注射剂与药用玻瓶相容性研究

加速试验
定义: 是在加速条件下进行的试验。 目的: 通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的 稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装 改进、运输、贮存提供必要的资料 试验条件：
项目 时间 温湿度 取样时间 一般情况 6个月 40±2℃/75±5％ 0、1、2、3、6月 对温度特别敏感的药物 6个月 25±2℃/60±10％
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
四、各级食品药品监督管理部门应将对相关 药用包装材料的监督检查和监督抽验纳入工作 计划，加强对药用包装材料的监管。要重点对 以往监督检查中发现问题的企业，加大监督检 查和监督抽验频次和力度，对产品质量不符合 标准规定的，依法查处。 本通知自下发之日起执行。各级食品药品监 督管理部门要加强宣传和指导，加大对药用玻 璃和注射剂生产企业日常监督管理，督促药品 生产企业严格执行有关规定，落实责任，消除 安全隐患，确保产品质量。
第五部分：药包材与药品相容性试 验的原则
评价内容
• 相容性: 药包材的保护功能和承受能力。 药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义 上的反应。 药包材在药物有效期自身的稳定性。 • 稳定性: 药物在有效期内的稳定性。 在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、 物理意义上改变。
评价方法
• 药包材考察项目选择依据 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 SFDA药包材注册申报资料形式审查要点
• •
SFDA药品包装相关标准 玻璃材料的重点考察项目: 玻璃中碱性离子的释放 -药液的pH 有害金属离子向药物制剂的释放 不溶性微粒（含脱片） 药物与添加剂的被吸附性－药物有效性 有色玻璃的避光性
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
5、2012年11月8日，食药监办注[2012]132号国家食品 药品监督管理局办公室发布《关于加强药用玻璃包装注 射剂药品监督管理》的通知： 一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责。 注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食 品药品监督管理局发布的《药品包装材料与药物相容性 试验指导原则》（YBB00142002）等相关技术指导原 则的要求。 凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重 新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装 材料，并及时提出变更的补充申请。严防选用不恰当药 用包装材料造成药品质量问题。
第三部分 相关法规及技术要求
1、《药品管理法》第六章 药品包装的管理 第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体 健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。 药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。 对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止 使用。 第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。 发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出 单位，并附有质量合格的标志。 第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。 标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准 文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、 禁忌、不良反应和注意事项。 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药 的标签，必须印有规定的标志。
注射剂与药用玻瓶 相容性研究
王震
2013-09-08
目
录
第一部分：基本概念 第二部分：注射剂包装相容性研究的背景 第三部分：国际相关法规 第四部分：药包材与药品相容性试验的目的 第五部分：药包材与药品相容性试验的原则 第六部分: 相容性研究内容和方法 第七部分：药品制造商与包材供应商对接内 容
第一部分：基本概念
6、药物包装材料对药品质量的影响
6、药物包装材料对药品质量的影响
2、丁基胶塞存在问题
2-1、吸附问题 2-2、浊度问题 2-3、胶塞穿刺落屑 2-4、微粒污染
1、吸附问题
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
1、2010年7月9日，药品包材的法规、技术要求及相容性 研究研讨会在京召开 2、 2011年12月29日，CDE就《化学药品注射剂与塑料 包装材料相容性研究技术指导原则》征求意见. 3、2012年9月7日国家食品药品监督管理局国食药监注 [2012]267号关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材 料相容性研究技术指导原则》 （试行）的通知 • 为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料 相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家 食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，现予 印发，请参照执行。
2、SFDA2000年(局令第21号）《药品包装用材料、容器管理办 法》（暂行）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会 审议通过，自2000年10月1日起施行。 3、SFDA2004年（局令第13号）《直接接触药品的包装材料和 容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局 局务会审议通过，自2004年7月20日起施行。 4、SFDA20Baidu Nhomakorabea2年2012年09月27日 发布《化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》 5、国家食品药品监督管理局办公室《关于加强药用玻璃包装注射 剂药品监督管理的通知》食药监办注[2012]132号
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品 质量的包装材料。 对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂， 应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性 为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。 对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求 的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补 充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在 地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。 对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业 可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后， 报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案。
6、药物包装材料对药品质量的影响
由于包装材料、容器的组成、药品所选择 的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材 料和容器中有的组份可能会被所接触的药 品溶出、或与药品发生互相作用、或被药 品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质 量；而且，有些对药品质量及人体的影响 具有隐患性（即通过对药品质量及人体的 常规检验不能及时发现的问题）。
第四部分：药包材与药品相容性试 验的目的
• 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料 将直接影响 用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是 药品的一部分，尤其是药物 制剂中，一些剂型本身就是依附包 装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材 料、容器组成配方、 所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引 起活 性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还 会产生严重 的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材 料容器管理办法》(暂行)、 《药品包装、标签和说明书管理规 定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全性、 有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前， 必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物 稳定性的 影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件 下(如温度、湿度、光线 等)，在运输使用过程中(如与药物接触 反应，对药物的吸附等)、容器(材料) 对药物的保护效果和本身 物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做 相容性试 验。
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
三、药品生产企业应按照《药品生产质 量管理规范（2010年修订）》有关供应商 评估的要求，对药用玻璃生产企业定期进 行现场质量审计和回顾分析，与其签订质 量协议，建立供应商质量档案，定期考察 药用玻璃与药品的相容性。发现药用玻璃 生产发生原料、处方、工艺等变更时，应 重新进行药品与药用玻璃的相容性验证。 购入每批药用玻璃包装后，应按标准进行 检验，符合国家标准规定后方可批准使用。
长期试验
定义: 是在接近药品的实际贮存条件下进行 的试验。 目的: 为制定药品的有效期提供依据。 试验条件：
项目 时间 温湿度 取样时间 一般情况 12个月 25±2℃/60±10％ 对温度特别敏感的药物 12个月 6±2℃/60±10％
(0.3.6.9.12月),均应给出具体的试验日期 （如第3个月：某年某月某日）
6、指导原则：《药品包装材料与药物相容性试 验指导原则》（YBB60472012） 7、技术标准：CFDA直接药品的包装材料和容 器标准(中检院，2012.12） 8、1999年，美国FDA工业指导原则：人用药 和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装 的化学测试（660）玻璃 9、欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包 装的指导原则）以及欧洲药典3.2.1要用玻璃 容器
第三部分：国际相关法规
10、日本药典JP关于包装的化学测试 7.01---输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性状、 泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、急性 全身毒性、热源实验、溶血实验 11、FDAQ8药品研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求 提供： 11-1、应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明 11-2、直接接触药品包装材料的选择依据 11-3、药物与包装容器或标签相互作用应考虑 11-4、选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相 容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性 11-5、必要时对次包装系统进行说明。
加速试验 长期试验
特别要求试验 过程要求试验 必要时应考察使用过程的相容性试验
影响因素试验
试验条件（一般情况）:
高温试验 60℃ 高湿试验 25 ℃；90±5％ 光照试验 4500LX±500LX 关注点：药物的稳定性及包装条件
时间为10天；第5天和10天分别取样检测
注: 光照试验与相容性试验条件相同， 但其关注的是药物与药品包装材料的变化. 批次：药液1批，药包材3批
1、药包材 2、药包材与药物相容性 3、药包材与药物相容性试验 4、残留物、提取物与浸出物 5、药包材研究重要性 6、药物包装材料对药品质量的影响
1、药包材
2、药包材与药物相容性
3、药包材与药物相容性试验
指导原则定义: • 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而 影响药物质量而进行的一种试验。 • 这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
4、国食药监办[2008]765号关于进一步加强 使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的 通知 • 药品生产企业应根据产品注册时的相容 性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更 丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的 丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求 并报所在地省（区、市）食品药品监督管 理部门备案后方可使用。
注射剂重点考察项目
性状、鉴 别、pH值、5一羟甲基糠醛、重 金属、不溶性微粒、细菌内毒素或热原、 含量测定、可见异物、有关物质、无菌、 装量、装量差异、渗透压摩尔浓。
相容性试验
影响因素试验 包括 :
1. 高温试验 2. 高湿度试验 3. 强光照射试验 4. 需研究：PH值、氧及其他条件的影响, 分解产物的分析方法, 创新药物分解产物性质的分析
4、残留物、提取物与浸出物
1）残留物—不能被所接触药物提取的物质 2）浸出物---医药品中出现包材内所含物质 （可以被接触介质提取的材料组分） 3）提取物---在包装材料中出现的医药品或 与包材发生化学反应的物质。
5、药包材研究重要性
药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产 品，其质量和由包装材料和容器引起的安 全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂 产品的直接接触药品的包装材料和容器的 选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能 满足药品本身应能达到的无菌保证水平的 要求，同时更要关注直接接触药品的包装 材料和容器与药品之间的相互作用。