原料药吡非尼酮的合成研究
吡非尼酮的合成及结构确证
吡非尼酮的合成及结构确证郭成【摘要】Objective To synthesize Pirfenidone, a novel antifibrotic drug. Methods Pirfenidone was synthesized from 2-amino-5-methylpyridin,via diazotization,hydrolysis,N-phenylation. Results The structure of Pirfenidone was confirmed by ESI-MS,UV,IR, NMR,MS,DSC and TGA. The total yield was 49. 0% and the purity of Pirfenidone ≥99. 9%. Conclusions The method is a better process with simple procedure,good yield and high purity.%目的：合成抗纤维化药物吡非尼酮。
方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经重氮化水解为5-甲基-2(1H)-吡啶酮，再经N-芳基化反应得到吡非尼酮。
结果合成的吡非尼酮经高分辨质谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱和热分析确证结构，总收率为49.0%，纯度≥99.9%。
结论该合成工艺操作简便，收率高，纯度高，是合成吡非尼酮的较好方法。
【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】3页(P2051-2053)【关键词】吡非尼酮;合成;结构确证【作者】郭成【作者单位】安徽医科大学第二附属医院药剂科，安徽合肥 230601【正文语种】中文吡非尼酮(Pirfenidone，1)化学名为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮，吡非尼酮［1-2］是近年来国内外研究较多的一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，对肺、肾、心脏、肝脏等器官纤维化均有很好的治疗作用，可使肺纤维化患者的肺功能得到改善，中位生存期延长，且其副作用轻微。
吡非尼酮结构
吡非尼酮结构深析吡非尼酮（Pirfenidone）是一种具有独特化学结构的化合物，近年来在医药领域尤其是治疗肺纤维化等疾病方面受到了广泛关注。
本文旨在深入探讨吡非尼酮的分子结构、化学性质以及其在医药领域中的应用。
一、吡非尼酮的基本结构吡非尼酮的分子式为C12H13NO，其化学结构属于吡啶酮类化合物。
从结构上看，吡非尼酮分子由苯环和吡啶酮环组成，两者之间通过羰基连接。
这种结构使得吡非尼酮具有一定的平面性和刚性，为其在生物体内的活性提供了基础。
二、吡非尼酮的化学性质吡非尼酮的化学性质主要由其结构决定。
作为一种吡啶酮类化合物，吡非尼酮具有弱碱性，可以与酸发生反应。
此外，由于其结构中存在苯环，吡非尼酮还具有一定的芳香性。
这些化学性质为吡非尼酮在药物合成和生物活性方面提供了重要依据。
三、吡非尼酮的生物活性吡非尼酮的生物活性与其结构密切相关。
研究表明，吡非尼酮具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用。
这些作用主要通过抑制炎症介质的释放、清除氧自由基以及调节细胞外基质的合成与降解来实现。
吡非尼酮的这些生物活性使其在肺纤维化等疾病的治疗中具有重要应用价值。
四、吡非尼酮的应用及发展前景目前，吡非尼酮已被广泛应用于肺纤维化的临床治疗。
通过抑制肺成纤维细胞的增殖和胶原合成，吡非尼酮能够减缓肺纤维化的进程，改善患者的肺功能和生活质量。
此外，吡非尼酮还在其他纤维化疾病如肾纤维化、肝纤维化等的治疗中展现出潜在的应用价值。
随着研究的深入，吡非尼酮的作用机制和药理作用将得到更全面的揭示。
未来，吡非尼酮有望在更多领域发挥治疗作用，为临床提供更多有效的治疗选择。
同时，针对吡非尼酮的结构优化和改造也将成为研究的重要方向，以期获得更高效、低毒的新型药物。
五、吡非尼酮的安全性及注意事项尽管吡非尼酮在治疗肺纤维化等疾病方面表现出良好的效果，但在使用过程中仍需注意其安全性问题。
吡非尼酮的常见副作用包括恶心、呕吐、消化不良等胃肠道反应，以及光敏性皮炎等皮肤症状。
一种吡非尼酮的合成方法[发明专利]
![一种吡非尼酮的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a76678f459f5f61fb7360b4c2e3f5727a5e92491.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011293625.3(22)申请日 2020.11.18(71)申请人 沈阳三九药业有限公司地址 110000 辽宁省沈阳市新民经济开发区东营北一路7号申请人 深圳华润九新药业有限公司(72)发明人 栾振宇 史清华 步显坤 于晓东 高慧颖 张维威 顾淑敏 (74)专利代理机构 沈阳亚泰专利商标代理有限公司 21107代理人 马维骏(51)Int.Cl.C07D 213/64(2006.01)C07C 45/68(2006.01)C07C 47/12(2006.01)(54)发明名称一种吡非尼酮的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。
该合成方法包括：于反应器1中加入溶剂A、苯胺、2‑甲基‑1,3‑丙二醛和缩合剂A，得到中间体1的溶液；将中间体1的溶液冷却后加入缚酸剂A、催化剂A、酰化剂A得到中间体2的溶液；将得到的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，加入缩合剂B得到吡非尼酮粗品，最后对粗品进行纯化。
本发明提供的的吡非尼酮合成方法，相比于已公开的合成技术路线，原料廉价易得，方法简单可行，反应选择性好，合成路线总收率高，产品易纯化，适合药品工业化生产应用。
权利要求书2页 说明书5页 附图1页CN 112250620 A 2021.01.22C N 112250620A1.一种吡非尼酮的合成方法，其特征在于，该合成方法包括步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，控制温度和加料时间，加完后，再缓慢加入缩合剂A，控制加料时间，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的中间体1的溶液冷却，加入缚酸剂A，控制温度，再加入催化剂A，加完继续搅拌，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度和加料时间，滴加完毕；再升温继续反应，反应完毕后降温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，加入缩合剂B，控制反应温度和反应时间，反应完毕，将反应液减压浓缩，降温析晶，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品；步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，加入溶剂C加热，再冷却析晶，过滤，用溶剂D淋洗，减压干燥，得到吡非尼酮成品。
吡非尼酮合成工艺路线
吡非尼酮合成工艺路线
嘿，朋友们！今天咱就来唠唠吡非尼酮合成工艺路线这档子事儿。
吡非尼酮，这可真是个神奇的玩意儿，它在医学领域那可是有着重要地位的哟！那要怎么合成它呢？这就好比是要搭一座特别的“化学城堡”。
咱先从起始原料说起吧，就好像盖房子得先有砖头一样。
然后通过一系列的反应步骤，就像工匠精心雕琢每一块砖头，让它们完美结合。
这里面的化学反应就像是一场奇妙的舞蹈，各种分子跳来跳去，最后组合成了我们想要的吡非尼酮。
比如说有个反应就像两个小伙伴手牵手一起玩耍，产生了新的东西。
还有个步骤就像是给这个新东西穿上了一件特别的“外衣”，让它变得更加独特。
在这个过程中，每一个细节都至关重要啊！温度啦、压力啦、反应时间啦，都得把握得恰到好处，不然这“城堡”可就盖不起来咯，或者盖起来也是歪歪扭扭的。
想想看，如果温度高了一点点，那不就像烤面包烤糊了一样？如果反应时间不够，那是不是就像蛋糕还没烤熟呢？所以说啊，搞这个吡非尼酮合成可真是个精细活儿，得像绣花一样小心翼翼。
而且啊，不同的合成路线就像是不同的路通往山顶，有的路好走一点，有的路崎岖一点，但最终的目标都是山顶上那美丽的风景——吡非尼酮。
咱再想想，要是没有这些合成工艺，那得少了多少能治病救人的好药啊！这就像没有了厨师，我们就吃不到美味的菜肴一样。
所以说啊，吡非尼酮合成工艺路线可真是太重要啦！它就像是一把神奇的钥匙，打开了通往健康的大门。
咱可得好好研究它，让它为我们的生活带来更多的好处。
这就是我对吡非尼酮合成工艺路线的理解，你们觉得呢？。
吡非尼酮衍生物及其合成方法和应用
专利名称：吡非尼酮衍生物及其合成方法和应用
专利类型：发明专利
发明人：施秀芳,路翔,于震强,张振中,陈海歌,朱超然,姜琳琳,庞豪豪
申请号：CN202111588533.2
申请日：20211223
公开号：CN114057630A
公开日：
20220218
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物化学技术领域，公开了一类吡非尼酮衍生物及其制备方法和应用，结构通式如下所示，其中X、n、R1、R2如在说明书中所定义。
此类吡非尼酮衍生物以2‑羟基‑5‑硝基吡啶为原料，经过C‑N偶联、硝基还原、成酰胺等反应得到目标化合物，整条路线制备方法简单、可靠，总收率在60%以上，纯化方法适合工业生产。
此外，体外对小鼠胚成纤维细胞（NIH3T3）的抗增殖活性实验初步表明，此类化合物均具有良好的抗纤维化细胞增殖能力，并且大部分化合物优于临床上的吡非尼酮，可用于抗纤维化药物的研发。
申请人：郑州大学
地址：450001 河南省郑州市高新区科学大道100号
国籍：CN
代理机构：郑州联科专利事务所(普通合伙)
代理人：时立新
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吡非尼酮的合成方法[发明专利]
![吡非尼酮的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/f58e77d8162ded630b1c59eef8c75fbfc77d942c.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010946679.9(22)申请日 2020.09.10(71)申请人 苏州富德兆丰生化科技有限公司地址 215163 江苏省苏州市高新区浒墅关兴贤路199号3号楼二层08E22(72)发明人 周丽华 (51)Int.Cl.C07D 213/64(2006.01)C07D 249/08(2006.01)B01J 31/22(2006.01)(54)发明名称吡非尼酮的合成方法(57)摘要本发明涉及一种以5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮和卤代苯(氯苯、溴苯或碘苯)为原料，在铜盐和有机配体组成的催化体系存在下，在碱存在下合成吡非尼酮(1)的工艺。
与5‑甲基吡啶‑2(1H)‑酮相比，5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮更容易获得，成本更低。
该工艺还利用了由铜(1)盐和有机配体组成的催化体系在5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮和卤代苯偶联中的高效率。
权利要求书2页 说明书10页CN 111848503 A 2020.10.30C N 111848503A1.一种制备式(1)吡非尼酮的方法，其特征在于，其步骤包括：(a)在碱、铜催化剂和配体存在下，5-甲基-3，4-二氢-2-吡啶酮(4)和卤代苯(5)偶联形成5-甲基-1-苯基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(6)，所述卤代苯选自氯苯、溴苯和碘苯，(b)5-甲基-1-苯基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(6)在铜催化剂和氧化剂存在下氧化为吡非尼酮(1)，2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述碱是选自TEA、DBU、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4以及Na2HPO4。
3.如权利要求1所述的方法，所述步骤(a)和(b)的铜催化剂相同或不同，选自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2和CuSO4。
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结题时间：暂未结题
项目附件：无附件上传
本研究参考相关文献，用2-氨基-5-甲基-吡啶经重氮化、水解得到5-甲基-2(1H)-吡啶酮，再与卤代苯在CuCl催化下进行N-芳基化反应得到吡非尼酮。
吡非尼酮的合成主要分两个步骤，第一步为重氮化反应，第二步为CuCl催化的Ullmann偶联反应。
其中氯化亚铜是有机合成工业中应用较广的催化剂,在其催化作用下能够生产多种有机化工产品，在冶金工业、蚀刻工艺、电镀工业及医药化工和农药工程(杀菌剂)、电池工业、橡胶工业等众多行业中，氯化亚铜的应用亦较深入且实际。
项目人数：5
学科一级门：化学
学科二级类：有机化学
项目时段：一年半
指导教师是否确认：指导教师已联系确认
项目简介：
Ullmann反应是将不活泼的卤代物应用于偶联反应，该反应是形成芳基醚、芳基胺、芳基硫醚以及二芳基化物的很重要的方法。早期的Ullmann反应中需要苛刻的反应条件（高温，强碱，当量的铜或者铜盐，较长的反应时间），而且产率不高，导致了这个反应较难推广应用。
成果形式及内容、效益：在SCI期刊发表文章1篇，申请中国发明专利1项。
学生在知识、技能方面的收获：
1)掌握物质变化的技能，掌握有机化合物的制备，分离和表征方法。加深对现代有机合成和金属有机化学的理解掌握，培养用实验方法获取新知识的能力。
2)掌握有机合成化学实验的技能，培养独立工作的能力和独立思考的能力‘培养细致观察和记录实验现象以及归纳综合正确处理数据，用文字表达实验结果的能力。
进度安排：
1) 2013年4月-2013年6月文献查阅和课题设计
2）2013年7月-2014年4月合成系列底物，探索铜催化选择性Ullmann偶联反应；
3）2014年5月-2014年7月,探索铜催化Ullmann偶联反应机理的实验；
4）2014年8月-2014年9月撰写论文和研究报告，结题和答辩，项目鉴定
2）有前期探索性研究
本项目以国家自然科学基金青年科学基金(No.20902046)、江苏省自然科学基金(No.BK2009384)、大连理工大学精细化工国家重点实验室开放基金(No. KF0911)、教育部留学回国人员科研启动金、南京理工大学自主科研重大研究计划所取得的成果为基础，前期探索性研究工作证明技术路线是可行的。本项目围绕过渡金属催化开展系统的研究工作，有望取得突破。
3)培养实事求是的科学态度，准确细致整洁等良好的科学习惯以及科学的思维方法‘培养敬业一丝不苟和团结协作的工作精神，养成良好的实验室工作习惯。
经费预算：600元
上级拨款：600元
学校资助：0元
导师资助：0元
学校批准额度：600元
耗材：100元,备注：;小型设备：100元,备注：;资料文印：100元,备注：;市交：100元,备注：;差旅：100元,备注：;其他：100元,备注：
本课题的重点是通过对卤代芳烃进行结构修饰，利用不同的卤代芳烃分别与5-甲基-2（1H）Байду номын сангаас吡啶酮进行Ullmann偶联反应，测试反应活性，和最佳反应条件,并得到不同的产物。
申请理由：
1）有良好的研究基础
项目组成员胡拓同学获得过一次学校二等奖学金，朱申鹏同学获得过一次二等奖学金，陈伟坤同学获得两次学校三等奖学金。三位同学对有机合成化学有很强的兴趣，寒假就开始到实验室开展研究，并且已取得很好的前期研究成果。项目指导教师既有具备较强的有机合成化学和金属有机化学方面的研究背景，也有较丰富的绿色有机合成方面的知识。
因此本课题的实施将为过渡金属催化在有机合成中的应用开辟新的领域，推动这类绿色化学导向有机合成反应的发展。
项目执行环节：1）文献查阅a. 20世纪90年代以来，绿色有机化学正成为合成化学研究中具有战略意义的前沿领域，为人类社会的可持续发展，如合理应用资源、解决环境污染等方面起着重要的作用。Ullmann偶联是一类重要的有机合成反应，在医药、农药、材料以及精细化工品合成等领域及工业化生产中有着广泛的应用。b.铜是一种成本低廉、方便实用、低毒环保的金属，发展铜催化反应在过渡金属催化反应中占有重要地位，是有机合成领域的研究热点，并在实际应用中展示了巨大前景。因此，探索铜催化新型反应是过渡金属催化领域中的一个新动向，而且也对化学工业绿色化也具有重要意义。2）课题设计：有机含氮化合物广泛存在于自然界,如氨基酸、多肽和蛋白质等;许多医药、农药、染料和功能材料等也都是有机含氮化合物。因而，碳-氮键形成反应也始终是有机合成化学领域特别关注的课题。3）实验研究a.反应底物制备除了商品化的底物外，底物将通过一步或多步化学合成的方法制备。已知化合物经1HNMR, 13H NMR鉴定结构及纯度，未经报道化合物经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS、HPLC及元素分析等全面表征，并鉴定纯度。反应溶剂的处理除了商业上获得的分析纯试剂外，所有新蒸使用的无水溶剂均严格按照标准方法进行除水、除氧处理。b.反应的进行所有的反应操作均采用Schlenk技术，在高纯氮气稍为正压下的条件下进行。首先使用目前的最优化的催化体系来检验每一系列底物的模型化合物。反应利用TLC来跟踪，以确定反应的进行程度。反应结束后，通过硅胶色谱柱分离得到产物，利用IR、NMR、MS、元素分析等分析仪器确定其结构。c.反应条件的优化通过改变铜盐、配体、碱、溶剂、温度等条件来获得每一系列模型底物最佳的反应状态，即反应的转化率和选择性最高，并且反应条件尽可能的温和。反应通过HPLC分析。d.底物空间的扩展在每一系列最佳条件下，将每一系列模型底物的范围展开。当反应结束时，通过分离提纯，得到目标产物，计算出独立收率。4)撰写论文或研究报告5)结题和答辩6)项目鉴定7)成果推广和论文发表
项目申报人：李峰(指导教师)
项目组人员：1103860621(黄洛玮);1103860441(朱申鹏);1103860415(陈伟坤);1103860233(汤鹤阳)(主持人);1103860224(胡拓)
项目指导教师：李峰
项目名称：原料药吡非尼酮的合成研究
资助类别：校级普通项目
项目性质：工程设计
项目来源：部、省级以上科研课题