乳腺癌的分子靶向治疗

新辅助治疗显著提高病理完全缓解率 (pCR)
▪ MDACC: ➢ PCR: H + (P FEC) vs P + FEC alone (65.2% vs 26.3%)
▪ NOAH ➢ PCR: 43% vs 23% ➢ tPCR: 38% VS 20%
MDACC研究：2/3的患者获病理学完全缓解解
▪ Her2/neu是4个表皮生长因子受体家族成员之一，与细胞的生长， 分化生存重要相关。
▪ Her2蛋白的过渡表达或基因扩增的乳腺癌约占1/4,是肿瘤恶性程 度高，预后差 的标志。
▪ Trastuzumab(Herceptin,赫赛汀)是人源化单克隆抗体，针对Her2 受体细胞外功能簇。单药或者与化疗联合应用，治疗Her2阳性 MBC改善疗效。
通过ATP的正常活化
Lapatinib阻断其活化
ATP
Shc Grb2 Sos
Ras
PI3Kຫໍສະໝຸດ Baidu
Akt
Raf MAPK
P
生存通路
Xia W, et al. Oncogene 2002;21:6255-63. Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94.
增生通路
HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 PACS 04
➢ Neo Adjuvant:
NOAH MDACC GeparQuattro
曲妥珠单抗 in EBC Trial
无病生存期 (ITT分析): 4-年中位随访时间
患者(%) 100 80 60
Lapatinib
Akt
生存通路
MAPK
增生通路
▪ MBC单药疗效5.1%， (SD 40%)
▪ 难治性MBC单药疗效1.4%，(SD 33%)
难治性晚期或转移性乳腺癌应用Lapatinib ＋卡培他滨 VS 卡培他滨单药治疗的随机、III期研究
乳腺癌的分子靶向治疗
▪ 恶性肿瘤的发生发展,侵袭转移和肿瘤血管 生成，是多数肿瘤共同的生物学过程,其间 涉及许多细胞和分子学机制.
▪ 对恶性肿瘤的细胞和分子生物学机制的研 究，推动乳腺癌的基础和临床研究以及分 子靶向药物研发.
▪ 分子靶向药物已经成为抗肿瘤药物的新兴 门类，已经并进一步对肿瘤治疗产生日益 重要的影响。
ORR, % CR, % PR, % SD, % PD, %
HER2 positive
+H -H (n=115) (n=113)
80.9 73.4
60.0 51.3
20.9 22.1
0.9
5.3
4.3
6.2
HER2 negative (n=99)
65.7 25.2 40.4 10.1 10.1
ORR, overall response rate; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease
Gianni et al ASCO 2007, poster 532
NOAH：显著提高病理学完全缓解率(pCR)
NOAH: tumour response
Patients 50 (%)
40 30 20 10
0
p=0.002
43%
p=0.29
23%
17%
+H
-H
HER2 positive
HER2 negative
恶性肿瘤发生的细胞和分子学机制
▪ 自我生长促进 ▪ 对生长抑制信号敏感性下降 ▪ 逃避凋亡和死亡 ▪ 侵袭和转移 ▪ 肿瘤血管生长
分子靶向药物的研究
▪ 抗HER2的研究 ▪ 抗肿瘤血管生成研究 ▪ PARP 抑制剂 ▪ 抗骨转移的研究 ▪ M-TOR ▪ 三阴乳腺癌中抗EGFR
HER2阳性乳腺癌
观察组
1-年赫赛汀组
6.4%
No. at risk
40
20
0 0
事件数
458 369
4-年 DFS
72.2 78.6
风险系 数
0.76
95% 可信
区间
p值
0.66, 0.87 <0.0001
6 12 18 24 30 36 42 48 随机分组后月
1698 1564 1440 1363 1297 1240 1180 992 712 1703 1619 1552 1485 1414 1352 1280 1020 854
pCR (%)
90
95% CI
80
(43–84%)
70
p=0.016
60
50
40
30
65.2%
20
26.3%
n=23
10
n=19
0 Final results (n=42)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007
P + FEC alone H + (P FEC)
NOAH: 更高临床缓解率
▪ 1998年FDA批准治疗Her2阳性MBC，与紫杉类联合成为标准一 线方案。
▪ 辅助性治疗的 临床研究也已经完成，并在2006年获得FDA批准。 ▪ NCCN 和 St.gallen 2007 HER2成为风险分级和治疗分组的指标。
曲妥珠单抗—治疗HER2阳性乳腺癌
• MBC
• 1st line
p=0.003
38%
p=0.43
20%
16%
+H
-H
HER2 positive
HER2 negative
pCR
tpCR
pCR, pathological complete response; tpCR, total pathological complete response in breast and nodes Gianni et al ASCO 2007, poster 532
HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA
• 2nd+ lines
•GBG-26 •BO17929 •EGF104900 •Numerous •Phase II studies
曲妥珠单抗—治疗HER2阳性乳腺癌
▪ EBC
➢ Adjuvant:
拉帕替尼（Lapatinib）
▪ 酪氨酸激酶抑制剂 ▪ 有效的选择性ErbB1 (EGFR)和ErbB2
(HER2) 的双重抑制剂 ▪ 2007年3月13日FDA批准上市
➢ 与卡培他滨联合，用于既往曾接受过蒽环类、 紫杉醇类和曲妥珠单抗治疗的ErbB2过表达的 转移性乳腺癌
Lapatinib – 作用机制