2013年华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林临床应用中国专家共识(基层版)
．指南与规范．
华法林临床应用中国专家共识（基层版）
中华心血管病杂志编辑委员会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会
血栓栓塞性疾病的抗凝治疗是临床的重要问题。华法 林是需长期抗凝治疗，包括静脉血栓栓塞性疾病（ＶＴＥ）的一 级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人 ｔ瓣膜置换术和心腔内血栓形成等患者的最常用口服药物。 大量临床研究证实华法林在上述疾病疗效良好： 但华法林在中国的使崩率非常低，房颤患者服用华法林 治疗的不超过１０％。华法林在临床中治疗率低的原因较复 杂，既与华法林自身的药理学特点有关，也与医疗模式相关。 临床医生往往高估华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用 的重要性认识不足：基层医生对于如何应用华法林存在很 多顾虑和误区，例如，如何选择适应证，减少ｍ血不良反应， 剂量的选择与调整，国际标准化比值（ＩＮＲ）异常升高的处 理，如何处理与抗血小板药物联合使用以及围手术期的处理 等实际问题。为此，由中华医学会心血管病学分会与中囝 老年学学会心脑血管病专业委员会联合发布了《华法林抗 凝治疗的中国专家共识》…（简称《共识》），对规范华法林的 临床使用发挥了很好的指导作用。为了让更多的基层医生 受益于该《共识》，我们又组织撰写了更适合基层医生的《共 识》基层版。
肝功能异常［慢性肝疾病（例如肝硬化）或显著肝功能 紊乱的生化证据，例如胆红素＞正常值上限的２倍， 伴有天冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）或丙氨酸氨基转 移酶（ＡＬＴ）或碱性磷酸酶（ＡＬＰ）＞正常值上限的 ３倍等］ 卒中 出血［既往出血史和（或）易出血体质，例如出血倾向、 贫血等］ 不稳定的ＩＮＲ［不稳定的或高国际标准化比值（ＩＮＲ）或 治疗区间仅维持较短时闯＜例如＜６０％）］
华法林抗凝治疗的中国专家共识(全文)
华法林抗凝治疗的中国专家共识（全文）血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。
华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。
香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。
华法林专家共识
华法林治疗如同走钢丝，必须小心保持平衡
在钢丝上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上还会遇到许多干 扰，需要随时调整才能建立新的平衡
幸亏有了监测的护航，才使华法林能够在钢丝上 尽情舞蹈，成为长盛不衰的抗凝药物。
凝血过程
抗凝治疗药物
口服
华法林
TF/VIIa
X
IX
VIIIa IXa Va
Xa
INR异常和/或出血时的处理
INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危 险采取不同的方法（表1）。服用华法林出现轻微出血而 INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因 并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先 应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要 静脉注射维生素K1 5~10mg。
抗凝强度
华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时 出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度 INR<2.0的抗凝治疗。在VTE和心房颤动患者进行 的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对 照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR<2.0 时房颤并发卒中的危险明显增加。
INR最佳范围
抗凝
13
华法林在肝脏微粒体内抑制 维生素K环氧化物还原酶
华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血 栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的 基础上形成新的血栓，抑制血栓的脱落和栓塞的 发生，有利于机体纤溶系统清除已形成的血栓。
华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法 林后血栓减小或消失是华法林在抑制新的血栓形 成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）的作用 的结果。
静脉
抗凝血酶 普通肝素/低分子肝素 II
IIa
纤维蛋白原
直接凝血酶抑制剂
最新：口服抗凝药居家管理专家共识(全文)
最新：口服抗凝药居家管理专家共识（全文）口服抗凝药广泛用于需行血栓栓塞性疾病防治患者的居家期间治疗，但抗凝药的不合理应用可能会导致血栓和出血等不良反应。
目前国内外尚无相关指南或共识对口服抗凝药居家期间的管理提供推荐性建议。
因此，中国药学会医院药学专业委员会组织国内临床药学、心血管外科、心血管内科、血管外科、呼吸科、检验科等相关领域专家梳理相关问题，发布口服抗凝药居家管理专家共识。
本共识主要内容包括口服抗凝药的药学监护要点，开展居家管理的流程和注意事项，以及居家管理时特殊情况的处理等，旨在提高口服抗凝药居家期间使用的安全性和有效性，减少不良事件发生。
口服抗凝药的药学特点一、药学特点口服抗凝药分为直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC）和维生素K1拮抗剂（主要是华法林）两大类。
DOAC通过直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）或凝血因子Ⅹa抑制血栓形成。
由于作用机制单一，受食物、药物等影响较小，无需常规监测凝血功能等优势，DOAC已成为非瓣膜性房颤、DVT、肺栓塞等疾病预防和治疗的一线用药。
华法林主要通过抑制维生素K1依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化发挥强效抗凝作用。
华法林对已合成的凝血因子无直接作用，必须待上述凝血因子相对耗竭后才能在体内发挥抗凝作用。
因此，华法林抗凝起效较慢，通常在连续服药3~7 d后达稳定抗凝效果，若急性期使用需与肝素类药物桥接。
华法林的药效学及药动力学个体间差异大，抗凝疗效受遗传、合并用药、饮食等多因素影响。
华法林治疗窗窄，临床通过定期监测凝血酶原时间/国际标准化比值（prothrombin time/international standardized ratio，PT/INR）评估华法林抗凝强度，并通过调整剂量使患者INR维持在目标范围内以保证药物使用的有效性及安全性。
相较于DOAC，华法林使用更加繁琐，目前已逐步被取代，但仍是房颤合并中重度二尖瓣狭窄、人工心脏机械瓣膜置换术后等患者血栓预防的一线推荐用药。
2013华法林抗凝治疗中国专家共识
2013华法林抗凝治疗中国专家共识华法林抗凝治疗中国专家共识由中华医学会心血管病学分会.中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在xx年52卷第1期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防.心房颤动血栓栓塞的预防.瓣膜病.人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄.剂量变异性大.与其他药物及食物相互作用.需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证.平衡获益和风险.剂量的选择与调整.INR异常升高的处理.如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1.华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ.Ⅶ.Ⅸ.Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
华法林抗凝治疗的中国专家共识
服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。
和VKORC1。美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30-60％的华法林个体差异，[9]还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。
3.4.2 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月
3.3 剂量调整
3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。
3.3.2 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。
3.3.3 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
3.3.4 INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。
注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58％，未抗凝治疗的患者为0.32％。
凝血与华法林的实用
3.非瓣膜病房颤 合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞 事件的有效措施，但与此同时亦将增加出 血性并发症的风险 若无禁忌证，所有CHADS2，评分≥2分的房 颤患者均应进行长期口服华法林。 若非瓣膜病房颤患者CHADS，评分为1分， 目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。
CHA2DS评分
体液抗凝系统（起主要作用）
丝氨酸蛋白酶抑制物 蛋白C系统
TFPI 组织因子途径抑制物
肝素
1、丝氨酸蛋白酶抑制物类
以抗凝血酶Ⅲ为代表：
由肝脏、血管内皮细胞合成, 可灭活Ⅱa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa，Ⅻa及凝血酶等 凝 抗凝血酶Ⅲ与肝素或肝素样物质结合，灭活速 度可增加2000倍，(肝素的赖氨酸与抗凝血酶 Ⅲ结合，使其精氨酸更易与上述酶的丝氨酸结 合)
4监测频率：治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和 医疗条件 住院患者口服华法林2-3 d后开始每日或隔日检测 INR．直到INR达到治疗目标并维持至少2d。此后，根 据INR结果的稳定性数天至1周监测1敞，根据情况可延 长，出院后可每4周监测1次 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监剽1孜，当INR稳 定后，可以每4周监测 1次。如果需调整剂量，应重复 前面所述的监测频率直到INR再次稳定 由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并 用药较多，应加强监测 服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次lNR
服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关， 还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是 否监测凝血有关 患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、 年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗 酒、合并用药尤其是抗血小扳药物 出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往 也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更 大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应 进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视 为抗凝治疗禁忌证
华法林的临床应用
第6天通过影像学评 估出血转变
第12天通过影像学 评估出血转变
开始 抗凝
急性事件1天后
急性事件3天后
急性事件6天后
急性事件12天后
卒中或短暂性脑缺血发作的心房颤动患者启动或继续抗凝治疗。这一方法基于专家共识而不是前瞻 性数据。
European Heart Journal 2016 - doi:10.1093/eurheartj/ehs295
华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.
华法林的临床应用:VTE
• 如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。 • 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。 • 首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。 • 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该
支持恢复口服抗凝治疗
口服VKA或药物过量时 创伤或出血原因可纠正 年轻的患者、血压容易控制 基底节出血、无或轻微白质损伤 外科去除硬膜下血肿 蛛网膜下出血：动脉瘤被夹闭或经弹簧 圈栓塞 缺血性卒中高危患者
无卒中 保护作用
左心耳封堵 （IIb C）
治疗选择由多学科团队告知患者或直系亲属
初始或恢复口服抗凝治疗 选择低出血风险的药物 4-8周以后（IIb B）
华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.
华法林的临床应用:外科围手术期的处理
• 若非急诊手术，多数患者一般术前5 d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采 取以下几种方法：
• 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围 (INR<1.5)。
华法林治疗指南(中国共识)
影响药效的因素——药物的相互影响（一）
► 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西
林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出 血。 ► 巴比妥、利福平、卡马西平可增强肝脏对华 法林的清除而抑制其抗凝作用。长期饮酒可 增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几 乎对患者的PT不产生影响。
影响药效的因素
——饮食
通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上， 即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并 调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时， 停用普通肝素或低分子肝素。
剂量与监测
► 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使
INR波动。 ► 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调 整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻 找原因。 ► 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂 量，比调整每日剂量更为精确。 ► INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20 ％，调整剂量后注意加强监测。 ► 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范 围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数 天或1-2周。
► 当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗
来预防栓塞时，长期治疗非常困难。可以考虑（1） 找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝 强度。
三、口服抗凝治疗的临床应用
１、静脉血栓栓塞-预防
► 深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般
采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗 凝药物，有些需要长期预防性治疗时（骨科 关节置换术后）可以考虑用华法林与肝素或 低分子肝素重叠后长期替代。
► VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗
凝3个月。 ► 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治 疗3个月。复发的VTE，出血危险高的患者，抗凝治 疗3个月；出血危险不高，长期抗凝。 ► 首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长 期抗凝。 ► VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长 期抗凝。 ► 有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该 延长。 ► 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华 法林终生治疗。
中国抗凝治疗
用药方法（房颤专家共识）
• 应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并 据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0 之间 • 一些学者认为老年患者应用华法林治疗时 宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5） • 研究提示，接受华法林治疗的房颤患者， INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍。
INR增高或发生出血性并发症的处理
用药方法（华法林抗凝治疗专家共识）
华法林应用
用药方法（房颤的专家共识）
• 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为 5mg/d-10mg/]，但由于种族和体重差异， 我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量 可能低于欧美国家患者，因此在应用华法 林治疗时应从较低剂量（如1.5mg/d3.0mg/d）开始。初始剂量治疗INR不达标 时，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐渐递 增并连续检测INR，直至其达到目标值。
2013抗血小板治疗中国专家共识解读
2013抗血小板治疗中国专家共识解读一、背景中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来国内外抗血小板治疗相关临床试验结果和最新的指南组织专家撰写本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。
二、抗血小板药物种类及药理作用常用抗血小板药物有以下几种：1. 血栓素A2（TXA2）抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的血栓素抑制剂，是目前抗血小板治疗的基本药物。
2. 二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关。
3. 血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拈抗剂：血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用。
4. 其他抗血小板药物：蛋白酶激活受体-1（Prolease-Activated Receptors，PAR）拮抗剂。
三、冠心病的抗血小板治疗（一）慢性稳定性心绞痛临床推荐：（1）如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75～150 mg/d。
（2）不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗。
（二）急性冠状动脉综合征（ACS）1. UA/NSTEMI临床推荐：（1）所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75～100 mg/d长期维持。
在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
（2）使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷量300 mg（保守治疗患者）或600 mg（PCI患者），然后75 mg/d，至少12个月。
（3）需用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情况有：①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。
（4）计划行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，至少停用氯吡格雷5 d，除非紧急手术。
2. STEMI临床推荐：（1）立即嚼服阿司匹林300 mg，长期维持剂量75～100 mg/d。
禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
华法林用药警戒
关于华法林的用药警戒华法林作为最古老的口服抗凝药物是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，但是由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为了正确、合理地使用华法林，保证患者用药安全，我们根据《中华人民共和国药典》（2010版），药品说明书，2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》等资料撰写了关于华法林的用药警戒，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病和出血风险的致死率和致残率。
一、适应症预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞），预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。
二、药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。
羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。
此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。
华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。
香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。
三、华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。
华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。
华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
1.遗传因素：达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。
华法林抗凝治疗的中国专家共识
三、华法林的剂量和监测
3．剂量调整
4．监测频率
如果INR连续测得结果 位于目标范围之外再 开始调整剂量 华法林剂量调整幅度 较小时，可以采用计 算每周剂量 INR如超过目标范围， 可升高或降低原剂量 的5％一20％
住院患者口服华法林 2～3 d后开始每日或隔 日监测INR，直到INR达 到治疗目标并维持至少 2d 门诊患者剂量稳定前应 数天至每周监测1次， 当INR稳定后，可以每4 周监测1次
INR>4．5～<10．0(无出血并发症)
停用华法林，肌内注射维生素K1(1．0～2．5 mg)，6～12 h后复查 INR。INR<3后重新以小剂量华法林开始治疗
INR≥10．0(无出血并发症)
停用华法林，肌内注射维生素K1(5 mg)，6～12 h后复查INR。INR<3 后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑 输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血脚子Ⅶa 停用华法林，肌内注射维生素K1(5 mg)，输注新鲜冰冻血浆、凝血酶 原浓缩物或重组凝血因子VIIa，随时监测INR。病情稳定后需要重新 评估应用华法林治疗的必要性
七 ︑ 华 法 林 的 未 来
美国数据显示， 华法林位列因 治疗导致急诊 住院的10大药 物之首。
参考文献：
L] Hirsh J，Fuster V，Ansell J，et a1． American Heart Association／American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy．J Am Coll Cardiol，2003，4l：1633-1652.
二、华法林的药物动力学及药代学
华法林抗凝治疗的中国专家共识
• 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高， 应该长期抗凝。
• VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。
华法林的临床应用:VTE
• 有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该
延长，例如原发的近端静脉血栓形成、恶性肿瘤合 并血栓或具有易栓倾向的患者(如因子V Leiden基因 型为纯合子)、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3及蛋白 C或蛋白S缺乏。 • 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)患者，应华
• 有专家经验，用药前常规测定INR，第3天也必须测 定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d ；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7 天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化 不大，可以增加1mg/d。
INR异常和(或)出血时的处理
VitmingK1
老
1
糖尿病（D）
卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）
1
2
1
2
血管疾病（V）
年龄65-74岁（A） 性别（女性）（Sc） 最高积分 6
1
新
≥2分口服抗凝药治疗
1 1 9
华法林的临床应用:心腔内血栓形成
前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数<40％， 心尖前壁运动异常)的患者：
• 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75 ～ 100 mg／d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。 • 置入裸金属支架：推荐三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯 吡格雷75 mg／d)1个月。第2 ～ 3个月，应用华法林加一种抗 血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治 疗12个月。 • 置入药物洗脱支架(DES)：建议三联治疗(华法林、低剂量阿司 匹林、氯吡格雷75 mg／d)3～6个月，此后停用华法林，继续 应用双联抗血小板治疗至12个月。
华法林专家共识解读
谢谢
• 1.1 口服抗凝治疗使INR维持在2.0-3.0，可有效 预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。 • 1.2 通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个 月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险 因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有 长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估 血栓和出血危险。
华法林的临床应用-非瓣膜病心房颤动
• 3.1 CHA2DS2-VASc系统
华法林的临床应用-心腔内血栓形成
• 4.1 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹 林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至 12个月。 • 4.2 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿 司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。此后，应用华法林加 一种抗血小板治疗，12个月后换为华法林单药。 • 4.3 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林 ，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后 ，应用华法林加一种抗血小板治疗，12个月后换为华法林 单药。
华法林的临床应用-心脏瓣膜病
• 2.1 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经 发现左心房血栓的患者； • 2.2 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。 • 2.3 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林 3个月。 • 2.5 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血 栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0－3.0， 而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5－3.5，植入两个瓣膜的患者， 建议INR目标为2.5－3.5。
华法林的临床应用
天津市第三中心医院 内分泌科 李强
• 1.华法林的作用机制
华法林抗凝治疗我国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1. 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
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华法林抗凝治疗中国专家共识由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第 1 期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE ）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64 ％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10 ％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1.华法林的药理作用机制凝血因子n、％、/、x需经过丫-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3 －环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素 C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。
华法林的抗凝作用能被维生素K1 拮抗。
香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。
图 1. 华法林的作用机制及代谢酶。
华法林S 异构体抑制维生素K 氧化还原酶（VKOR ），华法林S 异构体主要通过CYP2C9 代谢。
血因子n Vi KX严9H H H __________H-(>C基一1CWj11氨基仗二JR1-瘦比81洪COOH co.HOOC COOHH化的维生素K维性累只的氧化还原酣R华袪林讎林华法林的作用机制2 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。
华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。
华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
2.1遗传因素达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1 ）华法林相关的药物基因多态性。
国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9和CYP2C9 CYP1-UCYP3A4&华法林VK0RC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。
2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20 倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。
（ 3 ）凝血因子的基因突变。
2.2 环境因素药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。
因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。
S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。
保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。
而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。
胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。
增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。
长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT 不产生影响。
与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。
［6 ］饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。
服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2 选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。
避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。
最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。
3 .华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。
凝血酶原时间（prothrombin time, PT ）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。
在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。
随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。
华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR 是不同实验室测定的PT 经过ISI 校正后计算得到的。
因此，不同实验室测定的INR 可以比较。
3.1 抗凝强度华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0 ，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。
不建议低强度INR<2.0 的抗凝治疗。
在VTE 和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。
大规模的病例对照研究提示INR<2.0 时房颤并发卒中的危险明显增加。
本文中除特殊说明，华法林的强度均为INR 目标范围2.0-3.0 。
3.2 初始剂量随华法林剂量不同大约口服2〜7天后出现抗凝作用。
美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版（ACCP9 ）建议［7］，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg ，两天后根据INR 调整剂量，主要来源于VTE 的治疗研究。
与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。
中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg 。
[8]3.2.1 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。
治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
322建议中国人的初始剂量为1〜3mg （国内华法林主要的剂型为 2.5mg和3mg ）,可在2〜4周达到目标范围。
3.2.3 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
3.2.4 如果需要快速抗凝，例如VTE 急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用 5 天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR 达到目标范围并持续 2 天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1 。
美国FDA 也于2008 年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。
基因多态性只能解释30-60 ％的华法林个体差异，[9]还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。
目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。
如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。
3.3 剂量调整3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR 波动。
3.3.2 如果INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。
3.3.3 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
3.3.4 INR 如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。
3.3.5 如INR 一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR 目标范围上下0.5 ，可不必调整剂量，酌情复查INR ，可数天或1-2 周。
3.4 监测频率治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。
3.4.1住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。
此后，根据INR 结果的稳定性数天支 1 周监测 1 次，根据情况可延长，出院后可每 4 周监测 1 次。
3.4.2 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR 稳定后，可以每4 周监测一次。
如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。
长期服用华法林患者INR 的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。
服用华法林INR 稳定的患者最长可以 3 个月监测一次INR 。
［10］3.5 INR 异常和/或出血时的处理INR 升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表 1 ）。
服用华法林出现轻微出血而INR 在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。
患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K15~10mg 。
当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。
可以考虑以下两种方法：（ 1 ）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。
如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。
3.6 不良反应3.6.1 出血抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。
华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。
例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2-3 时严重出血的发生率为每年 1.40 ％至 3.40 ％，颅内出血的发生率为0.4 ％-0.8 ％。
［11］出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。
ATRIA 注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58 ％，未抗凝治疗的患者为0.32 ％。