【CN109851659A】一种赖诺普利的制备方法【专利】
一种赖诺普利口服溶液及其制备方法[发明专利]
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专利名称：一种赖诺普利口服溶液及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：李之韬,王宇杰
申请号：CN201710379924.0
申请日：20170525
公开号：CN108939045A
公开日：
20181207
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种赖诺普利口服溶液及其制备方法，该制剂主要用于治疗原发性高血压。
其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效，有利于提高药物的生物利用度，且能提高患者用药的依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，该口服溶液所述制备方法操作简单，无需特殊设备。
申请人：北京万全德众医药生物技术有限公司
地址：102206 北京市昌平区生命科学园博达大厦南楼
国籍：CN
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一种赖诺普利缓释片的制备[发明专利]
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专利名称：一种赖诺普利缓释片的制备
专利类型：发明专利
发明人：王旭照,樊流昌,张金云,贾俊波,王雅菲申请号：CN201510463841.0
申请日：20150731
公开号：CN105055358A
公开日：
20151118
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物制剂技术领域，公开一种赖诺普利缓释片的制备，公开的一种赖诺普利缓释片的制备，赖诺普利缓释片的原料及重量百分比为：赖诺普利1%～4%、骨架材料54%～66%、预胶化淀粉18%～24%、微晶纤维素14.2%～17.6%、硬脂酸镁0.4%～0.8%；骨架材料为卡波姆；赖诺普利缓释片的制备，按照上述重量百分比将赖诺普利粉碎并过100目筛后加入三维运动混合机中，卡波姆、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁粉碎并过80目筛后加入三维运动混合机；在三维运动混合机混合30分钟后直接压片，即得本发明赖诺普利缓释片。
本发明达到了不用包衣，直接压片达到缓释的效果；具有工艺简单，药物释放速度均匀的特点。
申请人：洛阳君山制药有限公司
地址：471500 河南省洛阳市栾川县君山东路
国籍：CN
代理机构：洛阳市凯旋专利事务所
代理人：陆君
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一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂及其制备方法[发明专利]
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专利名称：一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：朱正标,陶元明,张汉华,李苗苗,范小雪
申请号：CN201710440766.5
申请日：20170613
公开号：CN107029208A
公开日：
20170811
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及治疗心血管疾病的复方制剂，尤其涉及一种治疗心血管疾病的赖诺普利复方制剂，包括以下重量份的药物：赖诺普利2～6份、氢氯噻嗪0.8～2.8份、苯磺酸左旋氨氯地平1.6～3.6份，本发明根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到82％，减少与某一剂量增大相关的不良反应。
本发明复合制剂具有见效快，血压达标率高，副作用小，成本低的特点。
申请人：江苏黄河药业股份有限公司
地址：224400 江苏省盐城市阜宁经济开发区黄河路8号
国籍：CN
代理机构：常州佰业腾飞专利代理事务所(普通合伙)
代理人：李帅
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一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法[发明专利]
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专利名称：一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：吴悦昀,石雷,陈丹丹,潘佩瑶
申请号：CN201210585996.8
申请日：20121228
公开号：CN103006612A
公开日：
20130403
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
解决现有的不能实现延迟释放和平缓释放的问题，提供一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法，片剂由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述的含有赖诺普利的片芯包含以下成份的重量百分比：赖诺普利：5.0%～20%；骨架材料：25%～55%；填充剂：25%～50%；润滑剂：1.0%～3.0%；包衣层包含以下成份的重量百分比：水不溶性包衣材料：60%～90%；致孔剂：10%～40%。
该方法包括含赖诺普利的片芯的制备、包衣液的配制和将包衣液包覆在片芯外形成包衣层制成片剂。
具有延迟释放和平释放的效果，该方法工艺简单，利于工业化。
申请人：台州职业技术学院
地址：318000 浙江省台州市经济开发区学院路788号
国籍：CN
代理机构：台州市方圆专利事务所
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4 .根据权利要求1所述制备方法，其中所述步骤(2)所述的第一溶剂选自四氢呋喃、甲
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CN 109851659 A
权 利 要 求 书
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
基四氢呋喃、二氯甲烷、1 ,4-二氧六环、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或它们的任意 混合物。
[0003]
[0004] CN 95111698报道的赖诺普利合成工艺是使用DCC及丁二酰亚胺(NHS)为活化剂， 使赖诺普利氢化物的 羧基形成活化酯 ，接着再与四甲 基氢氧化铵L-脯氨酸复合盐缩合 ，得 到的缩合物再加入NaOH溶液脱三氟乙酰基及乙酯基保护基即可得到赖诺普利粗品，其条件 反应温和 ，操作简单 ，并且产物及中间体手性中心不易发生偏转 ，产生杂质少且相对去除 ， 工艺路线表示如下：
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CN 109851659 A [0007]
说 明 书
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发明内容 [0008] 本发明的目的是提供一种制备高纯度赖诺普利的方法，特别是制备得到的赖诺普 利中N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利杂质含量等于或低于0 .02％。 [0009] 本发明提供的制备高纯度赖诺普利的方法包括如下步骤： [0010] (1)L-脯氨酸与铵基碱盐作用生成L-脯氨酸复合铵盐； [0011] 所述铵基碱盐通式为：
(3)把步骤(2)得到的反应混合物中的第一溶剂蒸干，再加入酸溶液调节pH值至3 .0～ 6 .0；
(4) 在步骤 (3) 的 反应液中 加入第二溶剂提取 ，分出 第二溶剂层物料 ，接着加入碱溶液 把反应体系pH值调节至11 .0～14 .0，保温反应，反应结束后分出水层；
(5)将步骤(4)得到的水层再用酸调节pH至7 .5～9 .0，用纳滤方法或离子交换树脂吸附 和洗脱得到赖诺普利洗脱溶液；
过将pH调节至适当范围 ，有效分离赖诺普利产物 和杂质，从而将所制备得到的赖诺普利中的杂质 N6-( 3-羧基丙酰基 )赖诺普利杂质含量等于或低 于0 .02％。
权利要求书2页 说明书9页
CN 109851659 A
CN 109851659 A
权 利 要 求 书
1 .一种如下结构所述的赖诺普利的制备方法，制备步骤如下：
[0005]
[0006] 本申请人在前期的研究中(CN108948136A)发现，赖诺普利DCC合成法工艺中正常 工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次成品中其含量甚至可达0 .20％左 右，并且在粗品及成品结晶工序杂质去除效果很差，导致该杂质在最终得到的赖诺普利成 品中其含量将超过0 .10％杂质限度。经过研究，确定了该杂质为N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普 利，结构式如下：
(6)把步骤(5)的赖诺普利洗脱溶液用酸调节pH值至5 .5～7 .0，减压蒸馏除去部分水， 加入结晶溶剂搅拌析晶 ，冷却、过滤得到赖诺普利。
2 .根据权利要求1所述制备方法，其中弱酸根离子选自碳酸根离子、碳酸氢根离子、磷 酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、亚硫酸根离子、亚硫酸氢根离子或硼酸根离子。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910040091 .4
(22)申请日 2019 .01 .16
(71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省台州市临海汛桥开发 区 申请人 浙江华海立诚药业有限公司
(72)发明人 林金生 郑扬 王安宇 王吉超 胡佳兴 方玉玲 朱文泉 陈文斌 李敏
5 .根据权利要求1所述制备方法，其中将步骤(3)中所述的pH调节至4 .0～5 .0。 6 .根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(4)中所述的第二溶剂选自二氯甲烷或乙 酸乙酯。 7 .根据权利要求1所述制备方法，其中步骤(4)中所述pH值调节至12 .0～13 .0。 8 .根据权利要求1所述制备方法，其中步骤(6)中所述pH值调节至6 .0～6 .5。 9 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中所用结晶溶剂为水或水 和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF或甲基 叔丁基醚。 10 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中所用结晶溶剂为95％乙 醇。
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(1)L-脯氨酸与铵基碱盐作用生成L-脯氨酸复合铵盐； 所述铵基碱盐通式为：
其中 ，R1、R2、R3、R4任选为氢原子、C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基、苯甲基或带取代 基的苯甲基基团 ；
B选自氢氧根离子和弱酸根离子； (2) 赖诺普 利氢化物 (II) 在二环己 基碳二亚胺 、N-羟基琥 珀酰亚胺的 存在下 ，与步骤 (1) 制备的L-脯氨酸复合铵盐在第一溶剂下进行缩合反应生成赖诺普利缩合物(III) ；
[0012]
[0013] 其中，R1、R2、R3、R4任选为氢原子、C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基、苯甲基或带 取代基的苯甲基基团 ； [0014] B选自氢氧根离子和弱酸根离子；弱酸根离子进一步优选为碳酸根离子、碳酸氢根 离子、磷酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、亚硫酸根离子、亚硫酸氢根离子、硼酸 根离子； [0015] (2)赖诺普利氢化物(II)在二环己基碳二亚胺(简称DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(简 称NHS)的 存在下 ，与步骤 (1) 制备的L-脯氨酸复合铵盐在第一溶剂下进行缩合反应生成赖 诺普利缩合物(III) ；
(51)Int .Cl . C07K 5/068(2006 .01) C07K 1/30(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109851659 A (43)申请公布日 2019.06.07
( 54 )发明 名称 一种赖诺普利的制备方法
( 57 )摘要 本发明提供了一种赖诺普利的制备方法，通
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CN 109851659 A
说 明 书
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一种赖诺普利的制备方法
技术领域 [0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种赖诺普利的制备方法。
背景技术 [0002] 赖诺普 利 (Lisino pril) ,是由 默克公 司研 制的 第三代血管紧张素酶 抑 制剂 (ACEI) ，其化学名为N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸物，其结构式如 下：