HER2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠_省略_耐药机制及新一代靶向药物研究进展_李伟
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展HER2阳性乳腺癌是一种分子亚型较为常见的乳腺癌，约占乳腺癌的15-20%。
HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种细胞膜上的受体蛋白，在正常情况下调控细胞的生长和分裂，但在HER2阳性乳腺癌中，HER2基因发生突变或过度表达，导致癌细胞快速增殖和扩散。
因此，HER2成为了治疗该类型乳腺癌的一个重要靶点。
随着对HER2阳性乳腺癌分子机制的深入认识，针对HER2的靶向治疗也有了长足的进展。
以下是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的一些研究进展。
1.常规治疗联合HER2靶向治疗：HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案是常规化疗联合HER2靶向治疗药物，如三阴性癌素类药物和曲妥珠单抗。
这种组合治疗能够显著提高患者的生存率和生存时间。
2.HER2抑制剂引发的免疫反应：研究人员发现，HER2抑制剂不仅可以直接抑制HER2阳性乳腺癌的增殖，还可以激活患者的免疫系统，增强机体对癌细胞的识别和杀伤能力。
因此，联合使用HER2抑制剂和免疫治疗药物成为目前的研究热点。
3.HER2靶向治疗的新药开发：目前已经有多种新的HER2靶向治疗药物研发进入临床试验阶段。
例如，T-DM1（经过重组的曲妥珠单抗与细胞毒素连接）是一种靶向HER2阳性乳腺癌的抗体药物复合物，通过抑制HER2信号通路和直接杀伤癌细胞，已经在临床上显示出显著的疗效。
4.HER2突变治疗：除了HER2基因过度表达外，还有一部分HER2阳性乳腺癌患者存在HER2突变。
这些HER2突变能够导致抗HER2药物的抵抗性，因此研究人员正在寻找针对HER2突变的新型靶向治疗药物。
总之，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗已经取得了许多重要的研究进展。
随着对该疾病分子机制的深入了解和新药的开发，相信将来将会有更多的靶向治疗方法和药物应用于临床实践，提高患者的生存率和生活质量。
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
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Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
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人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
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ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认识
3. 曲妥珠单抗在全球的销售额持续增长，显示出其在肿瘤治疗 领域的重要地位。
感谢观看!
3. 曲妥珠单抗在癌症治疗中 的应用已经得到了广泛的认 可，是许多患者的重要治疗 选择之一。
2. 曲妥珠单抗在免疫疗法中的应用。
1. 曲妥珠单抗在免疫疗法 中主要用于治疗HER2阳性的 乳腺癌和胃癌。
2. 通过激活人体免疫系 统，曲妥珠单抗能够有效 地攻击癌细胞，提高患者 的生存率。
3. 曲妥珠单抗的使用需要 在医生的指导下进行，以确 保其安全性和有效性。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认 识
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一、曲妥珠单抗的基本概念
1. 什么是曲妥珠单抗？
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1. 曲妥珠单抗是一种针 对HER2阳性乳腺癌的靶向 治疗药物，能够特异性地 结合HER2受体，抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
2. 曲妥珠单抗是由基因工 程技术制备的一种人源化单 克隆抗体，通过与HER2受体 结合，阻断其信号传导通路 ，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和转移。
3
及时发现并处理可能出现的副作用。
2 1
2. 曲妥珠单抗的使用必须在医生的指导下进行，严格按照医 生的处方和建议使用。
1. 在使用曲妥珠单抗前，患者需要接受详细的医学评估，包 括身体状况、病情严重程度等。
四、曲妥珠单抗的研究进展
1. 曲妥珠单抗的最新研究成果是什么？
1. 曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究中，显示出了 显著的疗效和较低的副作用。
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3. 曲妥珠单抗的主要成分是 经过基因工程技术改造的人 源化单克隆抗体，用于治疗 HER2阳性乳腺癌。
乳腺癌的靶向药物耐药机制
乳腺癌的靶向药物耐药机制乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤。
随着研究的深入，靶向药物已经成为乳腺癌治疗的重要手段。
然而，乳腺癌患者使用靶向药物往往会出现耐药现象，限制了其疗效。
本文将介绍乳腺癌靶向药物耐药的机制，并探讨相关的解决方案。
1. 基因突变导致耐药靶向药物作用于特定分子或信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长和传播。
然而，基因突变是靶向治疗中最常见的耐药机制之一。
通过突变，乳腺癌细胞可能产生新的表达型，使得原本靶向药物能够结合的位点发生改变。
例如，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时，HER2基因突变可能导致曲妥珠单抗无法准确结合HER2受体，从而降低了疗效。
2. 信号通路重组引发抗药性乳腺癌细胞的生长和转移往往依赖于多个信号通路的调控。
靶向药物作用于特定信号通路，阻断了癌细胞的生长信号。
然而，乳腺癌细胞可以通过重组或激活其他信号通路来逃脱靶向药物的抑制作用。
例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌时，乳腺癌细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来维持细胞增殖的能力，从而产生耐药性。
3. 药物外排通道增强导致耐药药物外排通道是细胞逆转运药物的途径，通过增强药物外排的能力，乳腺癌细胞可以降低药物在细胞内的暴露时间，从而产生耐药性。
靶向药物的结构和药物外排通道的变化可能导致乳腺癌细胞对药物的耐受性增加。
例如，靶向HER2的药物曲妥珠单抗可能被乳腺癌细胞通过多药耐药通道外排，减少药物在细胞内的积累，降低了疗效。
4. 肿瘤异质性导致耐药乳腺癌存在肿瘤细胞的异质性现象，即不同细胞亚群表达不同的激活信号通路和表型。
这种异质性可能导致不同细胞亚群对靶向药物的敏感性不同。
当使用靶向药物治疗时，原本对药物敏感的细胞亚群可能被抑制，而耐药细胞亚群则得以生存和繁殖，最终导致耐药性的产生。
解决乳腺癌靶向药物耐药的策略：1. 多靶点联合治疗：通过同时抑制多个信号通路，预防乳腺癌细胞的耐药发生。
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
乳腺癌的靶向治疗新药研究进展及安全性评估指南及副作用管理策略
乳腺癌的靶向治疗新药研究进展及安全性评估指南及副作用管理策略乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而且其发病率在近年来呈上升趋势。
传统的化疗方式对乳腺癌的治疗效果有限，药物毒副作用大，且易导致耐药性产生。
因此，寻求更加有效且副作用较少的治疗方法成为了研究的焦点。
靶向治疗作为乳腺癌治疗的新思路，为患者提供了一种全新的治疗选择。
一、靶向治疗新药的研究进展在乳腺癌的靶向治疗中，HER2阳性乳腺癌是其中的重要类型。
HER2是一种人类胚胎成长因子受体2，其过表达与乳腺癌的发生和发展密切相关。
早期的研究表明，采用抗HER2靶向药物可以显著改善HER2阳性乳腺癌患者的生存期和生活质量。
目前，常用的HER2靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。
除此之外，还有一些新型的靶向药物正在研发和临床试验中，如T-DM1、鲁西单抗等，这些药物对于治疗HER2阳性乳腺癌具有很大的潜力。
二、靶向治疗新药的安全性评估指南为了保证靶向治疗新药的安全性和有效性，科学严谨的评估方法是至关重要的。
国际上已经建立起一套严格的安全性评估指南，以指导临床研究和药物上市后的使用。
这些指南主要包括：药物毒理学评价、有效性评估、药物代谢动力学和药物相互作用等。
三、靶向治疗新药副作用管理策略虽然靶向治疗相比传统的化疗方式具有更好的治疗效果和较少的毒副作用，但仍然存在一些潜在的副作用。
针对不同的靶向药物，需要制定相应的副作用管理策略，以确保患者的安全和治疗效果。
例如，对于HER2靶向药物，常见的副作用包括心脏毒性和皮肤反应等。
在使用这些药物时，应对患者进行心脏功能评估，并定期进行心电图监测；同时，还应告知患者合理保护皮肤，以减少皮肤反应的发生。
四、结语乳腺癌靶向治疗的出现为乳腺癌患者带来了新的希望。
随着研究的深入，越来越多的靶向药物将会被开发出来，为患者提供更加精确和个体化的治疗方案。
然而，在治疗过程中，我们也必须重视药物的安全性和副作用管理，确保患者的治疗过程更加安全和顺利。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
随着医学科学的不断发展，抗肿瘤药物的研究取得了显著的进展，为癌症患者带来了新的希望。
本文将探讨抗肿瘤药物的研究进展以及在临床应用中的情况。
一、传统抗肿瘤药物在抗肿瘤药物的发展历程中，传统药物如化疗药物曾经是主要的治疗手段。
化疗药物通过干扰细胞的生长和分裂来发挥作用，但其副作用较大，常常对正常细胞也造成损伤，导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应。
例如，烷化剂类药物如环磷酰胺，通过与 DNA 发生共价结合，破坏 DNA 的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。
抗代谢类药物如 5-氟尿嘧啶，能够干扰核酸的合成，阻止肿瘤细胞的增殖。
尽管这些传统药物在癌症治疗中发挥了重要作用，但由于其非特异性的作用机制，治疗效果有限，且副作用较为明显。
二、新型抗肿瘤药物1、分子靶向药物随着对肿瘤发生机制的深入研究，分子靶向药物应运而生。
这类药物能够特异性地作用于肿瘤细胞中的靶点，如特定的蛋白质或基因，从而更加精准地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，同时减少对正常细胞的损伤。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物吉非替尼和厄洛替尼，在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著效果。
对于 HER2 阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗等靶向药物能够显著提高治疗效果和生存率。
2、免疫检查点抑制剂免疫系统在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
肿瘤细胞可以通过逃避免疫系统的监视而不断生长。
免疫检查点抑制剂的出现，改变了肿瘤治疗的格局。
PD-1/PDL1 抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活自身免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
CTLA-4 抑制剂如伊匹木单抗，也在黑色素瘤等肿瘤的治疗中显示出良好的疗效。
3、肿瘤血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。
肿瘤血管生成抑制剂能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）等信号通路，阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤的生长。
HER2阳性非小细胞肺癌临床治疗效果及安全性研究进展
HER2阳性非小细胞肺癌临床治疗效果及安全性研究进展李倩;封珊慧;吕晓冉;刘长民【期刊名称】《临床医学进展》【年(卷),期】2024(14)1【摘要】目的:肺癌作为一种常见的恶性肿瘤,是肿瘤患者死亡的主要原因之一。
近年来,许多研究报道了靶向及免疫治疗在HER2阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效。
然而,目前仍然没有确切的方法应用于临床治疗中。
方法:通过系统检索多个数据库,包括知网、万方、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase以及一些主要的肿瘤学会议,收集与HER2阳性NSCLC相关的临床试验,以了解各种治疗在HER2阳性NSCLC中的疗效。
结果:系统分析发现在抗体药物偶联物(antibody-drug conju-gates, ADCs)、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)等药物中,选择性TKIs及ADCs显示出了良好的抗肿瘤活性;单克隆抗体联合化疗取得了较好的结果;免疫治疗或免疫联合化疗作为一线治疗HER2阳性NSCLC也是一种有前景的干预措施。
结论:选择性TKIs及ADCs是目前很有前景的HER2阳性NSCLC治疗药物,且具有可接受的安全性。
【总页数】10页(P2217-2226)【作者】李倩;封珊慧;吕晓冉;刘长民【作者单位】滨州医学院附属医院肿瘤科滨州【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌的临床价值及安全性分析2.曲妥珠单抗联合SOX方案与联合IP方案治疗HER2阳性晚期胃癌的效果及安全性对比3.抗HER2靶向药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的研究进展4.HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展5.应用HER2基因表达评估HER2阳性乳腺癌的靶向治疗效果的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
曲妥珠单抗原理
曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。
它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。
在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。
HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。
•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。
•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。
单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。
•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。
曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。
–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。
2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。
–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。
–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。
3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。
–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。
曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。
•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。
•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。
结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）是一种靶向治疗乳腺癌的药物，广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
它通过抑制HER2受体的活性，阻断肿瘤的生长和扩散，对患者的生存率和生活质量有显著提高。
然而，曲妥珠单抗治疗也存在几种常见的副作用，需要患者和医生共同面对和解决。
曲妥珠单抗被广泛应用于乳腺癌的治疗中，尤其对于HER2阳性乳腺癌患者具有明显疗效。
HER2是一种膜上受体酪氨酸激酶，过表达HER2的乳腺癌细胞通常具有更高的侵袭性和复发率。
曲妥珠单抗可以与HER2受体结合，阻断其信号传导通路，抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。
曲妥珠单抗治疗的主要适应症是HER2阳性乳腺癌，包括初发性乳腺癌和转移性乳腺癌。
在早期 HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗常与化疗药物联合应用，以增强治疗效果。
而在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗通常与其他靶向药物或化疗药物联合使用。
然而，曲妥珠单抗治疗也可能引发一些副作用。
最常见的副作用是心脏毒性反应，包括心动过速、心律失常、心力衰竭等。
由于HER2受体在乳腺组织以外的组织中也有表达，曲妥珠单抗对心脏组织也会产生一定的抑制作用。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时，需要密切监测患者的心脏功能，以及定期进行心脏超声等检查。
除了心脏毒性反应外，曲妥珠单抗还可能引发其他一些不良反应，如感染、过敏反应、胃肠道反应等。
感染是常见的副作用之一，患者在接受曲妥珠单抗治疗期间，免疫机能可能会受到一定程度的抑制，容易感染各种病原体。
因此，患者在治疗期间需要注意个人卫生，避免接触病菌。
过敏反应是曲妥珠单抗治疗中另一个需要关注的副作用。
曲妥珠单抗可能引发过敏反应，从轻度皮肤瘙痒到严重的过敏休克都有可能发生。
在使用曲妥珠单抗前，医生会对患者进行过敏测试，以判断是否存在过敏风险。
如果患者出现任何过敏反应，应立即停止用药并及时就医。
乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.10 No.24 December 2020612020年12月第10卷第24期·综 述·乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展孙 丽南京医科大学附属妇产医院妇产科，江苏南京 210004[摘要] 在临床上，乳腺癌属于高发性恶性肿瘤之一，尤其在女性群体中发病率较高，严重损害患者身心健康，甚至威胁生命安全。
随科技进步与发展，医疗技术不断提高，尽管已有多种较为有效的化疗药物被广泛应用于乳腺癌治疗中，但对于乳腺癌晚期患者而言，疗效并不理想。
近年来，拉帕替尼、曲妥珠单抗等药物的出现，为乳腺癌治疗提供更多选择，并在治疗中取得显著疗效，为乳腺癌分子靶向治疗提供了新思路。
随后研发的厄洛替尼、帕妥珠单抗、索拉非尼等靶向药物已逐渐应用于临床治疗中，进一步增强了乳腺癌的治疗效果，为提高患者生存质量，延长生存时间开创了新道路。
[关键词] 靶向药物；乳腺癌；临床应用现状；研究进展[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2020）24-61-05Research and clinical application of targeted drugs for breastcancerSUN LiDepartment of Gynecology and Obstetrics, the Affiliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu, Nanjing 210004, China[Abstract] In clinic, breast cancer is one of the most frequent malignant tumors, especially in female population. It has a high incidence rate, which seriously damages the physical and mental health of patients and even threatens the safety of life. With the progress and development of science and technology, medical technology continues to improve, although a variety of more effective chemotherapy drugs have been widely used in the treatment of breast cancer, but for patients with advanced breast cancer, the curative effect is not ideal. In recent years, lapatinib, trastuzumab and other drugs have provided more choices for breast cancer treatment, and achieved significant curative effect in the treatment, which provides a new idea for molecular targeted therapy of breast cancer. Subsequently, erlotinib, patuzumab, sorafenib and other targeted drugs have been gradually applied in clinical treatment, further enhancing the therapeutic effect of breast cancer, and creating a new way to improve the quality of life and prolong the survival time of patients.[Key words] Targeted drugs; Breast cancer; Clinical application status; Research progress相关数据统计显示，仅2015年我国乳腺癌新发病例就有429.2万人左右，在全年新发肿瘤病例总数中占比约为15%，已成为女性群体中发病率最高的恶性肿瘤疾病[1]。
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！本文由李医生原创如需转载，请附带此声明！小百科：赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），适应症为转移性乳腺癌：本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3 或IHC2 /FISH 结果。
相关数据赫赛汀自1998年在美国上市以来，全球已有31多万名HER2阳性乳腺癌患者应用了该药物。
20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性研究发现， HER2蛋白与乳腺癌关系密切，大约有20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性，HER2促进了癌细胞分裂生长，肿瘤分化差，容易发生淋巴结转移，治疗效果不佳。
使用赫赛汀，乳腺癌复发风险降低46%～52%。
《新英格兰医学杂志》发表的一个国际多中心临床研究证实：使用了赫赛汀的HER2阳性患者复发的风险降低了46％。
并且，对于患者之前使用了何种化疗药物、其淋巴结是否是阳性，这些都不会影响赫赛汀的治疗效果。
赫赛汀联合化疗，复发风险降低52％，死亡风险降低33％北美的两项针对HER2阳性乳腺癌的临床试验中，在第4年时，赫赛汀联合化疗组与单纯化疗组比较，使用了赫赛汀的乳腺癌患者的复发风险降低了52%，死亡风险降低了33%。
39个国家5100名患者参加新临床研究：为验证赫赛汀的临床疗效，乳腺国际研究协作组在全世界39个国家、480个地点展开了名为HERA的临床研究，5100名HER2阳性乳腺癌患者参加此研究。
HER2-阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有 135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和 5%来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HE R-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（F ood and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效研究
·75JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JAN. 2024,Vol.31, No.1, Total No.174【第一作者】齐艳姝，女，主治医师，主要研究方向：乳腺肿瘤方向。
E-mail：********************【通讯作者】齐艳姝·论著·曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效研究齐艳姝* 傅鉴乾 黄如意厦门市第五医院肿瘤内科(福建 厦门 361101)【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效。
方法 选取2020年6月-2021年11月我院收治的HER2阳性乳腺癌患者94例，根据不同治疗方案分为观察组(n=47)和对照组(n=47)，对照组采用曲妥珠单抗靶向治疗，观察组采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗。
从入院当日开始，治疗2个月。
比较入院当日及治疗后治疗有效率、血清学指标及不良反应发生率。
结果 观察组血清组织多肽特异性抗原(TPS)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153(CA153)水平、不良反应发生率均显著低于对照组，治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P 值均<0.05)。
结论 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗可有效降低HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤标志物表达水平，提升治疗有效率，减少并发症的发生，值得临床推荐。
【关键词】曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；HER2阳性乳腺癌【中图分类号】R979.1【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2024.1.031Clinical Efficacy Study of Trastuzumab in Combination with Patuximab Targeted Therapy for HER2-positive Breast Cancer PatientsQI Yan-shu*, FU Jian-qian ,HUANG Ru-yi.Department of Medical Oncology, Xiamen No. 5 Hospital, Xiamen 361101, Fujian Province, ChinaAbstract: Objective To investigate the clinical efficacy of trastuzumab combined with patuximab targeted therapy in patients with HER2-positive breastcancer. Methods Ninety-four HER2-positive breast cancer patients admitted to our hospital from June 2020 to November 2021 were selected and divided into the observation group (n=47) and control group (n=47) according to different treatment plans, the control group was treated with trastuzumab targeted therapy, and the observation group was treated with trastuzumab combined with patuzumab targeted therapy. The treatment started on the day of admission and lasted for 2 months. Compare the treatment effective rate, serological indexes and the incidence of adverse reactions on the day of admission and after treatment. Results TThe serum tissue polypeptide specific antigen (TPS), carcinoembryonic antigen (CEA), glycan antigen 153 (CA153) levels and the incidence of adverse reactions of the observation group were significantly lower than those of the control group, and the effective rate of treatment was higher than that of the control group, and the differences were statistically significant (all P-values <0.05). Conclusion Trastuzumab combined with patuximab targeted therapy can effectively reduce the expression level of tumour markers in patients with HER2-positive breast cancer, enhance the therapeutic efficiency and reduce the occurrence of complications, which is worthy of clinical recommendation.Keywords:Trastuzumab; Patuximab; HER2-positive Breast Cancer 乳腺癌是常见于绝经期妇女的恶性肿瘤，居于女性恶性肿瘤第一位，全球恶性肿瘤病死率第二位，发病率高且风险大，对于全球女性影响极大，已确诊乳腺癌患者中约有20%~25%的患者表现为人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factorreceptor 2, HER2)阳性[1]。
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展乳腺癌是影响全球女性的恶性肿瘤，临床根据癌细胞表面蛋白的不同将其分为管腔上皮A型、B型、Her2阳性和三阴性，Her2的过表达可引起细胞的过度分化和增殖，同时还减少了凋亡的发生，因此患者Her2阳性乳腺癌具有侵袭性高、易远端转移、预后差等特点[1]。
传统依赖手术、放化疗的治疗方案不仅伤害性较大，而且治疗效果差强人意，目前已经逐渐被靶向治疗而取代，尤其是曲妥珠单抗的出现，使得临床Her2乳腺癌患者的治疗效果获得了明显的改善[2]。
然而部分患者对曲妥珠单抗会产生耐药而影响治疗效果，故随着临床诊疗技术和药物研发水平的不断进步和发展，也涌现出了更多的靶向治疗药物，如吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物等，为越来越多的的Her2阳性患者提供了效果更加显著的用药方案选择[3-4]。
为了评价各类靶向治疗药物的临床疗效以及为临床相关研究为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
1曲妥珠单抗在Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用乳腺癌患者接受化疗是靶向治疗出现前的主要方案，然而Her2阳性乳腺癌患者癌细胞表面蛋白的过度表达，容易对化疗药物产生耐药性；而曲妥珠单抗的出现，可以通过阻断癌细胞接受细胞生长的化学信号，从而有效抑制HER2阳性乳腺癌的发展。
毕大鹏[5]在研究中对乳腺癌患者分别给予常规化疗和联合曲妥珠单抗进行靶向治疗后发现，后者不仅治疗总有效率显著升高，而且用药不良反应发生率并无显著差异，同时还显著降低了患者治疗期间并发症的总发生率，肯定了曲妥珠单抗靶向治疗在乳腺癌患者治疗中的临床疗效和安全性。
王文玉等[6]在研究中同样对晚期乳腺癌患者应用了曲妥珠单抗治疗，结果与仅接受常规化疗的患者相比，不仅客观缓解率由18.46%显著提高到70.76%，而且还能够显著降低患者化疗后的血清学指标，说明曲妥珠单抗的应用不仅提高了治疗效果，而且还能够降低癌细胞的转移和扩散。
郑伊妮[7]在研究中也比较了曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及生存率的影响，结果发现与单纯吉西他滨顺铂化疗方案相比，不仅治疗总有效率由22.86%提高到51.43%，而且病情控制率由60.00%提高到91.43%，同时患者1年生存率和2年生存率也由40.00%、17.14%增加到60.00%、34.29%，说明曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗在HER-2阳性晚期乳腺癌中疗效显著。
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HEＲ2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗耐药机制及新一代靶向药物研究进展Ｒesearch progresses in resistance mechanisms to trastuzumab for HEＲ2positive breast cancer and novel molecular targeted therapeutic strategies收稿日期：2013－06－26修回日期：2013－07－21基金项目：国家自然科学基金资助项目（81270049，30901815）；国家基础科学人才培养基金资助项目（J1030831/J0108）作者简介：李伟（1991－），女，本硕博连读生，主要从事分子靶向抗肿瘤药物耐药机制的研究通信作者：潘燕，讲师Tel ：（010）82801890E －mail ：pannay26@bjmu．edu．cn李伟，潘燕，李学军（北京大学基础医学院药理学系，北京100191）LI Wei ，PAN Yan ，LI Xue －jun（Department of Pharmacology ，Peking University Health Science Center ，Bei-jing 100191，China ）摘要：HEＲ2阳性乳腺癌分子靶向治疗一线药物（曲妥珠单抗）的耐药现象一直是临床治疗的难题。
主要机制有曲妥珠单抗与HEＲ2的有效结合受阻；PI3K /AKT /mTOＲ信号通路异常活化；IGF －1Ｒ高水平表达、上皮间质转化等。
目前对其耐药的可能治疗策略，包括用新一代的靶向药物（如帕妥珠单抗、拉帕替尼、T －DM1、HSP90抑制剂）等。
新型分子靶向药物联合应用能明显限制甚或最终消除曲妥珠单抗初始治疗耐药性问题。
关键词：HEＲ－2阳性乳腺癌；曲妥珠单抗；耐药性；上皮间质转化中图分类号：Ｒ737．9；Ｒ979．1文献标志码：A文章编号：1001－6821（2014）01－0048－04Abstract ：Acquired resistance to trastuzumab in the treatment of HEＲ2positive breast cancer has always been a puzzle．The mechanisms under-lying trastuzumab resistance are incompletely understood but are thought to include impaired access of trastuzumab to HEＲ2（the frequency of p95－HEＲ2and MUC4expression being elevated ）；and bypassing of HEＲ2signaling along the proliferative PI3K /AKT /mTOＲpathway ；high expres-sion of IGF －1Ｒ，and epithelial －mesenchymal transition etc．Ｒecently ，a greater understanding of cellular biology has translated into the develop-ment of novel anti －HEＲ2agents with varying mechanisms of action ，such as pertuzumab ，lapatinib ，T －DM1，HSP inhibitor．Several large randomized adjuvant trials have showed that novel molecular targeted therapies combinations will markedly limit or eventually abrogate acquired resistance to primary trastuzumab therapy．Key words ：HEＲ2positive breast cancer ；trastuzumab ；resistance ；epithe-lial －mesenchymal transition人类表皮生长因子受体2（HEＲ2）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族［1］。
HEＲ2阳性乳腺癌恶性度极高，往往预后不佳。
近年来，一种新型的分子靶向治疗药物———曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin ），明显提高了HEＲ2阳性乳腺癌的无瘤生存及总生存时间。
曲妥珠单抗是人工合成的单克隆抗体，与HEＲ2的胞外结构域结合后，选择性地阻断HEＲ2相关信号通路，是目前用于治疗HEＲ2阳性乳腺癌的主要靶向治疗药物；但其耐药却成为了治疗中的难题，曲妥珠单抗单药治疗反应率低下（11%26%），联合化疗药物反应持续时间仅5 9个月［2］。
1曲妥珠单抗耐药的可能机制曲妥珠单抗与HEＲ2的有效结合受阻HEＲ2的N末端截短突变体p95－HEＲ2是一个结构活化激酶，可与HEＲ家族其他成员结合，激活下游信号通路。
但它缺乏曲妥珠单抗识别表位，使曲妥珠单抗与HEＲ2的有效结合受阻，癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性下调，因而疗效下降［3］。
还有，肿瘤组织中膜相关糖蛋白黏蛋白4（MUC4）的高表达，与HEＲ2受体胞外段密切结合，封闭HEＲ2与曲妥珠单抗结合区域；另外可以直接激活HEＲ2胞内段从而激活下游PI3K/AKT/mTOＲ信号通路，从而导致其的耐药，疗效下降［4］。
PI3K/AKT/mTOＲ信号通路异常活化PI3K/ AKT/mTOＲ信号通路的持续活化在多种肿瘤的异常增殖中起重要作用。
其机制主要有：①磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）功能缺失；②PI3K催化亚单位α基因（PI3KCA）存在活化性突变［5］。
PTEN编码一种双特异性磷酸酶，该酶活性催化PIP3D3位脱磷酸生成PIP2，拮抗PI3K的作用，抑制PI3K信号通路，促进曲妥珠单抗对HEＲ2阳性乳腺癌细胞生长的阻滞作用。
PI3KCA编码P13K的p110催化亚单位，PI3KCA 的突变主要位于外显子9的螺旋区及外显子20的激酶区，突变可以导致细胞凋亡减少，促进肿瘤浸润。
IGF－1Ｒ信号的增加HEＲ2磷酸化和PI3K活化均与胰岛素样生长因子1受体（insulin－like growth factor1receptor，IGF－1Ｒ）的高表达有关。
IGF－1Ｒ是酪氨酸激酶受体家族成员之一，与HEＲ2及其他EGFＲ有共同的下游信号通路，IGF－1Ｒ与配体结合而激活后，可旁路活化P13K信号通路，在一定程度上促进曲妥珠单抗耐药［1］。
其他酪氨酸激酶包括AXL 和EphA2，也被发现与曲妥珠单抗耐药有关［6－7］。
曲妥珠单抗介导的G1期停滞缺失p27kip1可阻滞细胞周期于G1期。
曲妥珠单抗耐药株中，细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）抑制蛋白p27kip1表达下降而CDK2表达升高。
给予p27kip1后，可以增加耐药株对曲妥珠单抗的敏感性。
蛋白酶抑制剂MG132可上调p27kip1表达并增加上述效果，提示p27kip1表达水平下调与曲妥珠单抗耐药有关［8］。
p27kip1作为生长因子受体下游信号通路的作用因子，可因IGF－1Ｒ过度活化而表达下调，提示p27kip1与曲妥珠单抗耐药相关［9］。
ErbB受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能失调导致该信号通路异常活化ErbB（EGFＲ家族成员之一）激活下游PI3K和MAPK信号通路同时，还能激活其反馈抑制物，调节受体的持续活化。
ＲALT/MIG－6［10］是一种ErbB的反馈抑制物，在曲妥珠单抗耐药株中表达明显下降，用基因重建技术表达ＲALT/MIG －6能增强HEＲ2介导的信号通路并改善曲妥珠单抗耐药，提示受体酪氨酸激酶反馈抑制物的缺失与曲妥珠单抗耐药有关。
非受体酪氨酸激酶c－SＲC（SＲC）活性增加［11］SＲC是由人类SＲC原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶（non－receptor tyrosine kina-ses）家族成员，又称SＲC家族激酶［12］。
c－SＲC包含SH2、SH3和酪氨酸激酶3个结构域，是人类CKS基因编码的膜锚定蛋白酪氨酸激酶，可特异性磷酸化Tyr－504残基，发挥负调节作用［13］。
c－SＲC还能与多种物质相互作用。
c－SＲC是曲妥珠单抗的关键调节因子，为其下游多种抵抗通路的共同节点［11］。
体内试验表明，对SＲC的靶向治疗药物与曲妥珠单抗联用后对曲妥珠单抗抵抗起到一定作用。
EMT与乳腺癌曲妥珠单抗耐药上皮间质转化（epithelial－mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，从而获得高侵袭、高转移等能力。
EMT在乳腺癌的发生发展转移中起到重要作用［14－15］。
EMT的诱导实际上是多种信号通路和信号分子协同作用的结果，主要诱导因子是转化生长因子TGF－β。
EMT中多个转录因子表达增加，如Snail，Twist，ZEB，Goosec-oid及Foxc2等的激活和过表达，使得肿瘤细胞获得间质表型，并使预后显著下降［16］。
EMT中Snail、Twist 等的过表达，对曲妥珠单抗耐药有很强的诱导性作用［17］。
此外，EMT和耐药存在多种共同信号转导途径。
TGF－β可通过MAPK途径，激活EMT，该途径可通过上调乳腺癌耐药蛋白BCＲP的表达介导耐药。
EMT中PI3K信号通路也可促进BCＲP表达的增加，介导耐药。
另外，低氧环境作为导致EMT的重要因素，同时也上调了P－糖蛋白的表达。
说明EMT和耐药之间可能存在共同的激活机制［18］。
其他热休克蛋白HSP90可与HEＲ2胞内域结合，稳定HEＲ2结构，从而助其逃避蛋白酶攻击［1，19］。
CD44是一种重要的细胞表面粘附分子，也是透明质酸受体家族成员之一，其在耐药株中过表达［19］。
2HEＲ2阳性乳腺癌耐药治疗探索HEＲ2阳性乳腺癌新型治疗药物主要有如下几种。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）———拉帕替尼拉帕替尼能够与受体胞内催化结构域发生可逆性结合，抑制受体磷酸化，从而抑制其活化，阻断下游信号传导［20］。
鉴于拉帕替尼结合于HEＲ2和EGFＲ的胞内部分，而曲妥珠单抗只结合HEＲ2的胞外部分，对HEＲ2和（或）EGFＲ过表达的乳腺癌患者，拉帕替尼可能比曲妥珠单抗更加有效［21］。
其他的TKI（来那替尼、舒尼替尼）目前仍局限于临床试验阶段［22］。
PI3K/AKT/mTOＲ信号通路抑制剂BEZ235是PI3K和mTOＲ的选择性抑制剂，BKM120是PI3K 的高度选择性抑制剂，抗真菌和免疫抑制药（坦罗莫司、依维莫司）是mTOＲ选择性抑制剂［23］。