第二十一章抗肿瘤药

第十三章抗肿瘤药13.1 学习要求掌握抗肿瘤药的分类及其代表药物；掌握氮芥类药物的结构特点及各部分的作用；氮芥类抗肿瘤药物的作用机制；掌握干扰DNA合成的药物的作用机制；了解卡莫氟、喜树碱、紫杉醇的化学结构和临床用途；掌握代表药物环磷酰胺、氟尿嘧啶、6-巯嘌呤的化学名称、化学结构、理化性质及主要临床用途；熟悉氮甲、卡莫司汀、米托蒽醌、阿霉素、硫酸长春新碱、顺铂、卡铂、甲氨喋呤的化学结构、作用特点和临床用途。

13.2 内容简述恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡人数在所有疾病死亡人数中列第二位，仅次于心血管疾病。

肿瘤的治疗方法包括手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上仍是以抗肿瘤药物的化学治疗为主，近年来，肿瘤的生物治疗包括基因治疗也已成为治疗肿瘤的重要手段之一。

肿瘤是由于细胞或变异细胞异常增殖并形成肿块而致；临床上将人体瘤分为良性和恶性两大类。

良性肿瘤称为廇，其包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织（即不转移）；恶性肿瘤根据发生部位不同，又分为癌、肉瘤和母细胞瘤等，其不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织（即转移），因此潜在危险大。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。

自从20世纪40年代氮芥用于治疗恶性肿瘤以来，经过几十年的发展，化学治疗已经有了很大进展，已由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，并能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命，因此抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。

从中草药寻找抗肿瘤有效成分以及中西医结合的方法，是我国抗肿瘤药物研究与开发的重要途径；从海洋生物中寻找活性成分来预防和治疗肿瘤，也越来越引起人们的兴趣。

抗肿瘤药的分类（结合作用机理和化学结构进行分类）：一、直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物氮芥类：氮甲、环磷酰胺乙撑亚胺类（氮丙啶类）：替哌、塞替哌烷化剂类甲磺酸酯类（非氮芥类烷化剂）：白消安亚硝基脲类：卡莫司汀三氮烯咪唑类：达卡巴嗪肼类：盐酸丙卡巴肼金属铂络合物：顺铂、卡铂博来霉素类：博来霉素、放线菌素D、高三尖杉酯碱DNA拓扑异构酶抑制剂作用于TopoⅠ：喜树碱及其衍生物嵌入型（蒽醌类）：阿霉素/柔红霉素TopoⅡ非嵌入型（鬼臼毒糖苷衍生物）：依托泊苷/替尼泊苷二、干扰DNA和核酸合成的药物尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶嘧啶拮抗物胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗物：巯嘌呤叶酸拮抗物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤三、抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物在微观蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒在微观蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱、长春新碱作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇及其衍生物13.2.1 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物这类药物主要通过和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能，使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。

一、烷化剂类抗肿瘤药物：烷化剂也称生物烷化剂，是最早用于抗肿瘤的药物，也是抗肿瘤药物中最重要的一类药物。

这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（主要是DNA、也可以是RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。

生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增殖活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增殖较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副作用。

氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称，对淋巴组织有损伤作用，可以用于淋巴肉瘤和何杰金氏病的治疗。

氮芥类药物结构包括两部分，即烷基化部分（抗肿瘤活性的功能基）和载体部分（用以改善该类药物在体内的吸收、分不等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性以及影响药物毒性）。

根据载体不同，可将氮芥类药物分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸及多肽氮芥和杂环氮芥等。

氮芥类抗肿瘤药物的作用机理：氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，组织细胞分裂。

二、金属铂配合物：1969年首次报道了顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制活性，此后引起了人们对金属配合物抗肿瘤活性研究的重视，合成了大量的金属化合物，包括铂、铑、钌、锗、锡等元素的配合物，并证实了它们的抗肿瘤活性，尤以铂配合物活性显著。

铂配合物的作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。

三、作用于DNA拓扑异构酶的药物：DNA拓扑异构酶（topoisomerase, Topo）是细胞的一种基本酶，在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用，是抗肿瘤药物研究的新靶点。

在天然状态时，DNA分子是以超螺旋的形式存在，在复制和转录的过程中，DNA拓扑异构酶催化DNA的超螺旋状态与解旋状态拓扑异构体之间相互转化；而且DNA拓扑异构酶在催化超螺旋DNA链解旋时，使DNA分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用。

根据作用机制不同，DNA拓扑异构酶可分为拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ，催化DNA单链的断裂-再连接反应：先切开双链DNA中的一条链，使链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，而后将切口接合）和拓扑异构酶Ⅱ（Topo Ⅱ，同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态）（一）、作用于拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物临床上以DNA拓扑异构酶Ⅰ作为作用靶点的抗肿瘤药物主要有喜树碱及其衍生物。

喜树碱（camptothecin）和羟基喜树碱（hydrocamptothecin）是从珙桐科植物喜树中分离得到的生物碱，结构如下式所示，具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结肠癌和直肠癌等）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。

但是毒性较大，水溶性较差。

为了解决水溶性问题。

曾将其内酯环打开制成水溶性的羟基酸钠用于临床，但其抗肿瘤活性只有camptothecin的十分之一，而毒性大大增加，使camptothecin得应用极大受阻。

到20世纪80年代后期发现了camptothecin的新作用机理，即作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，而使DNA复制、转录等受阻，最终导致DNA的断裂，有重新引起人们的重视，设计合成了一些水溶性较大的衍生物，其中有些具有较好抗肿瘤活性，结构如下。

依立替康临床用其盐酸盐，属前体药物，在体内代谢为SN-38而起作用，主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌和恶性淋巴瘤等；拓扑替康是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗，对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也比较好。

（二）、作用于拓扑异构酶Ⅱ的抗肿瘤药物1、嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物的作用机理：通过插入到DNA相邻的碱基对之间，以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆的结合，从而DNA和TopoⅡ形成的复合物僵化，最终使DNA断裂而达到治疗肿瘤的目的。

20世纪70年代发展起来的蒽醌类药物阿霉素（多柔比星，不仅可用于治疗急慢性白血病和恶性淋巴瘤，而且可用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌和肉瘤等实体瘤）和柔红霉素（主要用于治疗急性白血病）及其衍生物即属于嵌入型抗肿瘤药物。

主要副作用为骨髓抑制和心脏毒性，因此对该类药物的研究主要致力于改造柔红霉糖的氨基和羟基来寻找心脏毒性较低的化合物。

2、非嵌入型抗肿瘤药物作用于拓扑异构酶Ⅱ的费嵌入型抗肿瘤药物主要是鬼臼毒的糖苷衍生物。

鬼臼毒（podophyllotoxin）是从喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中分离得到的生物碱，有较强的细胞毒作用，由于毒性反应比较严重故不能用于临床，经过对鬼臼毒进行结构改造，发现有较好活性的化合物依托泊苷（对小细胞肺癌、淋巴瘤和睾丸肿瘤等疗效突出）和替尼泊苷（位脑瘤首选药物）用于临床，两者均属表鬼臼毒衍生物，结构如下。

为了解决依托泊苷和替尼泊苷水溶性差的问题，曾采取加入增加水溶性的辅助物质，但是增加水溶性后的产品在使用中往往会引起低血压和高过敏性；后来在依托泊苷4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到依托泊苷磷酸酯，既解决了水溶性问题又未见上述不良反应，为一前药。

其剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。

13.2.2 干扰DNA合成的药物这类药物又称为抗代谢物抗肿瘤药（antimetabolite antitumor agents），是通过抑制DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生成和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

该类药物在肿瘤的化学治疗上约占40%左右。

由于正常细胞和肿瘤细胞之间存在生长分数的差异，所以抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞，但其选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。

抗代谢药物抗瘤谱较窄，临床上多数用于治疗白血病，一般无交叉耐药性。

一、嘧啶拮抗物：嘧啶拮抗物主要包括尿嘧啶和胞嘧啶衍生物。

1、尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。

根据生物电子等排原理，以卤原子代替尿嘧啶中的氢原子而形成的卤代尿嘧啶衍生物，以氟尿嘧啶（fluorouracil）的抗肿瘤活性最好（抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对直肠癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物）。

2、胞嘧啶衍生物在研究尿嘧啶构效关系时发现，如果将尿嘧啶4位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶衍生物，也有较好的抗肿瘤作用，如阿糖胞苷，主要用于治疗急性粒细胞白血病。

二、嘌呤拮抗物：腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。

嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，如巯嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤和喷司他丁等。

三、叶酸拮抗物：叶酸是核酸生物合成代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。

氨基蝶呤（白血宁，主要用于银屑病的治疗）和甲氨蝶呤（主要用于治疗急性白血病）已经用于临床，结构如下。

如果甲氨蝶呤大剂量静滴引起中毒时可用亚叶酸钙解救。

亚叶酸钙无抗肿瘤活性，但是可提供叶酸，因此与甲氨蝶呤合用时可降低甲氨蝶呤的毒性而不降低其抗肿瘤活性。

13.2.3 抗有丝分裂的药物药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段可抑制细胞分裂和增殖。

在有丝分裂的中期，细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂后期这两套染色体靠纺锤体中微管及其动力蛋白的相互作用向两级的中心体移动，在有丝分裂的末期到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核。

抗有丝分裂的药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。

微管（Microtube）是细胞内的丝状结构，所有真核细胞内都存在，为中空的管状蛋白，称为微管蛋白（tubulin），包括α和β两个亚基，除在有丝分裂中起作用外，还有多种功能，对维持细胞形态、固定细胞器位置、参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输等起重要作用。