

与现有临床应用兼容性好
对象检查检查

互操作性好
与概念临床前模型有差异
系列
系列
图像
图像

不便实现项目级数据挖掘
机密
飞利浦卫生保健事业部 2008 年 4 月 9 日
13
IMALYTICS 模型
患者
临床试验对象
项目
互操作性：易于实现兼容性：可用于临床试验可轻松地与临床应用集成数据挖掘：无法通过该模型实现可通过软件实现
机密
飞利浦卫生保健事业部 2008 年 4 月 9 日
19
精于心简于形
挑战和未来工作结论
机密
飞利浦卫生保健事业部 2008 年 4 月 9 日
2
研究工作流
研究以探索和/或假说驱动的计划为特点，它们经常得到奖励发现或探索生化进程新见解资金的支助。如果在临床前检查期间，证明生物标志物、药物及治疗的系统性发现和研发是有前途的，则最终会从动物模型转到人体。
机密
飞利浦卫生保健事业部 2008 年 4 月 9 日
7
IMALYTICS 工作区
多模态临床前工作站
提供了药物发现过程中不同方面的组合视角
提供专门用于研究和发现的高级图像分析、量化及可视化工具
ห้องสมุดไป่ตู้
工作区
超声
多模态离体采集项目登记分段动力学可视化统计上可靠的结果
机密
飞利浦卫生保健事业部 2008 年 4 月 9 日
不能一次性导入整个项目
15
DICOM 临床前应用限制
分组研究
多个对象是同一扫描的一部分 – 在分割为多个层次后不能分享同一项检查 – 不能代表单一对象的取向